WHO乳腺肿瘤组织学分类-9月1日.pdf

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1、WHO 乳腺肿瘤组织学分类（2003）的进展 郑荫松（陕西省妇幼保健院病理科，西安710003） 2003 新分类与上版（1981）相隔 22 年后成功制订，有很大变化和进展。 1、新分类的特点： （1）依据全面，多学科综合研究成果，代表了当代医学科学的发展水平。 （2）项目设置细致，分类合理，重点突出，乳腺肿瘤增设为八个大项，上皮性肿瘤分列 24 个小项，特殊型浸润癌18 种，各有特征，一目了然。 （3）分类标准明确， （分级、分期、分型）力争量化，易于掌握，具有较大可重复性。 （4）紧密结合临床，严格界定恶性概念范围，避免过度治疗，实用性较强。 （5）保留不同意见，如DIN 与 DCIS

2、的双写报告；设立微浸癌，又指出为有争议的概念 等。 2、新分类的重大变化： （1）转变观念：遗传学进展，临床随访提示：乳癌的发生发展非单一的线性模式，而是 更为复杂多变，更不可当作生化反应中的级联关系（如凝血过程），各阶段可以停顿，停止， 浸润癌不一定都经历所有阶段。 （2）乳腺癌概念：界定为浸润癌方为真正的恶性或癌。 （3）项目调整：将原位癌自恶性肿瘤划归为癌前病变。 （4）不设早浸癌项，对立项称微浸癌又指出基本按原位癌对待。 （5） 新分类的乳腺癌全为浸润性癌，分为两大类， 非特殊型 （浸润性导管癌附五个亚型）， 特殊型（ 18 种） 。 3、浸润性导管癌（非特殊型）： （1）常见性：是乳

3、腺癌的最大一组50-80%。 （2）起源：主要为TDLU ， “浸润性导管癌”系保留的传统名称。 （3） 组织学：不同病例变化显著不同，细胞学，组织学变化多样，关键是缺乏特殊型 癌的规律的结构，80%伴有导管原位癌改变。 txt= 图 1.12 A 浸润性导管癌，级。B 浸润性导管癌，级。C 非特殊性浸润性导 管癌，级，缺乏腺管分化。注意有大量核分裂像，其中部分为病理性核分裂像。 （4）不同类型癌： 混合型癌：非特殊型构象50%，余为腺癌或腺癌伴梭形，鳞形分化，少见，高度恶性， 易误认为肉瘤。 图 1.14 浸润性导管癌：多形性癌。A 缺乏明显结构的低分化癌细胞，容易误当作肉瘤。 B 免疫组化

4、检测，瘤组织表达角蛋白(AE1/AE3 和 LP34)，证实为上皮性来源。 伴破骨巨细胞癌：已证明巨细胞为组织细胞（CD68 阳性）。 图 1.16 A 浸润性导管癌伴有间质破骨样巨细胞和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。B 低 度恶性浸润性导管癌，间质中有明显的多核巨细胞。 伴绒癌特征的癌：罕见，血清HCG 升高， 60%非特殊型癌细胞中HCG（阳性），但 组织学上呈绒癌特征者仅几例报道。 图 1.17 伴有绒癌特征的癌。A,B 带有模糊核的多核瘤细胞围绕呈簇的单核瘤细胞，伸 展其不规则和延长的胞浆突起，与绒癌的双向生长方式类似。B 在这种高度恶性的癌组织 中，可见病理性核分裂像。 伴黑色素瘤的癌：

5、罕见，非特异型癌+恶黑，两种细胞可互相移行，应注意鉴别转移 性恶黑或皮肤源性恶黑。 （5）免疫组化：70-80%ER 阳性， 15-30% erbB2阳性。 （6）遗传学：浸润学型导管癌与特殊型浸润癌遗传学改变显著不同，浸润型导管癌又 表现为不同的遗传学特征，cDNA 微排已证明可有不同特征。 （7）分级： 规定统一应用Bloom 和 Richadson 提出不断修改的patley &Scarff 的半定量 分级法（表1） 表 1 乳腺癌组织学半定量分级法 组织形态表现评分（分） 腺腔形成 占肿瘤的大部分（75%）1 中等程度（ 10% 75%）2 少和无（ 50%. 免疫组化：CK 7 阳性

