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1、新型隐球菌脑膜炎的临床研究进展 新型隐球菌脑膜炎的临床研究进展 作者：姚能云，徐平，周海武作者单位： 563003遵义医学 院附属第一医院神经内科 【关键词】新型 隐球菌 脑膜炎 新型隐球菌脑膜炎 (隐脑)是由新型隐球菌感染脑膜和脑实 质所致的中枢神经系统亚急性或慢性炎性疾病。由于其早期诊 断困难，并缺乏有效的抗真菌药物，故病死率、致残率很高。现对近 年来隐脑的临床研究进展综述如下。 1 流行病学 近年来，由于肾上腺糖皮质激素的广泛应用，肿瘤化疗、放 疗和器官移植后长期应用免疫抑制剂,以及艾滋病（ AIDS）的流行 , 隐脑的发病率呈明显上升的趋势。据估计,隐脑的发病率在正常人群 为 0.15
2、%，AIDS 患者中高达 6.5%；在美国大约有 5%10%的 AIDS 患者发生隐脑 2，3 ；而在一些发展中国家 , AIDS 患者隐脑的发病 率更高，如印度为25.64%4 。在我国，隐脑发病以散发、非AIDS 人群为主，但已有 AIDS 与隐球菌病伴发的报道。新型隐球菌荚膜由 多糖构成 ,根据其抗原可分为AD 4 个血清型。在我国临床分离的菌 株约 80%属 A 型,B 型和 D 型分别约占 15 %和 5 %,无 C 型5 。新 型隐球菌有 3 个变种，即新生变种、格特变种和上海变种，其中上海 变种是从上海非免疫抑制病患者中发现的6 ；尚有浅白隐球菌和罗 伦隐球菌引起疾病的报道7，8
3、, 这对新型隐球菌的致病机制研究 具有重要意义。 2 发病机制 荚膜多聚糖是新型隐球菌主要的毒性因子，在动物模型的研 究9中，用非特异性方法产生的无荚膜突变株的毒性要比有荚膜 的野生株弱； 体外实验表明， 无荚膜酵母细胞比产荚膜的菌株更易被 吞噬，遗传学研究也支持荚膜的产生与其毒性相关。新型隐球菌产生 的甘露醇对人中性粒细胞有杀伤作用。另外其产生依赖铜的漆酶， 可 以催化黑素样色素的形成， 黑色素具有抵抗吞噬的保护作用。近年来 还发现了其他可能的毒性因子。 新型隐球菌侵入宿主细胞必须破坏和 穿透细胞膜，通常由物理和(或)化学方式介导。细胞膜的主要成分是 磷脂和蛋白质， 1997年 Vidott
4、o 等10首先发现新型隐球菌能够分 泌磷脂酶； Cox 等11检测了一些新型隐球菌菌株的磷脂酶活性， 该酶的活性与鼠隐球菌病模型的毒性有关系，随后的分子生物学研究 也证实磷脂酶是新型隐球菌的毒性因子，但是其中的机制不清楚。D Souza等12证实新型隐球菌具有超氧化物歧化酶的活性，该酶 与黑色素和甘露醇相似可能参与氧自由基的中和作用。在新型隐球菌 的培养上清液中可以检测到蛋白水解酶的活性，但是该酶在新型隐球 菌致病中的作用还未明了。 还在一些新型隐球菌菌株中证实了存在其 他新的能分解酶和脂肪的相关酶， 这些酶可能有助于真菌的感染和侵 袭12 。因此，将这些酶作为毒性因子进行深入研究可能是今后的
5、 探索方向之一。总之存在于土壤及鸽粪中的隐球菌可随尘埃一起被吸 入呼吸道内，干燥的隐球菌直径仅1 m，能进入肺泡， 并可由肺部 经血循环而进入中枢神经系统。隐球菌在体外无荚膜包裹， 进入体内 后很快形成荚膜，带荚膜的隐球菌具有致病力。 由于有细胞免疫功能， 侵入人体的隐球菌并不一定致病， 只有对免疫功能严重缺陷者才会致 病，特别是 AIDS 患者的 T 辅助淋巴细胞（ CD4）进行性减少，当 CD4100106/L 时，易导致新型隐球菌感染。 其他如滥用广谱抗生 素、体内菌群失调进一步增加隐球菌感染的机会。隐球菌侵犯中枢神 经系统的机制可能是脑脊液中缺乏抗体和补体系统以及其中的多巴 胺有利于真
