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1、第 1 页 药物代谢动力学 第一章绪论 药理学概念：研究药物与机体（包括病原体）相互作用及作用规律的科学。 药理学分类：药物效应动力学（药效学）+药物代谢动力学（药动学）。 药物 3 个作用：治疗、预防、诊断。 第二章药物代谢动力学 考什么？ 1. 药物的体 内过程 （1）药物的吸收及其影响因素 （2）药物分布及其影响因素 （3）药物代谢过程、代谢酶系、酶诱导剂和抑制剂 （4）药物排泄途径及其影响因素 2. 药动学参 数 血药浓度 -时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、生物利用度、表观分布 容积、稳态血药浓度及其临床意义 第一节药物的体内过程 第 2 页 药物吸收、分布和排泄仅是药物在体
2、内位置的迁移药物转运； 药物代谢是药物在体内发生化学结构的变化药物转化，其产物称为代谢产物。 代谢和排泄是药物在体内不断消失的过程药物消除。 1. 药物吸收及影响的因素 （1）吸收药物从给药部位进入血液循环的过程除静脉给药外，其它途径均存在吸收过程。 血管外给药途径消化道给药、注射给药、呼吸道给药和皮肤黏膜给药。 1）消化道吸收： 口腔吸收迅速，起效快，无首过消除。如：硝酸甘油舌下含片心绞痛急性发作。 胃吸收。 小肠吸收主要部位。 直肠吸收：非清醒状态，或呕吐，尤其儿童不宜口服时可考虑直肠给药。 【补充】为什么小肠是药物吸收的主要部位？ 吸收面积大（小肠长57 米，面积有120 平方）； 小肠
3、血流丰富； pH（4.8-8.2）适当，既适合酸性、又适合碱性药物的吸收。 2）注射部位的吸收： 肌内注射：吸收速率取决于注射部位的血流量。 皮下注射：吸收缓慢，较为恒定，可维持稳定的药效。仅适用于对组织没有刺激的药物。 其他注射给药：包括动脉注射和鞘内注射（将药物注射到脊髓的蛛网膜下腔，如进行脊髓麻醉）。 3）肺部吸收：挥发性或气体性药物通过肺上皮细胞或气管黏膜吸收。 4）经皮吸收：局部给药，吸收的速率和程度取决于用药的面积、药物的脂溶性及皮肤受损情况。 （2）影响吸收的因素 1）药物的理化性质 2）药物的剂型 3）首过（关）消除 4）吸收环境 1药物的理化性质：弱酸性药物在胃中易吸收，弱碱
4、性药物在小肠中吸收。 规律： 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。 【解释】酸性药在酸性环境中易吸收，碱性药物在碱性环境中易吸收；而酸性药物在碱性环境易排泄， 碱性药物在酸性环境中易排泄。 2药物的剂型： 如：同为注射剂，水溶液吸收迅速，而混悬剂、油剂和植入片吸收慢，作用持久。 3首过（关）消除重要考点！ 某些口服药物在通过胃肠黏膜及肝脏时，部分被代谢失活，进入体循环的药量减少，疗效降低的现象。 具有明显首过消除的药物硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、吗啡、维拉帕米、氯丙嗪、丙米嗪。 首过消除意义【重要！】： 口服制剂具有明显的首过消除首过消除特别明显的药物不宜采取口服给药。 注射给药、舌下给药、吸入
5、给药等可避免。 直肠给药不能完全消除首过消除。 4）吸收环境 涉及胃肠内容物、胃肠液酸碱度、胃肠蠕动和排空、血流量。 第 3 页 食物延缓利福平、异烟肼、四环素的吸收； 脂肪性食物增加灰黄霉素的吸收。 2. 药物分布及其影响因素 （1）概念：药物进入血液后，随血液运至机体各组织的过程。 规律： 首先分布于脑、心、肝、肾等血流量相对较大的器官组织，然后再分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流 量相对较小的组织。 选择性：碘甲状腺组织，链霉素细胞外液，灰黄霉素脂肪、皮肤和毛发。 （2）影响因素 药物与血浆蛋白结合 药物与血浆蛋白结合选择性差，当理化性质相近的药物联合用药时，将出现与【蛋白结合竞争】现象。 即
