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1、* 大学 年产 1000 万瓶 250ml 大输 液车间工艺设计 专业：* 班级： * 学号：* 姓名：* * * 指导教师：* * * 二零一二年十一月一日 - 1 - 目录 一、前言（2） 1.1 注射剂概述（2） 1.2 大输液生产工艺（3） 二、葡萄糖大输液简介（3） 2.1 葡萄糖处方组（3） 2.2 葡萄糖药理作用（3） 三、工艺流程设计（3） 3.1 工艺流程设计（3） 3.2 工艺流程说明（4） 四、工艺计算（4） 4.1 设计依据（4） 4.2 物料衡算（5） 五、定型设备选择（6） 5.1 全套生产线概述（6） 5.2 设备一览表 （10） 六、车间 GMP 设计要求 （1
2、1） 6.1 大输液车间GMP 要求（11） 综述（12） 参考文献（13） 附录一（14） 附录二（15） 附录三（16） - 2 - 一、前言 1.1 注射剂概述 注射剂 （ injection）系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混 悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。 注射剂作用迅速可靠，不受ph、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局 部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和生产过程复杂， 安全性及机体适应性差，成本较高。 所有各种注射剂，除应有制剂的一般要求外，还必须符合下列各项质量要求： 无菌；注射剂内不应含有任何活的微生物
3、，必须符合中国药典无菌检查的 要求。 无热原：注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml 以上、供静脉注射或 脊椎注射的注射剂，必须是热原检查合格的。 澄明：溶液型注射剂内不得含有可见的异物或混悬物，应符合卫生部关于澄明 度检查的有关规定。 安全：注射剂必须对机体无毒性反应和刺激性。 等渗： 对用量大、 供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。 pH 值：注射剂应具有与血液相等或相近的pH值。 稳定：注射剂必须具有必要的物理稳定性和化学稳定性，以确保产品在贮存期 安全、有效。 此外，有些注射剂还应检查是否有溶血作用、致敏作用等，对不合规格要求的严 禁使用 注射剂有药效迅速、实用
4、性强和耐贮存三个优点。 注射剂的缺点有（1）注射剂使用不便，注射疼痛。（ 2）注射剂制造过程复杂， 车间设备和包装要求高，生产费用较大，价格亦较高 1.2 大输液生产工艺 - 3 - 理瓶机、启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、灌装机、压塞翻塞机、扎盖机 二、葡萄糖大输液简介 2.1 处方组成 2.1.1 处方 【5% 葡萄糖输液处方】注射用葡萄糖 12.5g 1% 盐酸适量 注射用水加至 250ml 2.1.2 辅料的选择原则 a) 药物与辅料混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性 b) 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。 c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效 d) 辅料的加入不会
5、增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。 2.2 药理作用 葡萄糖注射液是机体各种活动及体内一切合成所需能量的主要来源，能促进肝脏的解毒 功能；增强心肌力量。高渗溶液注射可增高血液渗透压，降低颅内压，使组织脱水 ，有暂时 利尿作用。高渗溶液还可用于高热、昏迷 时补充热量和体液、全静脉内营养、饥饿性酮症、 低血糖症 ，每 1 克葡萄糖可产生4 大卡热能， 进入人体后被组织利用，也可转化成糖原和脂 肪贮存。 三、工艺流程设计 3.1 工艺流程图 见附录一 原辅料 称量稀配粗滤 精滤，除菌 过滤 合 格 药 注射 用水 - 4 - 3.2 工艺流程论证 本工艺制备5% 葡萄糖输液250 ml，需要大