6、、 CK 20 阴性、区别于肺小细胞癌转移（两项均阴性）。 E-Cadherin100%阳性，区别于小叶癌，GCDFP 15 阳性， ER、PR 过表达支 持为乳腺原发癌。 图 1.33 神经内分泌癌。A 瘤细胞围绕管腔呈有极向排列，一些细胞显示类癌样嗜酸性 颗粒。 B 免疫组织化学染色CgA 呈阳性。 图 1.34 乳腺神经内分泌癌。腺泡状生长方式，可见梭形细胞呈圆形实性巢团分布，浸 润致密的胶原性间质。 （4）新增六种特殊型浸润癌： 浸润性筛状癌：预后极佳，类似导管内筛状癌，80%伴筛状型导管原位癌。 图 1.25 浸润性筛状癌。左侧筛状型DCIS 呈圆形结构，右侧不规则并成角的浸润性癌组

7、织分 布不规律。 浸润性微乳头状癌：不多见，多伴早期淋巴结转移（70%） ， 60%瘤旁血管内瘤栓。 图 1.38 浸润性微乳头状癌。A 注意明显的血管浸润，瘤细胞簇中央空腔中偶见核固缩。 B 淋巴结转移。C 外周细胞的细胞膜表达EMA 。 嗜酸性细胞癌：70%嗜酸性细胞组成（抗线粒体阳性），应与大汗腺癌相区别。 图 1.55 嗜酸细胞癌。注意结节的边界清楚，细胞具有丰富的嗜酸性胞浆。 腺泡细胞癌：类似腮腺泡细胞癌，瘤细胞酶类（抗淀粉酶、溶菌酶）表达阳性。 图 1.59 腺泡细胞癌，细胞胞浆呈颗粒状。 图 1.60 腺泡细胞癌。注意缺乏核的非典型性。 图 1.61 腺泡细胞癌，免疫组化染色瘤细

8、胞呈溶菌酶阳性。 富于糖原透明细胞癌：90%含糖原的透明细胞组成，应用酶组织化学有助于鉴别诊断。 图 1.62 富于糖元性癌。A 瘤细胞有丰富的透明胞浆和相对一致的圆形核，呈实性生长， 伴有分枝状血管。B 注意在浸润癌附近的一个导管中，可见典型的导管上皮移行为透明细胞。 皮脂腺样癌：极少见，非起源于皮肤皮脂腺的皮脂腺样癌，生物学行为不清。瘤细胞 表达全角蛋白，ER、PR 可阳性。 小结：新老合计，现有18 型特殊型浸润性乳腺癌，各有特征，分类细致而不显繁琐。 5、上皮增生性病变与癌前期病变的进展。 把原位癌从恶性肿瘤划出放入癌前病变范畴，把有关上皮增生性病变这个难题，分别独 立列项：包括小叶性

9、肿瘤、导管内增生性病变，导管内乳头状肿瘤及良性上皮增生。涵盖了 从正常上皮至良性增生不典型增生癌前病变谱系的变化特征，分类清晰，进展较大。 5.1 小叶性肿瘤 /瘤变 定义：涵盖TDLU以细胞小且粘附松散为特征的所有异型性增生(异型小叶和小叶原位 癌)。 性质：遗传学已证明其肿瘤性本质，是发生浸润癌的危险因素，但非必然前趋因子。新 分类只保留了小叶原位癌名称，生物学行为分级为2，性质已划归癌前病变。 形态学特征：小叶结构保存、病变局限TDLU 内， 75%有终末导管Paget病样侵犯。 分类：传统的（A 型）为经典型、 （B 型）为多形型。 LIN 三级分级法：尚待认证，病变严重者指出可诊断为

10、LIN3 级。 免疫组化：大多有ER、 PR 阳性，罕有erbB2表达， P53 阴性， E-Cadherin 通常为阴性。 随访：仅有少数妇女为非确定的癌前病变，只是发展为浸润癌的一个危险因素。 处理：避免临床过度治疗，当前提倡终生随访。 图 1.74 早期小叶肿瘤。 A 末梢导管小叶单位中可见少量瘤细胞，快速观察切片时很容易 遗漏。 B 用 E-cadherin（棕色）和CK34BE12 （紫色）进行双重免疫组化染色，显示小叶中有 少量瘤细胞。这些早期病变在观察HE 染色切片时往往被遗漏。 图 1.75 小叶肿瘤。 A 上皮层下可见增生的瘤细胞疏散排列（派杰样生长方式）。B 典型 瘤细胞

