骨髓增生异常综合征的诊治进展.pdf

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1、2 7 4 骨髓增生异常综合征的诊治进展 JD i a g nC o n c e p t sP r a t t2 0 1 0 ，V 0 1 9 N o 3 张薇。邵宗鸿 ( 天津医科大学总医院血液肿瘤科，天津3 0 0 0 5 2 ) 关键词：骨髓增生异常综合征；诊断；治疗；进展 中图分类号：R 5 5 1 3文献标识码：C文章编号：1 6 7 1 2 8 7 0 ( 2 0 1 0 ) 0 3 - 0 2 7 4 0 6 骨髓增生异常综合征( m y e l o d y s p l a s t i es y n d r o m e s ，M D s l 是一组以髓系细胞分化和成熟异常、难治性

2、血细胞减少及 高风险进展为急性髓系自血病( A M L ) 为特征的造血系统肿 瘤性疾病。M D S 病因不明，多见于6 0 岁以上的老年人【l 】。 2 0 3 0 M D S 患者可进展为A M L 而致命即使没有进展为 A M L ，全血细胞减少亦可引起致命的并发症，如严重感染或 出血。近年来，随着免疫学、细胞生物学及分子生物学技术 的发展，M D S 的诊断日趋完善，数种新药应用于I 临床M D S 患者的生存质量也有了一定提高。 M D S 的诊断分型 一、M D S 的诊断 2 0 世纪7 0 年代以前人们发现某些血细胞减少的患者 经过一段时间会转化为白血病，回顾诊断，认为这些病例

3、为 白血病前期。2 0 世纪8 0 年代初。法、美、英( F A B ) 协作组提 出前瞻性诊断这部分病例的方法。主要靠细胞形态学的“病 态造血”和临床上“除外其他疾病”，并命名该病为M D S 。2 1 世 纪初，欧美血液学T 作者发现单靠细胞形态学诊断M D S 不 可靠，遂于2 0 0 1 年提出W H O “M D S 分型标准”并于2 0 0 8 年修改了2 0 0 7 年提出的维也纳“M D S 最低诊断标准”1 2 t 。 1 维也纳M D S 最低诊断标准( 见表1 ) ：诊断M D S 首 先要满足2 个必要条件。包括持续血细胞减少和排除其他 疾患。发育异常( 形态学病态造血

4、) 被排除在“必要条件”之 外，仅为3 个“确定条件”之一。M D S 诊断需要满足2 个必要 综述 条件和1 个确定条件。当患者未满足确定条件，而临床疑似 M D S ( 如输血依赖的大细胞性贫血) 应进行M D S “辅助诊断 条件”的检测，符合者诊断为高度疑似M D S 随访至达到确 定条件时再诊断 3 1 。 ( 1 ) 必要条件：持续血细胞减少和排除其他疾患。持续 ( 6 个月) 一系或多系血细胞减少，血红蛋白( H b ) 1 1 0 玑， 中性粒细胞 1 5 x 1 0 9 ，L 。血小板 1 0 0 x 1 0 9 ，L ：排除其他疾患包 括可以导致血细胞减少或发育异常的造血及

5、非造血系统疾 患。贫血是M D S 血细胞减少的最常见形式大约8 0 M D S 患者起病时合并贫血问。当发现贫血时首先要寻找非血液 系统原因，如消化道出血、营养缺乏等。同时需要完善以下 检查：铁、叶酸和维生素B 。：水平；粪便潜血检查；肝肾功能 检测；内分泌功能检测，如甲状腺功能；是否应用相关药物。 如粒细胞集落刺激因子等：网织红细胞和血清红细胞生成 素( E P O ) 水平；筛查相关病毒；骨髓穿刺活检并行细胞遗传 学等检查，进一步除外其他疾患。如营养性贫血、再生障碍性 贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、自身抗体介导的血细胞减少 症( 这是目前最易与M D S 混淆的疾病) 、低增生性白血病及