6、使两药都在正常治疗量，也可使其中的一种药物游离浓度升高。 如：服用双香豆素后，再服用保泰松，可使血中双香豆素游离浓度成倍增加，抗凝作用增强渗血， 甚至出血不止。 机体特殊屏障 1 ）血脑屏障 是保护大脑的生理屏障。只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能进入脑组织。 2）胎盘屏障 概念：由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障。 特点：通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无屏障作用-形同虚设！ 意义：凡对胎儿有影响的药物，孕妇应禁用或慎用。 3）血眼屏障： 是血液与视网膜，血液与房水， 血液与玻璃体屏障的总称。脂溶性药物及分子量小于100 的水溶性药物易于通过。 一般全身给药，在
7、眼内难以达到有效浓度，往往采用局部滴眼和眼周给药。 3. 药物的代谢（生物转化）药物进入机体后，发生化学结构的改变。 主要器官肝脏（为什么？肝脏药酶种类最多，含量丰富；往往将肝药酶看成药酶的代称） 其次：肾脏、肠、肺和脑。 （1）代谢过程（氧化、还原、水解、结合） 药物代谢过程分为2 个时相： I 相：包括氧化、还原、水解，使药物分子结构中引入极性基团，如羟基、羧基等。 相：为结合反应，将药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸等结合，生成极性大、易溶于 水的结合物排出体外。 （2）代谢酶系肝药酶：肝脏微粒体细胞色素P450酶系。 酶诱导剂 第 4 页 酶抑制剂 酶诱导剂：能使酶活性增强的药
8、物。 如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、地塞米松和灰黄霉素诱导P450酶的活性，加速自 身或其他药物的代谢药物效应减弱。 【口诀】“ 灰黄土地诱惑大，两本就能取一利。” 或者 “二妥二平加一松” 酶抑制剂：能使酶活性减弱的药物。 如：酮康唑、氯霉素、吩噻嗪类、别嘌醇、西咪替丁、异烟肼抑制P450酶的活性，降低其他药物 的代谢药物效应增强。 【口诀】 酮氯吩别多可惜，异烟难免受抑制。 注意： 药酶诱导剂药物效应减弱！ 药酶抑制剂药物效应增强！ 4. 药物排泄途径及影响因素 （1）排泄途径 1）主要：肾脏； 2）次要：胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺、皮肤。 1）肾脏排泄主要。 碱化尿液
9、使酸性药物在尿中离子化，或酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，加速排泄药物中毒 常用的解毒方法。 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。 2）胆汁排泄：有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，到小肠中被水解，其游离药物 可经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉重新进人体循环肝肠循环重要！ 意义：肝肠循环使药物排泄减慢，维持时间延长。 存在肝肠循环的药物洋地黄毒苷、吗啡、地西泮、炔雌醇血药浓度维持时间延长。 3）肠道排泄也是主要排泄途径。 药物经肠道排泄后，应用不被吸收或不被消化的物质，通过其在肠道中吸附药物，加速药物排出体外， 在临床上，是一项有效的解毒措施。 例如：口服活性炭加速地高辛排泄。 4）
10、其他途径唾液、乳汁（吗啡、丙硫氧嘧啶）、泪液、汗液。 【实战演习】 【最佳选择题】 有关药物吸收的描述，错误的是（） A.药物吸收指药物自给药部位进入血液循环的过程 B.酸性药物在碱性环境排泄增多 C.碱性药物在碱性环境吸收增多 D.舌下或直肠给药吸收少，起效慢 E.非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收 【正确答案】D 弱碱性药物可以（） A.酸化尿液可加速其排泄 第 5 页 B.在胃中易于吸收 C.酸化尿液时易被重吸收 D.在酸性环境中易跨膜转运 E.碱化尿液可加速其排泄 【正确答案】A 【配伍选择题】 A.简单扩散 B.主动转运 C.首过消除 D.肝肠循环 E.易化扩散 1. 药物随胆汁排入十二
