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1、1 质子泵抑制剂临床应用参考 （临床药学科编辑） 依据中国医师药师临床用药指南、 质子泵抑制剂临床应用指南、 NCCN 止吐临床 实践指南 (2013 年) 、 应激性溃疡危险因素预防循证指南、质子泵抑制剂药品说明书等， 结合本院实际情况，制订我院质子泵抑制剂临床应用参考。 一、概念 质子泵抑制药(proton pump inhibitors,PPIs)通过阻碍胃壁细胞H + -K + -ATP 酶发挥抑制 胃酸分泌的作用,是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物。被广泛应用于消化性溃疡、 根除幽门螺杆菌(HP) 、Zolling-Ellison综合征、胃食管反流病和上消化道出血等酸相关性疾
2、病的治疗。 PPIs 因其具有高效、低毒等特点,已成为全球最常用的处方药之一。 二、质子泵抑制剂使用基本原则 1、有指征治疗或预防使用质子泵抑制剂。 2、能口服使用质子泵抑制剂时，应使用口服剂型。 3、使用方法、剂量、疗程规范。 4、密切关注使用质子泵抑制剂的不良反应及药物相互作用。 三、常见质子泵抑制剂区别？ 1、几种常见PPI 区别 奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑 上市时间1988 年，阿斯利康 公司“洛赛克” 1991年，日本“达 克普隆” 1994年， 德国开 发“潘妥洛克” 1997年，日本卫材公司 开发“波利特” 2000年，阿斯利 康开发“耐信” 我院现有药物暂无 优
3、势首研生 物 利 用 度 比 奥 美拉唑提高 30%， 起 效 较 奥 美 拉 唑 快。 一、生物利用度 比 奥 美 拉 唑 提 高 7倍；二、经 肝脏代谢，但不 与 细 胞 色 素 P450 酶系相互 作用，药物间相 互作用少。 与胃壁细胞结合位点最 多，是起效最快的PPI， 可以在 5 分钟内起到最 大抑酸效果。 2、经非酶 途径代谢，受 CYP2C19 基因多态性影响最小， 与其他经肝脏代谢的药 物相互作用少。 抑酸效果最强。 抑 酸 持 续 时 间 最长。 2 2、常用 PPI 制剂在 特殊人群 中的应用。参考中国医师药师临床用药指南（第1 版） 。 奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃
4、索美拉唑 肝功能不全患者轻 中 度 不 需 调 整 剂量，严重肝功能 不 全 者 必 要 时 剂 量减半，日剂量 20mg 一次 15mg，一日 一次。 轻中度不需调整 剂量。严重肝衰 竭患者应减至隔 日 40mg，并定期 监测肝脏酶学变 化。 轻中度不需调整 剂量，严重者慎 用 轻中度不需调整 剂量，严重者 20mg/d 肾功能不全患者不需调整一次 15mg，一日 一次。 不需调整，但不 应超过 40mg/d 不需调整不需调整 老年患者 不需调整一次 15mg，一日 一次。 不需调整，但不 应超过 40mg/d 的 最大剂量 不需调整不需调整 儿童20kg，10mg/d ； 20kg，20m
5、g/d 不 推 荐 儿 童 使 用，婴幼儿禁用 不 推 荐 儿 童 使 用，婴幼儿禁用 不 推 荐 儿 童 使 用，婴幼儿禁用 不 推 荐 儿 童 使 用，婴幼儿禁用 哺乳期患者禁用本药可经乳汁分 泌，哺乳妇女应 避免用药，必要 时暂停哺乳。 禁用本药可经乳汁分 泌，哺乳妇女应 避免用药，必要 时暂停哺乳。 哺乳妇女应避免 用药，必要时暂 停哺乳。 妊娠期患者FDA妊娠安全性 分级为 C 级，孕妇 禁用 B 级，禁用B 级，国内资料 建议妊娠早期妇 女禁用 B 级，禁用B 级，禁用 四、预防性使用质子泵抑制剂应用指征： 1、一般手术术后 （无术后禁食） ，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议术