6、骨 髓纤维化等。 ( 2 ) 确定条件：维也纳M D S 最低诊断标准中对于骨髓 细胞发育异常作出进一步细化和严格限定强调以发育异 常( 形态学病态造血) 为基础诊断M D S 要从严间接提示既 往形态学指标欠完善。同时，对于原始细胞作出了重新认定 标准：I 型为无嗜天青颗粒的原始细胞型为含嗜天青颗 粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞。出现核旁高尔基区 表1M D S 的最低诊断标准 诊断条件 ( 1 ) 必要条件 持续( 6 个月) 一系或多系血细胞减少：血红蛋白( H b ) 1 1 0 玑；中性粒细胞 1 5 x l 时L ；血小板 1 5 ； ( 函原始细胞：骨髓涂片中持续占5 一1 9

7、 ； ( 蓼典型染色体异常【( 常规核型分析或荧光原位杂交( F I S H ) 】 ( 3 ) 辅助条件( 用于符合必要条件而未达确定条件，但临床警典型M D S 表现者，如输血依赖的大细胞性贫血) 流式细胞仪检测硅示骨髓细胞表型异常提示红细胞系和( 或) 髓系存在单克隆细胞群； 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：人雄激素受体( H U M A R A ) 基 目分析、基因芯片谱型或点突变( 如R A S 突变) ； 骨髓和( 或) 循环中祖细胞的集落形成单位( C F U ) 集簇形成显著和持久减少 基金项目：“十一五”国家科技支撑计划；( 2 0 0 8 B A l 61 8 0 2 )

8、 ； 天津市科技支撑计划重点项目( 0 7 Z C G Y S F 0 0 6 0 0 ) 通讯作者：邵宗鸿E - m a i l ：s h a o z o n g h o n s s i n a c o r n 万方数据 诊断学理论与实践2 0 1 0 年第9 卷第3 期 则为早幼粒细胞。对疑似M D S 者，染色体核型正常或检测失 败时，进行荧光原位杂交( F I S H ) 检测检测至少包括5 q 3 1 、 C E P 7 、7 q 3 1 、C E P 8 、2 0 q 、C E P Y 和p 5 3 。 ( 3 ) 辅助条件：近年来有关M D S 分子标志的研究是国内 外热点。如激

9、活蛋白激酶信号通路相关的基因N R A S 、 a 黝、T P 5 3 、F L 7 3 、朋T 、P T P N l l 等发生突变，佃脚 肘l ，H l l 、尺删l 、伪强删和船，l 等突变抑制转录因子或辅 因子导致造血细胞分化受阻等。另有报道部分M D S 患者中 A 麟l 、D k l 基因表达增高。但尚无明确的基因标志能够用 于I | 缶床上M D S 的诊断M 。基于C D 3 4 + 细胞或C D l 3 3 + 细胞的 基冈表达谱( g e n ee x p r e s s i o np r o f i l i n g 。G E P ) 是一个新的检测 指标。最近，有研究分析

10、了4 0 万个c D N A 基因芯片测定 M D S 患者骨髓细胞中的C D 3 4 + 细胞基因差异表达谱，发现 与正常人相比M D S 患者有l1 7 5 个基冈显著异常表达提 出以下2 点。( ) G E P s 在正常人和M D S 患者中明显不同，并 可区分不同的临床结果三系病态造血( t M D S ) 者与病情稳 定者1 及有无细胞遗传学异常，如d e l ( 5 q ) 。分子标准细化 了预后分类且与M D S 生物学进程相关嘲。V a s i k o v a 等I 蝇过 评价早期M D S 和进展期M D S 患者的2 8 6 个表达有显著差 异的基因发现前者与后者相比有1