6、菌生长，所以隐脑呈进行性发展，并导致死亡。 3 临床表现 多为亚急性和慢性起病，少数为急性起病，病程迁延，进展 缓慢。早期有不规则低热， 体温一般为 37.538.0,或表现为轻度间 隙性头痛，而后逐渐加重， 出现阵发性头痛伴恶心，频繁呕吐等颅高 压症状，视物模糊，部分患者有不同程度意识障碍。可见明显脑膜刺 激征：颈项强直， Kernig 征、Brudzinski 征阳性。约有 1/3 的患者有 视神经、动眼神经、展神经、面神经及听神经等脑神经损害，其中以 视神经受损最为多见。少数患者可有癫疒间发作、精神异常、偏瘫、 共济失调等。 4 诊断 隐脑的诊断目前主要依赖于脑脊液直接显微镜下检查发现
7、隐球菌，但此项检查的阳性率不高，极易漏诊；真菌培养仍然是确诊 的“金标准 “，但需费时 25 d，而且阳性率并不高。目前隐球菌血清 学检测方法已作为临床常规的诊断方法，主要检测隐球菌的荚膜多糖 特异性抗原。检测方法有乳胶凝集试验(包括 CoA)、酶联免疫吸附法 （ELISA）和单克隆抗体法，其中乳胶凝集试验最为常用。血清特异 性抗隐球菌抗体检测包括放射免疫法和试管凝集试验，是对隐球菌的 间接检测方法， 对预后判断有一定的临床价值，但最大问题是存在一 定的假阳性和假阴性， 目前仍未得到完全解决。 现国内实验室已成功 建立了 ABCELISA 法、双夹心 ELISA 法、免疫放射测定法检测 新型隐
8、球菌抗原 ,具有高的检测特异性和敏感性。另外分子生物学检 测方法如应用 DNA 探针法和 PCR探针等方法，具有较好的检测效果， 具有高度的特异性。 不仅可以特异性地检测出新型隐球菌，不受治疗 的影响，而且可以区别变种， 可以用于感染早期的诊断。 特别是 PCR 方法敏感性更高， 可用于痰液、 支气管肺泡灌洗液及经支气管吸出物 检测。 5 治疗 目前治疗隐球菌病的方法包括原发病的治疗、抗真菌药物治 疗、对症治疗、免疫抑制剂治疗以及手术治疗等。 5.1 常用的抗真菌药物 5.1.1 大环多烯类(1) 两性霉素 B(AmB): 为目前最常用的 多烯类抗真菌药物 ,其作用机制是与真菌细胞膜中的麦角固
9、醇结合,干 扰细胞代谢、增加细胞膜通透性,导致细胞死亡。 (2) AmB 的新剂型 : 包括 AmB 脂质体、 AmB 脂质复合物、 AmB 胶体分散剂 3 种。这些 新剂型都含有脂性物质 ,由于脂类物质存在 ,AmB 在体内的分布具有 选择性 ,可直接结合在真菌感染部位,同时较多地分布在肝、脾、肺等 网状内皮系统丰富的组织储存并缓慢释放,减少了 AmB 在肾组织中 的分布 ,脂类物质还可提高AmB 对真菌麦角固醇的亲和力 ,使疗效增 强而毒性减低。 5.1.2 三唑类抗真菌药是通过对细胞色素P450依赖性酶 羊毛甾醇 14,抑制麦角固醇的合成 ,导致甲基化的 固醇堆积 ,使敏感真菌细胞膜失去
10、完整性和活性,最终导致与膜相关细 胞功能发生改变。以氟康唑(FCZ)和伊曲康唑 (ICZ)较为常用。 5.1.3 核苷类似物 5(5FC) 为核苷类似物 , 通过氟胞嘧啶透性酶作用进入真菌细胞,脱氨成 5(5 FU) ,再由尿苷 5脂,抑制 胸苷酸合成酶且干扰DNA 合成。 5.1.4 丙烯胺类能特异性地抑制角鲨烯环氧化酶,阻止麦 角固醇合成 ,角鲨烯堆积于膜内 ,导致胞膜脆性增加而破裂,细胞死亡。 临床应用最广泛的丙烯胺类为特比萘芬。 5.2 抗真菌药物治疗隐脑的抗真菌治疗绝大多数学者倾 向于联合用药。常用的抗真菌联合用药方案有:AmB 联合 5FC、 FCZ(或 ICZ) 联合 5FC 两