6、后预防性使用 注射用质子泵抑制剂。 3 2、内科患者及围手术期预防使用PPI 指征：具有以下一项情况者，为应激性溃疡（SU ）高 危人群，可采取预防措施： A、高龄（年龄65 岁） B、严重创伤（颅脑外伤、脊髓损伤、烧伤、胸、腹部复杂、困难大手术等），烧伤面积 35%，创伤程度 积分 16，各种困难、复杂的手术（手术时间4 小时） 。 C、合并休克或持续低血压 D、严重全身感染或脓毒血症或重度黄疸 E、并发多器官功能不全综合征（MODs） 、呼吸衰竭（机械通气48 小时） F、合并凝血机制障碍（INR1.5，PLT50109/L 或部分凝血酶原时间正常值2 倍） G、脏器移植术后或急性肾衰竭或
7、急性肝衰竭。 H、长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养 I、 1 年内有溃疡病史或上消化道出血史，GCS 评分 10 J、应用大剂量糖皮质激素（剂量相当于250mg/d 以上氢化可的松或以泼尼松为例0.5mg/kgd。氢化可 的松 250mg=强的松 62.5mg=甲泼尼龙 50mg=地塞米松 9.375mg） 。 K、ICU 住院时间 1 周 L、潜血持续天数3 天 M、严重心理应激，如精神创伤或过度紧张等。 3、患者应用NSAIDs ，若存在以下情况之一，建议应用PPIs，预防消化道粘膜损伤： A、 有消化道溃疡病史；年龄60岁或伴心血管疾病或肾病。 B、 消化不良或胃食管反流症状； C、 接
8、受双联抗血小板治疗的患者； D、 同时服用华法林等抗凝药物的患者； E、 合用另一种非甾体类抗炎药（包括低剂量或高剂量阿司匹林）的患者； F、 合用糖皮质激素（无论剂量高低）的患者； G 、 Hp感染者建议根除。 4、患者应用糖皮质激素，若存在以下情况之一，建议应用PPIs，预防溃疡发生： A、 高剂量、长疗程使用糖皮质激素； B、同时使用NSAIDs； C、患者既往有消化道溃疡或伴出血病史。 扩展：剂量问题 （1） 、高危人群患者预防SU发生，建议口服常规剂量PPIs，每日一次； （2） 、高危人群患者中不能经口服途径给药的，考虑静脉给药的剂量同上，1 日 1 次。 （3） 、对于存在两个以
9、上高危因素的危重症患者，建议静脉给药推荐剂量：奥美拉唑40mg ， 每 12 小时 1 次；兰索拉唑30mg，每 12 小时 1 次；泮托拉唑40mg ，每 12 小时 1 次； 埃索美拉唑40mg ，每 12 小时 1 次。 （4） 、停药指征 ： A、临床出血的风险降低；B、术后可耐受肠内营养； C、临床症状开始好转； D、从 ICU 转出到普通病房； E、停止机械通气； F、对于存在高酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至 能经口进食满足所需营养时停药 。 4 5、重大手术手术前预防术后应激性溃疡时，不建议使用注射用质子泵抑制剂。（对拟做 重大手术的病人， 估计术后有并发应激
10、性溃疡者，可在围手术前一周内口服抑酸药或抗酸药， 以提高胃内PH 值） 。 6、在术后禁食患者肠内和肠外营养医嘱停止，经口进食能满足所需营养的情况下，不 建议继续使用注射用质子泵抑制剂。应激性溃疡的发生大多集中在原发病产生的3-5 天内， 少数可延至2 周。预防应激性溃疡，鼓励早期进食，以中和胃酸，增强胃粘膜屏障功能。 7、一般肝病患者（无重度黄疸、无合并凝血机制障碍、无肝肾功能衰竭等），不是预防 应激性溃疡的高危因素，不建议术后预防性使用注射用质子泵抑制剂。 8、非大面积脑梗塞患者，未禁食情况下，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议预 防性使用注射用质子泵抑制剂。大面积脑梗、 脑出血、严重颅
11、脑外伤、严重颅内感染等是预 防应激性溃疡的高危因素，易引起脑水肿和颅内压增高，影响下丘脑、 脑干和边缘系统，通 过神经内分泌和消化系统的作用，使维持胃十二指肠黏膜完整性的攻击因子和保护因子之间 平衡破坏，导致广泛性黏膜病变，形成溃疡。 9、预防非甾体抗炎药相关性胃十二指肠溃疡，应用口服质子泵抑制剂。 10、质子泵抑制剂用于预防化疗所致化学性胃炎和上消化道症状。 、 NCCN 止吐临床实践指南(2013 年)推荐 NK-1 受体拮抗剂、地塞米松、5-HT 3受体 拮抗剂联合止吐治疗。在三药联合基础上，可根据患者实际情况，于化疗1-4 天内联合使用 镇静剂罗拉西泮(氯羟安定 )、H2受体拮抗剂或质