11、E-cadherin 染色呈阴性。 C CK34BE12 免疫组化染色显示胞浆阳性。 图 1.76 小叶肿瘤。 CK5/6 免疫组化染色，阳性的上皮之间可见派杰样瘤细胞浸润，形态 类似于网状纤维染色。 图 1.77 小叶肿瘤。 A 腺泡中度膨大，充满瘤细胞，轮廓清楚。B 三叶草型，小叶肿瘤的 典型形态。瘤细胞使小叶膨大并外拉小叶内末梢导管，形成三叶草或项链形状。 5.2 导管内增生性病变 定义：指一组细胞学和组织学多样性增生，局限于TDLU ，伴不同程度发展为浸润癌的 风险性。 内容：普通型导管增生；平坦型上皮不典型性（新增成份）； 不典型性导管增生；导管原位癌 分级：采用导管上皮内瘤变（DI

12、N） ，同时认为应保持传统命名，规定两种命名分级同时 应用，双写报告。 （表 2） 表 2 导管内增生性病变的分级 传统名称导管上皮内瘤名称 普通型导管增生（UDH ）普通型导管增生（UDH ） 平坦型上皮非典型性导管上皮内瘤1A（DIN1A） 非典型性导管增生（ADH ）导管上皮内瘤1B（DIN1B） 导管原位癌（DCIS 1 级）导管上皮内瘤1C（DIN1C ） （DCIS 2 级）导管上皮内瘤2 （DIN2 ） （DCIS 3 级）导管上皮内瘤3 （ DIN3 ） 5.2.1普通性导管增生（UDH ） 定性：为良性，特征为二级腺腔，及中心细胞水流状排列。( 表 3) 表 3 普通型导管增

13、生形态特点 组织学特点细胞学特点 不规则的开窗样生长多细胞型 周边窗孔上皮细胞形态多样 细胞搭桥样生长( 伸长或扭曲 ) 细胞边界不清 细胞排列水流样核形态多样 细胞核分布不均或核重叠 风险性：轻微升高（1.5 2.0 倍） ，约占 2.6%，间隔 14.3 年。 免疫组化：高分子量CK阳性， E-Cadherin 阳性， ER 稍高， CyclinD1 增高， TP53 阴性。 遗传学： 7%显示非整倍体，1/3 有 LOH （基因杂合性丢失） ，新分类定稿后CGH（相对 基因组杂交） ，发现少部分为ADH 之前驱病变。 图 1.80 普通型导管增生。A 华丽型。低倍镜特点为不规则腔隙分布于

14、周边。B 增生细 胞可形成上皮桥，上皮桥由梭形、伸展的细胞组成。C 异质性细胞在导管内呈实性增生。注 意梭形细胞和周边的不规则腔隙。D 导管内增生，多数细胞为CK5 阳性，偶见阴性细胞。 5.2.2 平坦型上皮不典型性（新增不典型病变） 定义：可能为肿瘤性导管内变化，DIN 1A 。 特征：原有上皮被单层或35 层轻度不典型细胞取代。 风险性：有的可进展为浸润性癌。 遗传学： 70%显示至少一个位点LOH 。 图 1.81 扁平型上皮非典型增生。末梢 导管小叶单位伴有扩张的腺泡，并有絮状分泌物。腺腔内衬1-3 层单一性非典型性细胞。 图 1.82 扁平型上皮非典型增生。CK34BE12 免疫组

15、化染色， 内衬小导管的瘤细胞为阴性， 而腺腔表面残存的上皮细胞则呈强阳性。 5.2.3 非典型导管增生(ADH) 性质：普遍认为是导管内肿瘤性增生，DIN 1B 。 形态学：单一型细胞增生和细胞均匀分布为特征，细胞相似于低级别DCIS 。 风险性：进展为浸润癌中度升高（45 倍） ，约占 3.722%，间隔 8.3 年。 免疫组化： ER 罕有表达， TP53 阴性，高分子量CK 90% 阴性，可与UDH 阳性区别。 遗传学： 50%ADH 具有同侧乳腺浸润癌相同的LOH 模式，强烈支持ADH 是后者前趋病 变。 诊断：用量化方法区分ADH 与低级 DCIS 未达成共识。体会ADH 应仅适用于