6、量的注射用水，本工艺中直接采用注射用水。 大输液系直接静脉滴注的灭菌注射剂，其原材料和溶剂都要符合注射剂的质量要求，还 应调整 pH 值和渗透压，配制的过程分为，先浓配，再稀配的方法。 输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成，外观光滑、透 明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液的质量和产量。 输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成，外观光滑、 透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液的质量和产量。 四、工艺计算 4.1 设计依据 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的台数、容积、 主要 尺
7、寸，同时可以进行管路尺寸计算、热量衡算等。 物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的 全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。 G1=G2+G3+ G4 式中： G1输入物料量总和； G2输出物料量总和； G3物料损失量总和； G4物料积累量总和。 当系统内部积累量为零时，上式可以写为： G1=G2+G3 （1）对于间歇式操作过程, 常采用一批原料进行计算； （2）对于连续式操作过程, 可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料 消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一 起算入。 - 5 - 年产量
8、： 1000万瓶 5%葡萄糖输液剂 一年按 250个工作日计算，每天两个班次，每班实际工作8小时。 处方：注射用葡萄糖 12.5 g 1% 盐酸适量 注射用水加至 250 ml 在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便， 一般要划定物料衡算 范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一 个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均 为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。 4.2 物料衡算 基本数据 1. 输液剂年产量：1000 万瓶 5% 葡萄糖输液剂 2. 日产量： 1.0
9、* 10 7 / 250 =4.0 * 10 4 瓶 3. 葡萄糖年需求量 = 1.0 * 10 7 * 5% * 250 * 10-3 =1.25 * 105 kg 4. 葡萄糖日需求量 = 4.0 * 10 4 * 5% * 250 * 10 -3 =5 * 10 2 kg 5. 配料中葡萄糖的总损失后得率1 = 96% 6. 洗涤的用水为配料用水的 2 倍 7. 装液时原液有效率为2 = 95% 8. 产品后处理的损耗后得率为3 = 94% 9. 每年工作250 天，每天 8h 日需产量 日需产瓶数 = 4.0 * 10 4 / 3 = 42554 瓶 葡萄糖日需产量 = 5 * 10
10、2 kg/ （ 123） = 584 kg 水的需求量 = 42554 * 0.25 * （1 + 2 ）= 32 t 选取设备后核算 对于启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、上瓶机、卸瓶机、灯检机来说，他们的生产 能力都在 60200瓶/ 分，因而选取一台90瓶/ 分即可： 90* 60 * 8= 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理 ) 对于 GFA1 型灌封机来说，其生产能力为 20 60瓶/ 分，因而选取两台45瓶/ 分即可： 45* 60 * 8 *2 = 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理 ) - 6 - 对于离子交换器来说，它的处最大能力为 6 t/h，开
11、启 4 t/h： 4 * 8 = 32t 32 t (即安全系数 1 设计合理 ) 每日实际产量和原料用量: 5% 葡萄糖输液剂 注射用水水每日 的产量 葡萄糖输液产量葡萄糖消耗量水的消耗量 32 t 43200 瓶592 kg 32 t 注：各型号的数据在第五章里附述。 五、定型设备选择 5.1 全套生产线概述 5.1.1 BSY50/500 型玻璃瓶大输液生产线 主要用途：本生产线适用于50ml、100ml、250ml、500ml玻璃瓶瓶装输液生产。全线 由理瓶机、启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、灌装机、压塞翻塞机、扎盖机组成，能自动完 成理瓶、输瓶、启塑料外盖、瓶内外表面粗清洗、灌装、压塞