12、子泵抑制剂。 、H2受体拮抗剂比质子泵抑制剂的性价比高。不建议H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂 同时应用。 、当使用顺铂、 环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，可以在化疗期间连用5 天以内抑酸 药物，使用其他方案时，建议化疗当天使用抑酸药物。 、预防放疗诱导的恶心和呕吐（RINV ），关键是否联合化疗，放化疗联合应用时可 参考 CINV 的防治指南。单纯放疗原则上不使用质子泵抑制剂。 、化疗期间预防性使用注射用质子泵抑制剂，建议单次用药即可。 五、使用质子泵抑制剂的不良反应 1常见不良反应 （1）消化系统不良反应 A、胃肠道反应：主要不良反应多表现为腹痛、腹泻、便秘、消化不良、恶心等不适 症状，发生率较
13、高，一般症状轻微，停药后可自行缓解。PPI 使用可能与艰难梭状菌相关腹 5 泻（ CDAD）风险增加相关，CDAD 表现为水样便、腹痛和发热，极易引起医院内传播。FDA 建议， 对于有腹泻表现且接受PPI 治疗的患者， 临床医师应考虑CDAD 的诊断。 奥美拉唑可 诱发急性胰腺炎，具体机制不明；兰索拉唑可引起结肠炎，表现为水样便腹泻。 B、肝脏损害： PPIs 主要通过肝细胞色素P450 酶系统代谢，对肝脏有一定毒性，可导 致转氨酶升高， 肝脏严重受损者不能长期大剂量应用。轻中度肝功能损害无需调整剂量，严 重肝功能损害患者每日不宜超过常规剂量如20mg Ome 。 C、口腔疾病：PPIs 可使
14、唾液腺分泌减少，妨碍部分维生素和微量元素的吸收，导致 口腔黏膜溃疡。 （2）泌尿系统药不良反应：PPIs 对肾脏的损害主要表现在血肌酐升高、尿素氮增高、 血尿、 尿蛋白和尿闭，严重者可引起间质性肾炎，最后导致急性肾功能衰竭，肾功能不全者 慎用 PPIs。急性间质性肾炎发生可能性：奥美拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑泮托拉唑。 （3）内分泌和生殖系统不良反应：男性可表现为兴奋、阴茎持续勃起，严重者可导致 阳痿、乳腺组织增生；女性表现为月经紊乱、量多且持久。 （4）造血系统不良反应：主要为溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏 和各类细胞减少。 （5）神经系统不良反应 A、中枢神经系统：主要表现为头
15、疼 、头晕、 耳鸣、嗜睡、失眠、焦虑、指端麻木等 症状，严重者可引起共济失调、精神异常和意识障碍。 B、视觉损害：视物模糊不清、视力下降，停药后症状消失。 （6）过敏反应：一般表现为皮炎、皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏反应，严重者可引起过敏 性休克。对苯并咪唑类化合物过敏者禁用。 （7）循环系统不良反应：主要表现为心悸、胸闷、心律失常、束支传导阻滞、高血压 等。致血管性水肿、面部浮肿 等外周水肿症状，主要见于女性。 （8）呼吸系统不良反应：少见，主要表现为支气管痉挛引起咳嗽、支气管哮喘等。 2严重及新发现的不良反应 （1）横纹肌溶解症：可诱发包括心肌炎和严重的横纹肌溶解症（表现为关节痛、肌痛 和肌无力
16、）等肌病。 （2）致幻觉， PPI 被列入最易引发幻觉的10 类药物之一，尤其奥美拉唑和雷贝拉唑易 使人产生幻觉。 3长期（ 1 年）使用PPIs 的不良反应 6 （1）胃嗜铬细胞增生和类癌形成：长期服用PPIs 抑制胃酸分泌，由于胃内PH 值的改 变，引起胃内细菌过度生长，胃内亚硝酸盐水平和胃泌素水平升高，可引起胃嗜铬细胞增生 和类癌形成。 （2）血清铁、维生素B12、白细胞等下降导致的缺铁性贫血、维生素缺乏等。 （3）髋骨骨折：长期使用PPIs 可增加髋骨骨折的危险。 （4）低镁血症。 六、 PPI 与常见药物的相互作用 兰索拉唑奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑 甲硝唑、阿莫西林无影响，未见相互作