11、 3 0 个基因表达上调及 1 5 6 个基阂表达下调并检测出随着M D S 逐渐进展，B I R C 5 表达呈下降趋势而A D A M 8 和M P L 表达增高。提出阶段特 异性表达的一些基因可能有潜在的预后意义。流式细胞仪 行免疫表型检测是能够定量及定性评价造血细胞的一种检 测方法也是作为诊断M D S 最有潜力的方法。尤其当患者原 始细胞及发育异常( 病态造血) 等特征不显著，又缺乏细胞 遗传学依据时。流式细胞仪免疫表型检测显得格外重要。尽管 诸多努力，仍无诊断M D S 的特异性及单一免疫表型参数I “。 G o a r d O n 等研究发现C D 3 4 + 细胞EC D 3

12、8 表达平均荧光强 度降低可用来作为诊断M D S 异常细胞的替代指标。同时通 过检测上述免疫表型参数对于诊断低危组M D S 有9 5 灵 敏度和9 2 特异度认为该指标对于临床上M D S 的诊断有 意义。尤其是对血细胞减少合并正常染色体核型的患者。 2 意义未明的特发性血细胞减少症( i d i o p a t h i ce y t o p e n i a o fu n c e r t a i ns i g n i f i c a n c e ，I C U S ) ：2 0 0 5 年日本长崎第八届 M D S 研讨会上M u f f t i 提出I C U S 这概念并定义为以下3 点

13、。持续( 6 个月) 一系或多系血细胞减少：H b 1 1 0e Y L ， 中性粒细胞 1 5 x 1 0 9 L ，血小板 1 0 0 x 1 0 9 L 。( 爹排除M D S ；( 爹 排除其他已知的导致血细胞减少的原因。尽管研究者对于 M D S 的诊断标准进一步澄清仍有一部分患者持续血细胞 减少并缺乏直接诊断M D S 的形态学或细胞遗传学证据。有 些学者将这些病例诊断为I C U S 旧，并需要对患者进行长期 随访。直至出现诊断M D S 的形态学或细胞遗传学依据。 I C U S 的提出说明可能还有未认知的血细胞减少症。如近年 来我国学者发现的免疫相关性全血细胞减少症( I R

14、 P ) 即一 类由自身抗体介导的造血功能衰竭症1 1 3 - D l 。 3 M D S 的评分系统：国际预后评分系统( I P s S ) 是目前应 用最广泛的预后评分系统。依据骨髓中原始细胞数、外周血 细胞减少、染色体核型为主要预后参数，分为低危、中危I 、 2 7 5 中危和高危，其平均生存期分别为5 7 、3 5 、1 2 和0 4 年， 中位进展为A M L 期分别为9 4 、3 3 、1 1 和0 2 年。为进一步优 化I P S S 2 0 1 0 年欧美学者又提出了依赖世界卫生组织 ( W H O ) 分类的预后评分系统( W P S S ) 等。W P s S 评分整合了

15、M D S 最重要的3 个预后因素：染色体核型、W H O 分型和作为 贫血症候指标的输注红细胞需求。与I P s S 比较，W P s S 对 M D S 预后分层最主要的改进即取消了对患者原始细胞的观 察更重视发育不良细胞系的数量及输血依赖程度。W P s S 按 转为白血病的风险将M D S 患者分为5 型：非常低( 评分= o ) 、 低( 评分= 1 ) 、中( 评分= 2 ) 、高( 评分= 3 4 ) 和非常高危( 评分= 5 。6 ) 在5 组患者中总体生存率和进展为A M L 风险存在显 著差异。 二、M D S 分型标准 1 F A B 协作组M D S 分型：1 9 8

16、2 年F A B 协作组将M D S 分为5 个亚型，即难治性贫血( R A ) 、难治性贫血伴有环形 铁粒幼细胞( R A R S ) 、难治性贫血伴有原始细胞增多 ( R A E B ) 、转化中的R A E B ( R A E B t ) 和慢性粒单核细胞白 血病( C M M L ) 【1 5 1 。 2 W H O 的M D S 分型 ( 1 ) 2 0 0 1 年W H O 的“造血组织和淋巴组织肿瘤分类”： 将M D S 分型在F A B 协作组M D S 分型基础上修订如下。 ( D 重申只有骨髓红系一系发育异常即可诊断为R A 或R A R S 。 增加一个“难治性血细胞减少