12、、翻塞理盖、压盖、扎盖等工 序。 性能特点： 应用先进技术，结构简单、合理、可靠，维护检修方便。 采用变频无级调速。 采用超声波洗瓶，清洗无死角。独特的水密封结构将粗、清洗区完全分开，并且瓶套已同 步清洗，完全符合GMP 要求。 采用履带式载瓶，清洗时间长，冲洗瓶后倒水时间长，瓶内无残留水。 省去碱液和毛刷，利于环保和降低了消耗；利用级差回收水冲瓶，降低了水耗量。采用自 流等距恒速原理灌装，计量准，无机械磨擦，不产生微粒。 增加了前压塞和压盖机构，将胶塞、铝盖压平，使翻塞、扎盖效果更好。 主要部件及机壳全部采用优质不锈钢及耐腐蚀材料制造，外形美观大方。 通用性强，更换规格十分方便。 生产线可根
13、据场地情况拐弯布置。 5.1.2 QG180 型启盖机 - 7 - 主要用途：专供50ml、100ml、250ml、500mlA型和 B型玻璃输液瓶在进行洗瓶前将塑料 外盖启掉，以便于洗瓶机清洗瓶内。 工作原理 : 瓶子经过输瓶机进入搓瓶带内，在揉性凸轮的作用下，利用凸轮与瓶盖的摩 擦力， 从而将盖启掉，启掉的盖经回收斗回收，启完盖的瓶再经输瓶机输送给洗瓶机，进入 下一道工序。 性能特点 : 结构紧凑，占地面积小。采用变频无级调速。适应范围广，更换规格方便。 主要技术参数 : 生产能力： 60-200 瓶/ 分 功率： 1.5Kw 380v 50Hz 外形尺寸： 1010660120 0（长宽
14、高） 机器净重： 800kg 5.1.3 QJW6型外洗机 主要用途：本机主要用于对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。 工作原理： 玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷，并通 过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。 主要技术参数： 适用规格： 50-1000ml 生产能力： 30-200 瓶/ 分 电机功率： 2.2Kw 380v 50Hz 外形尺寸： 7505501320（长宽高） 机器净重： 300kg 5.1.4 QJB24 （16）型超声波洗瓶机 主要用途： 专供 50ml、100ml、250ml、500mlA型和 B型玻璃输液瓶在灌装之前进行外表、 内腔清洗用。
15、 性能特点： 独特的水密封结构，可将粗、 精洗区完全隔开。超声波清洗可避免毛刷刷 瓶产生的死角和毛刷刷破瓶口。实现机、电、气一体化，自动化程度高，水压及冲水时间可 根据实际需要而设定，冲瓶水回收过滤，降级使用，降低了水耗量。采用履带式载瓶，冲蒸 馏水后倒水时间长， 瓶内无残留水。 不需要更换任何零件就可适应100ml-500ml 各种规格。 主要技术参数： 生产能力： 60-400 瓶 / 分（ 20-200 瓶/ 分） - 8 - 每次进瓶数：24（16）只 电容量： 12.8Kw 380v 50Hz 常水耗量： 500毫升 / 瓶 离子水耗量：200毫升 / 瓶 蒸馏水耗量：250毫升 /
16、 瓶 洗涤温度： 50-60 外形尺寸： 547036002000（长宽高） 机器净重： 6000kg 5.1.5 GFA1 型灌封机 主要用途：该机适用广泛，从50ml注射液至 500ml制药，食品以及化工等行业的酊水、 糖浆、酒水类一般乳状液和悬浮液等液体产品的灌装和封口，任何圆、扁、方瓶，小口瓶， 细长瓶，高筒瓶等均可适用。 性能特点：结构简单合理，运行平稳可靠，维护保养方便，生产效率高。灌装封口两位 一体，机构紧凑，占地面积小，完全符合GMP 标准。定位精确，瓶子以星形圆盘定位，瓶口 与灌装口能稳固的对正，做到灌装、 旋盖时没有丝毫偏差。插入式消泡定量灌装。灌药管跟 旋盖头同步升降灌装
17、采用活塞定量多站灌装，以少量多次来达到所需之容量，可确保灌装不 滴漏，不起泡沫，不溢出，灌装定量准确。旋盖头采用两步旋盖，第一步导向压盖，预紧旋 盖，第二步再旋紧，确保防盗盖的合格率。 技术参数： 生产能力： 20-60瓶 / 分 适用规格： 50-500ml 灌装计量误差： 0.5% 计量泵： 4个 外形尺寸： 200015001800（长宽高） 净重： 500kg 5.1.6 上瓶机、卸瓶机、灯检机、贴签机 SP 上瓶机、 XP 卸瓶机、 SDJ30/100灯检机 - 该机用于大输液生产线轧S盖后将瓶子自动地 推上灭菌车。 SP型上瓶机 - 9 - 该机用于大输液生产线轧盖后将瓶子自动地推
18、上灭菌车。采用进口可编程序器控制， 自动推瓶、自动升降，动作准确可靠，速度可调。 生产能力： 60-200 瓶/ 分 电容量： 2.8Kw 380v 50Hz 耗气量、压力：4-8 立方米 / 小时0.5 兆帕 外形尺寸： 500022003000（长宽高） 机器净重： 1200kg XP型卸瓶机 该机用于大输液灭菌冷却后将瓶子从灭菌车中自动卸到理瓶台上。采用可编程序器控 制，自动推瓶，自动升降，动作准确可靠，速度可调。 生产能力： 60-200 瓶/ 分 电容量： 2.0Kw 380v 50Hz 耗气量、压力：4-8 立方米 / 小时0.5 兆帕 外形尺寸： 250035003000（长宽高
