《妊娠期糖尿病药物治疗新进展---文本资料.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《妊娠期糖尿病药物治疗新进展---文本资料.pdf（3页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、妊娠期糖尿病药物治疗新进展 随着经济和生活方式的改变，全球妊娠期糖尿(gestationalmellitus ，GDM) 的发病率呈上 升趋势，越来越多的GDM 患者需要接受孕期咨询和治疗，药物治疗是GDM 综合治疗措施 中的一个重要组成部分1。妊娠期间可供临床使用的降糖药物有两大类：一类是胰岛素， 另一类是口服降糖药。胰岛素是目前公认的、惟一能够在妊娠期使用的降糖药物，也是妊娠 期首选的降糖药物。 而妊娠期应用口服降糖药物对母亲和胎儿的安全性和有效性一直存在较 大争议。大多数政府药监部门不赞成使用，包括美国糖尿病学会(American Diabetes Association ，ADA) 在
2、内的多个糖尿病相关组织也对口服降糖药在妊娠期的使用持谨慎态度 2 ，但现在已有关于妊娠期使用格列本脲和二甲双胍的随机对照研究结果3-4，在国际糖 尿病联盟 (International Diabetes Federation，IDF)2009 年发布的最新治疗指南中，也已将 口服降糖药作为GDM 常规治疗的一部分5。 现就这两大类药物在GDM 中的应用及其新进 展做一总结，以期为今后的临床应用提供指导。 一、胰岛素 GDM 患者孕期要加强血糖监测，对血糖水平不达标者要及早开始进行药物干预，以减 少不良妊娠结局的发生。GDM 的医护团队要向患者提供应用胰岛素的相关知识宣教，包括 各类胰岛素的特点
3、和使用方法，微量血糖仪的使用方法，血糖监测的相关知识(包括结果的 记录和判读等)，高血糖和低血糖时的紧急应对措施等。有证据表明，个体化的宣教可以提 高患者的依从性，保持血糖水平的稳定，改善妊娠结局L6 。 妊娠期应用胰岛素的指征为GDM患者经饮食指导和运动治疗不能将血糖控制在理想 范围时，或饮食控制后出现饥饿性酮症，增加饮食摄入，血糖又超标者口。常用的胰岛素 制剂包括： 超短效人胰岛素类似物(门冬胰岛素 )、短效胰岛素、 中效胰岛素 例如中性鱼精蛋 白锌胰岛素 (neutralprotamineHagedorn ，NPH) 和长效胰岛素，其中短效和中效胰岛素的安全 性和有效性已经被大量的研究所
4、证实，故临床应用最广泛81；而近几年来备受关注的超短 效人胰岛素类似物Aspart 和 Lispro ， 由于起效迅速、 有效作用时间短等药代动力学特点， 低血糖等毒副反应发生率低，且不会影响妊娠期并发症和新生儿低血糖、先天畸形等不良妊 娠结局的发生率，已经成为目前惟一被批准可以用于妊娠期的人工合成的人胰岛素类似物 9 。有关长效胰岛素使用的相关实验结果较为不确定，虽然早在2002 年就曾将甘精胰岛素 (insulinGlargine) 用于妊娠合并1 型糖尿病的患者8 ，此后的研究也提出甘精胰岛素与短效 胰岛素相比并未增加不良妊娠结局的发生率10-13 ，但由于缺少随机对照研究的相关证据，
5、妊娠期间使用长效胰岛素还是值得商榷的。在其安全性尚未完全证实之前，不应该推荐GDM 患者使用。 需要指出的是要重视妊娠期间轻微高血糖的治疗。高血糖与妊娠不良结局关系 (Hyperglycemiaand Adverse 0utcomes，HPregnancy AP0)的研究对来自9 个国家、 15 所 研究中心的25505 例妊娠女性及其新生儿数据的研究结果显示，轻微血糖升高会导致大于胎 龄儿的发生率增加、剖宫产率增加、脐带血C 肽水平升高等14。澳大利亚孕妇碳水化合物 不耐受试验 (Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Wo