17、伴有多系发育异常( R C M D ) ” 的新亚型。将5 q 综合征纳入M D S 作为一个亚型。将 R A E B 再分为R A E B I 和R A E B 1 I2 个亚型。将M D S 与 A M L 的骨髓原始细胞分界线降低为2 0 取消R A E B t 亚 型。将C M M L 归人一个新的骨髓增生异常骨髓增殖性疾 病( M D S M P D ) 大类，不再作为M D S 的一个亚型。增设 M D S 不能分类亚型。( 国有t ( 8 ；2 1 ) ，t ( 1 5 ；1 7 ) ，i n v ( 1 6 ) h ( 1 6 ； 1 6 ) 核型异常者即使骨髓原始细胞 2 0

18、 亦不诊断为M D S 相应亚型，而径直诊断为A ML 【“。 ( 2 ) 2 0 0 8 年W H O 的M D S 分型第4 次修订：对于诊断及 分型有以下重要改变。难治性血细胞减少，即使缺乏形态学 诊断依据，如合并特异染色体异常可推定诊断M D S 。修订 后“难治性血细胞减少伴有一系发育异常( R C U D ) ”涵盖范围 更广。定义为外周血原始细胞 l 骨髓原始细胞( 5 ，髓系 中一系发育异常1 0 。这一亚型包括R A 、难治性中性粒细 胞减少( R N ) 及难治性血小板减少( R T ) 。取消R C M D R S 分 型合并为R C M D 。患者骨髓中原始细胞 5 、

19、外周血涂片原 始细胞2 - - 4 。诊断为R A E B I 。新增临时分型，儿童难治 性血细胞减少( R C C ) 包括儿童骨髓至少2 个细胞系发育异 常，外周血原始细胞 2 ，骨髓原始细胞 3 0m g ，k gp e rdi np a t i e n t s w i t ht r a n s f u s i o n - d e p e n d e n ta n a e m i aa n di r o no v e r l o a d J B rJH a e m a t o l ，2 0 0 9 ，1 4 7 ( 5 ) ：7 5 2 7 5 9 【2 2 】G r e e n b e

20、 r gP LS u nZ ，M i l l e rK B ，e ta 1 T r e a t m e n to f m y e l o d y s p l a s t i es y n d r o m ep a t i e n t s w i t h e r y t h r o p o i e t i n w i t ho rw i t h o u tg r a n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o r r e - s u i t so fap r o s p e c t i v er a n d o m i z

21、e dp h a s e3t r i a lb yt h e E a s t e r nC o o p e r a t i v eO n t o l o g yG r o u p ( E 1 9 9 6 ) 叨B l o o d ， 2 0 0 9 。l1 4 ( 1 2 ) ：2 3 9 3 - 2 4 0 0 2 3 】J i t d e r s t e nM ，M o n t g o m e r yS M ，D y b e d a lI ，e ta 1 L o n g - t e r mo u t c o m eo ft r e a t m e n to fa n e m i ai nM

22、 D Sw i t he r y t h r o p o i e t i na n dG C S F J B l o o d ，2 0 0 5 ，1 0 6 ( 3 ) ；8 0 3 - 8 11 2 4 】J l d e r s t e nM ，M a l c o v a t iLD ) ，b e d a lI ，e ta 1 E r y t h r o p o i e t i n a n dg r a n u l o c y t e c o l o n ys t i m u l a t i n gf a c t o rt r e a t m e n ta 8 8 0 c i a t e d

23、 w i t hi m p r o v e ds u r v i v a li n m y e l o d y s p l a s t i cs y n - d r o m e J JC l i nO n c o l ，2 0 0 8 ，2 6 ( 2 1 ) ：3 6 0 7 - 3 6 1 3 2 5 】M u s t oP ，L a n z aF ，B a l l e a r iE ，e ta 1 D a r b e p o e t i na l p h a f o rt h et r e a t m e n to fa n a e m i ai nl o w i n t e r m e