19、） 机器净重： 1200kg QCS 系列全自动胶塞清洗机 主要用途 : 适用于医药行业（西林瓶、输液瓶）胶塞清洗、烘干或灭菌用。 性能热点：电脑控制强力喷洗，水气洗结合，均匀硅化、干燥，冷却，自动出料。 主要技术参数： 适用范围：各种范围胶塞 生产能力： 1-2.5 万只 / 批 工作时间：约 2小时 / 批 电容量： 10Kw 380v 50Hz 外形尺寸： 250016001900（长宽高） 机器净重： 1800kg TNZ200 型直线式贴标机 主要用途：本机为直线式贴标机，适用于医药、食品、轻工、化工行业圆柱形容器瓶身 - 10 - 贴标。特别适合圆柱形容器贴环形商标。 性能特点：可
20、自动完成输液、涂胶水、递签、取签、印批号、贴标签等工序。具有贴标稳定 可靠、贴标不错位、不起泡、效率高、通用性强、操作方便等特点。并设有无瓶不递签、不 取签、不印批号、不贴签等保护装置。 主要技术参数： 生产能力： 60-200 瓶/ 分 容器规格： 20-1000ml 圆柱形玻璃瓶或金属听 标签规格： 120300mm （最大） 电机功率： 2Kw 380v 50Hz 外形尺寸： 28009501100（长宽高） 机器净重： 800kg 5.2设备一览表 设备名称处理量外形尺寸 （长宽高） 单机重量 （kg） 备注 QG180 型启盖机60-200 瓶/ 分10106601200800 QJ
21、W6 型外洗机30-200 瓶/ 分7505501320300 QJB24（16）型超 声波洗瓶机 60-400 瓶/ 分 （20-200 瓶/ 分） 5470360020006000 GFA1型灌封机20-60 瓶/ 分200015001800500 2 台 SP上瓶机60-200 瓶/ 分5000220030001200 0.5MPa XP卸瓶机60-200 瓶/ 分2500350030001200 0.5MPa SDJ30/100 灯检 机 50-200 瓶/ 分钟2500350030001000 QCS系列全自动 胶塞清洗机 60-200 瓶/ 分2500160019001800 TN
22、Z200型直线式 贴标机 60-20 瓶/ 分28009501100800 设备一览表 - 11 - 六、车间 GMP 设计要求 6.1 大输液车间 GMP 要求 1. 掌握大输液的生产工艺是车间设计的关键，盛装输液的容器有玻璃瓶、复合膜、聚乙烯 熟料瓶等， 包装容器不同其生产工艺也有差异。无论何种包装容器其生产过程一般包括原辅 料的准备、浓配、稀配、包材处理、灌封、灭菌、灯检、包装等工序。 2. 设计时要分区明确，按照 GMP 规定，由大输液生产工艺流程及环境区域划分示意图可知， 大输液生产分为一般生产区，10 万级洁净区，1 万级及局部百级洁净区。 车间设计时合理布置人、物流，要避免人、物
23、流的交叉。 3. 熟练掌握工艺生产设备是设计好输液车间的关键，输液包装容器不同其生产工艺不同， 导致其生产设备也不同。 4. 合理布置好辅助用房. 辅助用房是大输液车间生产质量保证和GMP 认证的重要内容， 辅助 用房不知是否得当是车间设计成败的关键。一般大输液生产车间的辅助用房包括万级工具清 洗存放间、 10 万级工具清洗存放间、洗瓶水配制间、化验间、洁具室、不合格品存放间等。 1 大输液车间10 万级洁净区， 1 万级洁净区， 1 万级环境以下的局部百级层流，控制区温 度为 1826C，相对湿度45%65% 。各工序需安装紫外线灯。 2 洁净生产区一般高度没2.7m 左右较为合适，上部吊顶
24、内布置包括风管在内的各种 管线加上考虑维修的需要，吊顶内部高度需为2.5m 。 3 大输液生产车间内地面一般耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与 墙、强于地面和墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，的、不得留有死角。 4 洁净生产区需用洁净地漏，百级区不得设置地漏。 - 12 - 综述 大输液是通过静脉滴定输入体内的大剂量注射液，使用时通过输液器调整滴速，持续而 稳定的进入静脉以补充体液、电解质或提供营养物质。近年又出现了治疗性输液。大输液在 临床上主要用于重危症患者的抢救和治疗由于直接静茹血液具有药效迅速、作用可靠和易于 控制等优点。 葡萄糖注射液属注射剂，是调节水盐、电解质及酸碱平
25、衡药。可以补充能量和体 液；用于各种原因引起的进食不足或大量体液丢失（如呕吐、 腹泻等） ，全静脉内营养， 饥饿性酮症。 工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：定型机械设备和制药机械 设备的选型；计量贮存容器的计算：定型化工设备的选型；确定非定型设备的形式、 工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热 面积、干燥面积以及各种设备的主要规格等。 车间布置是车间工艺设计的一个重要环节，它还是工艺专向其他非工艺专业提供开展车 间设计的基础资料之一。一个不合理的车间基建时工程造价高，施工安装不便； 车间建成后 又会带来生产和管理的问题，造成人流和物流