16、高度疑为 原位癌，但恶性特征又显不足的病变。 图 1.85 非典型性导管增生。A 两个相邻的导管呈扁平型上皮非典型增生，部分为筛状结 构。 B 扁平型上皮非典型增生，其中部分为筛状结构，由一致的圆形细胞构成。可见微小钙 化。 5.2.4 导管原位癌（DCIS ） 定义：新分类归属癌前病变，保留原名（DCIS ） ，新名导管上皮内肿瘤（DIN ） ，具有发 展为浸润癌的趋势，又非必然如此。 风险性：发展为浸润癌的相对危险性为正常妇女10 倍。 亚型：根据组织结构特征，常见的有粉刺型、实性型、筛状型、微乳头型（可多象限）、 附壁型（平坦型） ，少见的变型有大汗腺样型、神经内分泌型、印戒细胞型等。

17、分级：根据核级、结构、坏死分为低、中、高三级。 低级导管原位癌（DIN1C 级）高分化，单一型、小细胞、低核级、无坏死为特征，诊断 意见不一，专家组提出最低标准。（表 4） 表 4 低级 DCIS 的最低标准 细胞学图像 单一的一致圆形细胞群 轻微的核 / 质比例上升 等距离高度器官化的细胞核分布 圆形核 核深染 (可有可无 ) 组织学图像 拱形、筛形、实体和（或）微乳头状模式 中间级导管原位癌（DIN2 级）中分化，类似低级DCIS，但可有腔内环死，中核级，可 有微小钙化。 高级导管原位癌（DIN3 级）低分化，由高度不典型细胞组成，可为单层细胞，更多为多 样构形构成、高核级、多伴有大量坏死

18、及无定形微小钙化。 小叶癌化： DCIS 广泛时，呈小叶样结构， 多与粉刺型共存， 勿误为小叶原位癌 （E-Cadherin 阴性）或浸润性癌（间质有浸润，肌上皮消失）。 遗传学；异倍体见于7%UDH 、1336%ADH ，30%低级 DCIS 和 72%高级 DCIS。 免疫组化：实体型DCIS ，E-Cadherin 阳性而高分子CK（34E12）阴性，而区别于小叶 肿瘤（两种结果与DCIS 完全相反）。 图 1.89 低级别导管内原位癌。A 微乳头型，导管纵切面可见多个微乳头。B 微乳头型。 微乳头缺乏纤维血管轴心，一致的细胞排列呈柱状，核为圆形。C 筛状型。多个相邻的导管 膨胀，单一性

19、一致的细胞呈筛状增生，腔圆，分布规律。D 筛状型。高度一致的细胞具有圆 形核，等距离分布呈筛网状。 图 1.91 DCIS，中等级别（ DCIS 2 级） 。这是最常见的典型中等级别DCIS ，特点为筛状 结构和管腔内坏死。 图 1.94 高级别导管内原位癌。A 多个管腔有无定形的微小钙化，周边上皮细胞增生。B 粉刺型。增生细胞有显著核非典型性和核分裂像，管腔内有坏死。C 扁平型。明显非典型性 细胞取代了正常乳腺上皮。D 扁平型。高度间变细胞取代正常乳腺上皮层。E 扁平型伴有明 显核多形性。 F 扁平型。高度间变细胞取代正常乳腺上皮层，但无明显管腔内增生。 5.3 导管内乳头状肿瘤 新分类单独

20、列出“导管内乳头状肿瘤”一项。 起源：可发自于从乳头，至TDLU 导管系统任何部位。 分为五型： 中央型多为大中导管、孤立单发、良性。 周围型源于小导管、乳腺周边、多发性、很少溢液、风险性稍高。 非典型多发生于周边多发性乳头状瘤，少见于单发性中心型导管内乳头状瘤。 导管内乳头状癌 囊内乳头状癌 5.4 良性上皮增生 新分类设“良性上皮增生”一项，包括内容广泛。 5.4.1 腺病及其变型；包括硬化性腺病，大汗腺腺病， 盲管腺病、 微腺性腺病， 腺肌上皮腺病。 5.4.2 单独列出“放射性疤痕/复杂性硬化性病变”一项 名称众多：病灶小的称放射状疤痕，大的称复杂性硬化性病变。 形态学：由良性改变混合