11、指肠可经小肠被重吸收【正确答案】D 2. 药物经胃肠道吸收在进入体循环之前代谢灭活，进入体循环的药量减少【正确答案】C 【多项选择题】 影响药物分布的因素有（） A.药物理化性质 B.体液 PH值 C.血脑屏障 D.胎盘屏障 E.血浆蛋白结合率 【正确答案】ABCDE 1. 血药浓度 - 时间曲线 给药后，血药浓度随时间而变化，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标浓度- 时间曲线（ c-t曲 线）。 第 6 页 血药浓度有峰值峰浓度； 到峰值的时间峰时间（tmax）。 由 c-t曲线和横坐标围成的面积曲线下面积，即AUC 是血药浓度（c）随时间（ t ）变化的积分 值，反映一段时间内，吸收到血中
12、的相对累积量。 峰浓度药物最高浓度； 谷浓度药物最低浓度。 2. 半衰期（ t1/2 ）指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。 反映药物消除快慢的程度机体消除药物的能力。 药物停药后经5 个 t1/2基本消除 ，为什么？ 3. 稳态血药浓度（坪值） 按一级动力学消除的药物，随给药次数增加，血药浓度递增速率逐渐减慢。 当给药量等于消除量时（5 个 t1/2 ），血药浓度呈锯齿状波动，直到稳态浓度坪值。 药物 t1/2与其在体内蓄积量和排泄量的关系 T1/2数药物排泄量累加排泄（或蓄积）量 1 100% （ 1/2 ）1=50% 50% 2 100% （ 1/2 ）2=25% 75% 第 7 页
13、3 100% （ 1/2 ）3=12.5% 87.5% 4 100% （ 1/2 ）4=6.25% 93.5% 5 100% （ 1/2 ）5=3.125% 96.5% 6 100% （ 1/2 ）6=1.562% 98.4 若病情需要须较快达到坪值时，可采用首剂加倍，即可在1 个半衰期达到坪值。 4. 生物利用度药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度评价药物制剂吸 收程度。 同种药物不同制剂与静脉给药的比较。 【相对生物利用度】 一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收程度的比较。 5. 表观分布容积（Vd）了解。 体内药物按血中同样浓度分布所需要体液的总容积。反映药物分布的广泛程
14、度,或药物与组织结合的程 度。 公式： VdAC （A=体内总药量， C=血浆药物浓度）。 【实战演习】 最佳选择题 有关药物吸收的错误描述是 A.指药物自给药部位进入血液循环的过程 B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运 C.弱碱性药物在碱性环境吸收增多 D.舌下或直肠给药吸收少，起效慢 E.非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收 【正确答案】D 某药物半衰期是5 小时，单次给药后，在体内消除97% 需要多长时间？ 第 8 页 A.10 小时 B.25 小时 C.48 小时 D.100 小时 E.240 小时 【正确答案】B 某药 t1/2为 24h，按半衰期给药达到坪值的时间是 A.1 日 B.3 日 C.5 日 D.7 日 E.10 日 【正确答案】C 弱碱性药物 A.酸化尿液可加速其排泄 B.在胃中易于吸收 C.酸化尿液时易被重吸收 D.在酸性环境中易跨膜转运 E.碱化尿液可加速其排泄 【正确答案】A 配伍选择题： A.简单扩散 B.主动转运 C.首过消除 D.肝肠循环 E.易化扩散 1. 药物随胆汁排入十二指肠可经小肠被重吸收【正确答案】D 2. 药物经胃肠道吸收在进入体循环之前代谢灭活，进入体循环的药量减少【正确答案】C 多项选择题 影响药物分布的因素有 A.药物理化性质 B.体液 PH值 C.血脑屏障 D.胎盘屏障 E.血浆蛋白结合率 【正确答案】ABCDE