26、紊乱，设备维修合法检修不便，增加输送物料 的能耗， 且容易发生事故。 因此，车间布置设计应遵守设计程序，按照布置设计的基本原则， 进行细致而周密的考虑。 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法、 中华人民共和国药品 管理法实施条例 ，制定本规范。企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药 品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。本规范 作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低 药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险， 确保持续稳定地生产出符合预定用 途和注册要求的药品。企业应当严格执行本规
27、范，坚持诚实守信， 禁止任何虚假、 欺骗行为。 - 13 - 参考文献 1.张洪斌 . 药物制剂工程技术与设备（）北京：化学工业出版社，2010。 2.张洪斌，杜志刚. 制药工程课程设计（M ）. 北京：化学工业出版社，2007。 3.张日华 . 中国制药装备大全（M ）. 北京：石油工业出版社，2002。 4.魏崇光，郑晓梅. 化工工程制图：化工制图（M ）. 北京：化学工业出版社，2008。 5.中国石化集团上海工程有限公司. 化工工艺设计手册 （M ） . 北京：化学工业出版社， 2009。 6. GMP 规范。 7花 仲 卉 ， 林 嘉 民 ， 张 长 泽 . 大 输 液 质 量 控
28、制 与 质 量 管 理 J ， 海 峡 药 学 ， 2003,15(5):145-148 8中国药典 2005 版。 9崔福德 . .药剂学【 M 】 . 第三版，北京 ; 人民卫生出版社，2003。 10. 国家药品监督管理局. 药品生产质量管理规范【S】 ，1998。 11. 唐燕辉等 . 药物制剂生产设备及车间工艺设计. 第 2 版【 M 】. 北京 ; 化学工业出版社， 2005.10 12. 国家药事管理局医药工业洁净厂房设计规范，1997.7 - 14 - 附录一 : 门 厅 办 公 雨 具 存 放 换 鞋 男 更 女 更 洗 手 洗 手 男 二 更 女 二 更 缓 冲 男 三 更
29、 女 三 更 洁 具 室洁 具 室 缓 冲 化 验 调 碳 贮 料 称 配 浓 配 稀 配 外 清 塞 膜 铝 盖 清 洗 塞 膜 铝 盖 漂 洗 外 包 材 贴 签 灯 检 成 品 待 检 外 包 装 箱 空 压 不 合 格 品 回 收 标 签 准 备 控 制 蒸 馏 水 制 备 凉 瓶 上 瓶 灭 菌 冷 冻 空 调 配 电 安 全 门 安 全 门 安 全 门 原 料 入 口 人 流 入 口 瓶 子 进 安 全 门 成 品 出 下 瓶 轧 盖 翻 盖 塞 盖 盖 膜 灌 装 箱 式 洗 瓶 外 洗 上 瓶 工 具 清 洗 存 放 玻 璃 瓶 装 大 输 液 车 间 布 置 图 1 0 万
30、级 控 制 区 1 万 级 控 制 区 局 部 1 0 0 级 安 全 门 安 全 门 - 15 - 附录二： 反离子渗透 纯化水 过滤 蒸馏 过滤 注射用水 瓶外洗 清洁剂处理 粗洗 清洗 酸碱处理 粗洗 煮沸 清洗 乙醇浸洗 清洗 清洗 称量 浓配 过滤 稀配 粗滤 精滤 灌装* 放膜* 上塞翻盖 * 加盖 压盖灭菌灯检贴签包装 精洗 精洗 精洗 饮用水胶塞隔离膜输液瓶原辅料 铝盖 贴签纸箱 入库 10万级控制区1万级控制区 * 局部100级控制区 工艺流程及环境区域划分示意图 - 16 - 附录三 : 理 瓶 机 外 洗 瓶 机 粗 洗 机 精 洗 机 灌 装 机 翻 盖 机 轧 盖 机
31、 贮 瓶 转 台 水 浴 灭 菌 器 理 瓶 机 灯 检 台 贴 签 机 包 装 台 H - 1 3 6 1 - 4 0 - S S VT-25-SS 蒸 馏 水 H - 1 3 7 2 - 2 0 - S S TW LS VT -25-SS 碱 TW J-1321- 40 VT- 25-SS LS J - 1 3 3 1 - 1 5 J- 1332-15 HWS-1352- 20-SS DR- 50-SS DR- 50-SS DR-50-S S 来 自 膜 滤 器 P 1 - 1 1 7 1 - 2 5 - S S TW 洗 瓶 灌 装 塞 塞 轧 盖 灭 菌 理 瓶 灯 检 贴 签 成 品 仓 库 TWSC LS DR-32-SS 大 输 液 工 艺 流 程 图