21、构成，腺病为其主要成份，很易误为乳腺癌。 性质：虽为良性病变，但已证实在预后上具有癌前病变的性质，随病变大小，继发癌的 危险性增加。 图 1.118 放射状疤痕。放射状疤痕中央可见两个小管结构，周围组织透明变性。注意萎 缩的肌上皮层。 图 1.119 伴有放射状疤痕的硬化性腺病。 图 1.120 放射状疤痕，中央为纤维性疤痕，周围上皮增生。 5.4.3 腺瘤 传统各型腺瘤：管状腺瘤、泌乳腺瘤、大汗腺腺瘤（伴大汗腺化生的结节性腺病）、多形 性腺瘤（同唾腺混合瘤）。 新增“导管腺瘤” ，定义为界限清楚的良性腺体增生，位于（至少部分位于）导管腔内， 其同义词为硬化性乳状状瘤。 性质：全为良性，无癌变

22、倾向。 6、肌上皮病变 独立列项：新分类将其与上皮性肿瘤并列为八个大项之一，足见肌上皮病变之重要性， 以往 WHO 分类中尚未提出过。 细项包括；肌上皮增生、腺病、良性瘤及恶性瘤。 肌上皮增生症：肌上皮高度增生，梭形或立方形，推挤腺上皮萎缩。 腺肌上皮腺病：少见的的腺病亚型，由圆形或不规则增生腺管组成，伴明显肌上皮局灶 性增生，肌上皮胞浆丰富透明。 腺肌上皮瘤：由不同显型的肌上皮增生，呈实性巢团状分布，少数病例的肌上皮或腺上 皮可发生恶性变。 生物学行为分级2，属原位癌类 恶性肌上皮瘤： 由梭形肌上皮细胞构成，浸润性生长， 核分裂活跃， 一般不超过34/10HPF。 7、间叶肿瘤 新分类中列出

23、三种与肌纤维母细胞有关的病变，即肌纤维母细胞瘤（良性），纤维瘤病和 炎症性肌纤维母细胞瘤，后两者生物学行为编码为1，提示属交界性肿瘤或不能定性的病变， 值得注意。 8、纤维上皮性肿瘤 传统的纤维腺瘤及叶状肿瘤无明显改变。新增了“导管周围间质肉瘤（低度恶性）” ，生 物行为编码为3， 特征为围绕导管可见高密度、浸润性生长的梭形细胞增生，导管腔为开放性， 梭形瘤细胞核分裂至少3 个/10HPF。 图 1.153 导管周围间质肉瘤，低级别。A 围绕开放性导管可见高密度、浸润性生长的梭 形细胞增生。 B 高倍镜下，肿瘤性梭形细胞中核分裂至少为3 个 10HPF。 9、恶性淋巴瘤 在乳腺肿瘤分类中，首次

24、作为一个单项列出，包括弥漫性大B 细胞淋巴瘤、 Burkitt 淋巴 瘤、结外MALT 型边缘区B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤。 10、 新 分类 刊出 国际 肿瘤 疾病 分级 及医 学统 一性 名称 编码 （ Morphology Code of the International Classification of Disease for Oncology and the systematized Nomenclature of Medicine ）以保证国际间医学统计的一致性。 ICD O 编码为 0、1、2、3。 0 级为良性， 1 级为交界性或生物学行为末定，2 级为原位 癌或 DIN

25、3 级， 3 级为恶性肿瘤。 新分类还对乳腺癌的TNM 分期进行了规定，并对临床TNM 分期和病理（ PTNM ）分期 进行了对比。 总之，新分类是一个进步很大、细致、合理、科学的分类，充分反映了现代病理学的进 展，我们应认真学习，重新认识，用于临床工作中去。 参考文献 1、Tavassoli F A, Devilee PWHO Classification of tumours, Pathology & Genetics, tumours of the breast and female genital organs, Lyon: IARC Press, 2003. 2、WHO: Histo

26、logical typing of breast tumours 2nd ed, International histological of tumours. Geneva: WHO 1981. 3、Scarff, RW. et al. Histological Typing of breast tumours. WHO.Geneva 1968. 4、龚西騟， WHO 乳腺肿瘤组织学分类（ 2003）简介， 临床与实验病理学杂志，2004. 2. 20 (1) 510. 5、阚秀 .读 WHO(2003) 乳腺肿瘤组织学新分类.诊断病理学杂志.2004. 6. 11 (3) 135137. 6、 回允中等译Stephen S. Sternberg 主编诊断外科病理学第三版319-379 页,北京大学医学出版 社 2003.1. 7、沈镇宙，邵志敏，现代乳腺肿瘤学进展，上海科学技术文献出版社，2002. 4 月第 1 版. 现在通讯地址：中国陕西杨凌农业高新科技示范区 病理科 邮编： 712100 示范区医院 陕西省人民医院临床医院