17、用。与PPI 合用有协同抗幽门螺杆菌作用。 四环素、氨苄西林使四环素、氨苄西林药物吸收减少，药效减低。 酮康唑、伊曲康唑使酮康唑、伊曲康唑吸收减少，药效降低。避免同时使用。 抗酸药（硫糖铝、 氢 氧化铝、氧化镁等） 与 PPI 具有药效拮抗作用，不宜同服。 服用抗酸药1 小时以上再服PPI，不影响后者 药效。或服用硫糖铝前至少30 分钟，服用PPI。 H2受体拮抗剂 西咪替丁等制酸剂减少静止泵转化为活性泵，从而降低PPI 疗效，不宜同服。如果 必须联用，建议服用H2受体拮抗剂1 小时候再服PPI。 甲氨蝶呤PPI 使甲氨蝶呤肾排泄减少，血药浓度升高。 铋剂与 PPI 具有药效拮抗作用，如必须同
18、时使用，建议先服铋剂，半小时后再用PPI 铁盐、钙盐等胃内 PH 值升高，可使铁盐、钙盐、维生素B12 等吸收减少 地高辛PPI 造成低酸环境， 抑制地高辛水解，使血药浓度增加，合用 PPI 期间及停药后短时 间内应调整地高辛剂量。应进行TDM。 醋酸泼尼龙等激素PPI 可抑制泼尼松转化为活性形式，减弱后者疗效 氯吡格雷PPI 可抑制其转化为活性形式，减弱后者疗效。如必须联用，建议选用泮托拉唑 。 多潘立酮两药联用治疗GERD可增强疗效。但应至少间隔1 小时。 阿扎那韦禁止合用。胃内PH 升高会使阿扎那韦吸收减少血药浓度下降75% 。 他汀类药物如阿托伐他汀是前体药，需经肝脏CYP3A4 酶代
19、谢为活性代谢物起作用。PPI、氯吡 格雷等药物也通过CYP3A4 酶代谢，两药合用可加重肝脏负担，同时增加他汀类血 药浓度。瑞舒伐他汀因结构优势，具有减强亲水性，仅10% 通过肝脏代谢，药物相 互作用少，降脂作用强，可予换用。或选用泮托拉唑、雷贝拉唑这两种PPI 与他汀 合用。 7 兰索拉唑奥美拉唑泮托拉唑雷贝拉唑 地西泮、劳拉西泮、 三唑仑、氟西泮 使安定清除率下降（2550% ） ，浓度增加，药效增强。 可致步态紊乱，停用一种药物即可恢复正常。 无无 硝苯地平可使硝苯地平吸收增加26% ；清除率下降。但无明显 临床意义。 无无 胰酶可提高胰酶生物利用度，增强疗效 茶碱兰索拉唑使茶 碱清除率
20、上升 10% ，轻度降 低茶碱血药浓 度。 无无无 苯妥英、卡马西平、 氯米帕明、氯氮平、 丙咪嗪 延迟代谢与排 泄，合用时应 适当调整剂量 苯妥英清除率下降15%20%，半衰 期延长，浓度升高。常规剂量 Ome20mg qd ，苯妥英浓度并不受影 响。 无无 R-华法林无华法林清除率下降，增加抗凝作用和 出血风险。常规剂量Ome20mg qd ， 华法林浓度并不受影响。 无无 他克莫司抑制代谢，增加他克莫司血药浓度。建议TDM。无无 环孢素影响不定， 相互作用机制不明，可影响环孢素浓度升高 或降低。建议TDM。 无无 伏立康唑伏立康唑抑制细胞色素P450 酶系的活性， 当正在服用Ome 患者
21、开始 服用伏立康唑时， 建议将奥美拉唑剂量减半。Lan 和 pan 同样受影响。 无 克拉霉素合用有发生口腔炎的报道。两药合用时， 应监测口腔黏 膜的变化，必要时停用克拉霉素，同时减少本药剂量。 无无 西酞普兰抑制代谢，谨慎合用无 8 七、用药说明 1、PPI 类抑制胃酸使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐转化为致癌性亚硝酸；联用维 生素 C 或维生素E，可能抑制亚硝酸化合物形成。 2、研究表明，每日口服奥美拉唑2040mg ，并不影响其他相关的CYP 同工酶，与下 列酶底物无代谢性相互作用。如CYP1A2（咖啡因、非那西丁、茶碱），CYP2C9 （吡罗昔康、 双氯芬酸、萘普生） ，CYP2D6（
22、美托洛尔、普萘洛尔） ，CYP2E1（乙醇）和CYP3A（利多卡 因、奎尼丁、雌二醇、红霉素、布地奈德）。 3、对于有吞咽困难GERD 患者，阿斯利康制药公司洛赛克和耐信肠溶片剂可以溶于水 或果汁中制成混悬液饮服，而Pant 和 Rab 等单一肠溶制剂不可裂解用药。 4、PPI 是前体药物，经代谢生成的活性产物作用于活化的质子泵才能发挥最佳抑酸效 果， 因此该类药物最佳服药时间：早餐前30 min ， 若每天服用2 次， 另一次应在晚餐前30min 服用。 5、对药效的影响：早餐服药优于不进早餐服药；增加给药频度优于增加给药剂量，如 20mg bid 40 mg qd。 2016 年 11 月 26 日