11、种,已有研究 13 证实上述方案有协 同和/ 或相加作用。 5.2.1 AmB 联合 5FC 是目前公认最佳的方案。 AmB 从小剂量用起 ,首次 15 mg静脉滴注 ,以后每天增加 5 mg， 直到 0.5 0.75 mg/(kgd)，以后维持该剂量 ,疗程一般需要 3 个月，总剂量至少 23 g 以上， 常需联合鞘内注射。5FC 剂量为 100150 mg/(kg d)。 近期美国隐脑治疗指南 14中建议，对于无免疫功能低下基础疾病 患者， AmB 的剂量为 0.71 mg/(kgd)，5FC 100 mg/(kgd)， 疗程为 610 周。但由于 AmB 毒性作用及治疗时间较长 ,故也可
12、选 用另一替代方案，即上述方案治疗2 周后，改口服 FCZ 400 mg/d ， 疗程不少于 10 周。对于免疫功能低下患者(如器官移植等 )，疗程则 相应延长 ,一般主张在急性期AmB 0.71.0 mg/(kgd) 治疗 2 周，然 后 FCZ 400800 mg/d， 治疗 810周， 并根据以后病情继续口服FCZ 200 mg/d 至 612 个月。 AmB 的新剂型疗效好且不良反应小，适于 不能耐受 AmB 毒性反应的患者。 5.2.2 FCZ(或 ICZ)联合 5FC 方案临床应用 FCZ 400 800 mg/d 与 5FC 100 mg/(kgd)联合治疗隐脑有效 ,但因患者的
13、脑 脊液转阴时间比 AmB 长、早期病死率高，不主张作为首选方案，可 作为 AmB 无效或不能耐受AmB 患者的替代方案。 ICZ 主要用于 AIDS 患者隐脑的维持治疗。 5.2.3 其他抗真菌药联用AmB 联合 FCZ/ICZ，这两类药 都作用于细胞膜的类固醇,理论上有可能相互拮抗。 5.2.4 鞘内药物治疗可腰椎穿刺后鞘内给药，具体用法： AmB 开始时剂量为 0.050.10 mg，加地塞米松 2 mg，注入时用脑脊 液反复稀释， 以免因药物刺激而导致下肢瘫痪等严重后果，也可减少 蛛网膜黏连，以后渐增加至AmB 单次剂量 1 mg 为高限，鞘内给药 一般可隔日或每周2 次，AmB 累计
14、总量以 20 mg为宜。 5.3 抗真菌药物联合免疫治疗隐脑患者大多存在免疫功 能低下 ,近年来又提出抗真菌药物联合免疫治疗,如抗真菌药物与细胞 因子或特异性抗体联合治疗。 如巨噬细胞集落刺激因子、 粒细胞集落 12 等与抗真菌药物具 有协同作用， 对耐药菌株仍有较好的杀菌效果，有望成为抗真菌药物 治疗的重要辅助手段 15 。 5.4 对症治疗如颅内高压应进行降颅压处理。隐脑患者 颅高压症状要比结脑患者明显，表现剧烈头痛， 常因显著颅内高压而 导致脑疝 16 。当甘露醇、甘油果糖、速尿等降颅压药物不能控制 颅内高压时，采用去骨瓣减压术和脑室引流术（脑室扩大的情况下） 等手术治疗可取得好的效果1
15、7 。但腰椎穿刺检查或减压要慎重， 以防脑疝发生。 6 预后 本病常进行性加重，预后不良，死亡率较高，平均病程6 个 月，可在数年内病情反复缓解和加重。未治疗者常在数月内死亡，免 疫功能低下患者死亡率达50%以上 18 。40%患者遗留有不同程度 的神经系统后遗症，如视神经萎缩、展神经瘫痪等。一般认为,隐脑 患者出现下列情况可视为预后不良的征兆:（1）精神状态异常；（2） 脑脊液中抗原滴度 11024； （3）脑脊液中白细胞计数 20106/L； （4）年龄35 岁； （5）合并存在中枢神经系统以外部位的病灶； （6） 脑脊液中菌体计数 280106/L。 【参考文献】 1 吴江主编 .神经病
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