6、men Tria1，ACHOIS) 为 一项随机对照试验，招募了1000 例糖耐量异常的女性，招募标准为空腹血糖78mmol L，餐后 2h 血糖 78111mmol L。所有研究对象被随机分为2 组，即干预组 (490 例) 和常规管理组 (510 例)。常规管理组仅接受当时产科临床规范中提供的管理，而干预组除此 之外，还接受了包括个体化营养指导在内的全方位管理。常规管理组的孕妇及负责的医生都 并不知晓该孕妇已被诊断为妊娠期糖代谢异常。干预组血糖的控制目标是空腹血糖 111mmolL 和孕期增重 12kg 是格列本 脲治疗失败的预测因素；治疗成功的患者格列本脲使用剂量多为5 mg，且平均 1
7、2 4d 可以将血糖调整到理想范围。该研究认为大多数GDM 患者可以用格列 本脲治疗，且能够取得较好疗效。 2在安全性方面，体外实验证实格列本脲不通过胎盘屏障，新生儿脐带血中也检 测不到格列本脲。口服降糖药物治疗期间要特别重视低血糖的发生。Brustman 等21 总结了 2000 年至 2009 年间 674 例接受格列本脲(25、5、lO 、15、20mg) 治疗的孕妇， 33的患者有详细的孕期血糖监测，其中低血糖的发生率为1 7，但均未发生无症状低血糖和严重低血糖(有症状需寻求他人帮助和抢救的)。 格列本脲的用药剂量与低血糖的发生无关，与平均血糖水平和新生儿低血糖也 无关。因此，该研究认
8、为增加格列本脲的剂量并不会增加低血糖的发生。 3目前的临床研究表明，格列本脲使用方便，价格便宜，大多数患者使用后都能 有效控制血糖，其疗效与胰岛素治疗一致，不会增加巨大儿、过期妊娠、新生 儿低血糖的发生率，是将来最有希望取代胰岛素的口服降糖药物，且治疗期间 尚未发现对胎儿的明显致畸作用。 42二甲双胍对母儿结局的安全性与有效性：二甲双胍是另一个应用较为广泛的 口服降糖药，其主要作用是通过增加胰岛素的敏感性而降低血糖。大部分文献 显示其降低血糖的疗效与胰岛素类似，但少部分患者在治疗期间需要改用胰岛 素控制血糖 23-25 。目前资料显示，该药妊娠期临床使用无致畸性(美国食品和 药品管理局妊娠期用
9、药分级为B 类 )，在多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的治疗过程中，对早期妊娠的维1 持起重要作用。 5关于二甲双胍的有效性，MiG(Metformin in GestationalDiabetes，二甲双胍在 GDM 的应用 )研究给出了一个很好的答案。该研究选取了751 例 GDM 患者， 随 机分组，分别给予胰岛素或二甲双胍，如果接受二甲双胍治疗的患者已经达到 最大用药剂量 (2500mgd)仍无法将血糖控制在理想范围，则加用胰岛素治疗。 比较的主要结局指标包括新生儿低血糖、呼吸窘迫综合征、是否需要光疗、产 伤、Apgar 评分 7 分及
10、未成熟儿。 2 组上述各项不良事件的总体发生率差异无统 计学意义 二甲双胍组32 O(116 例)，胰岛素组322 (119 例)，RR=1.0(95 CI： 0.91.1)，P0.95。新生儿严重不良事件中，二甲双胍组19 例(先天畸形 11 例，新生儿感染4 例，哮喘、戒断综合征、先天性耳聋、腹股沟疝各1 例)， 胰岛素组23 例(先天畸形18 例，胎儿死亡1例，新生儿感染2 例，臂丛神经损 伤及 13 一三体各1 例) 6最新的研究表明，二甲双胍可能还有预防GDM的作用。众所周知，PCOS 是 GDM的危险因素，但二甲双胍有调整糖代谢和抗炎等作用。Khattab 等对 360 例无糖代谢
11、异常的PCOS 孕妇进行了前瞻性队列研究，其中200 例在孕期坚持 服用二甲双胍 (10002000mgd)， 其余 160 例妊娠后停药。 随访妊娠结局发现， 孕期服药组GDM(0R O17，95Cf：O07 o37)和子痫前期 (0Ro35， 95 CJ：o13o94)的发生率均较对照组低，提示二甲双胍对PCOS 患者 GDM 和子痫前期的发生有预防作用。 7由于二甲双胍可以穿越胎盘屏障，对于减轻糖尿病患者子代的胰岛素抵抗和降 低胰岛素敏感度可能有益，但是任何可以通过胎盘的药物都需要警惕其潜在的 长期安全隐患。二甲双胍使肝脏基因异常表达的实验结果已经得到证实，另外 二甲双胍还可抑制细胞周期蛋白D1 并激活腺苷酸激酶通路而具有抗增殖作用。 这些体外实验发现的现象是否会在人类胎儿体内有所表现还是未知。