24、 d i a t er i s k m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s J B rJH a e m a t o l ，2 0 0 5 ，1 2 8 ( 2 ) ： 2 0 4 2 0 9 2 6 】G a b r i l o v eJ ，P a q u e t t eR ，L y o n sR M ，e ta 1 P h a s e2 ，s i n s l e - a l T t lt r i a lt oe v a l u a t et h ee f f e c t i v e n e s so fd a r b e p o e t

25、i n a l f af o rc o r r e c t i n ga n a e m i ai np a t i e n t sw i t hm y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s J B rJH a e m a t o i 。2 0 0 8 ，1 4 2 ( 3 ) ：3 7 9 3 9 3 【2 7 】K o t s i a n i d i sI ，B o u c h l i o uI ，N a k o uE ，e ta 1 K i n e t i c s ， f u n c t i o na n db o n en l a l T

26、 o wt r a f f i c k i n go fC I M 屯D 2 5 + F O X P 3 + r e g u l a t o r yT c e l l si nm y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s ( M D S ) 们L e u k e m i a ，2 0 0 9 ，2 3 ( 3 ) ：5 1 0 - 5 1 8 2 8 1G a r gR ，F a d e dS ，G a r c i a - M a n e r oG ，e ta 1 P h a s eI Is t u d y o fr a b b i ta n t

27、 i t h y m o c y t eg l o b u l i n 。e y e l o s p o r i n ea n dg r a - n u l o c y t ec o l o n y s t i m u l a t i n gf a c t o ri np a t i e n t sw i t ha p l a s - t i ca n e m i aa n dm y e i o d y s p l a s t i cs y n d r o m e J L e u k e m i a , 2 0 0 9 ，2 3 ( 7 ) ：1 2 9 7 - 1 3 0 2 2 9 】S

28、l o a n dE M ，W uC O ，G r e e n b e r gP ，e ta 1 F a c t o ma f f e c t i n g r e s p o n s ea n ds u r v i v a l i n p a t i e n t s w i t h m y e l o d y s p l a s i a 万方数据 诊断学理论与实践2 0 1 0 年第9 卷第3 期 t r e a t e dw i t hi m m u n o s u p p r e s s i v et h e r a p y J JC l i nO n c o l ， 2 0 0 8 2

29、6 ( 1 5 ) ：2 5 0 5 - 2 5 1 1 3 0 】l s h i k a w aT T o h y a m aK ，N a k a oS ，e ta 1 Ap r o s p e c t i v e s t u d yo fc y c l o s p o r i n eAt r e a t m e n to fp a t i e n t sw i t hl o w - r i s km y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e ：p r e s e n c eo fC D 5 5 ( 一) C D 5 9 ( - ) b l o o

30、 dc e l l sp r e d i c t sp l a t e l e tr e s p o n s e J I n tJ H e m a t o l ，2 0 0 7 ，8 6 ( 2 ) ：1 5 0 - 1 5 7 3 1 】S w e r d l o w ，S H ，C a m p oE ，H a r r i sN Le ta 1 W H OC l a s s i - f i c a t i o no fT u m o u r so fH a e m a t o p o i t i ca n dL y m p h o i dT i s s u e s M 4 t he d L

31、y o n ：I A R C ，2 0 0 8 ：8 0 - 1 0 7 【3 2 】R a z aA ，M e h d iM ，M u m t a zM ，e ta 1 C o m b i n a t i o no f 5 - a z a c y t i d i n ea n dt h a l i d o m i d e f o rt h et r e a t m e n to f m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e sa n da c u t em y e l o i dl e u k e m i a I J C a n c e r ,

32、 2 0 0 8 ，l1 3 ( 7 ) ：1 5 9 6 - 1 6 0 4 【3 3 】L i s tA ，D e w a l dG ，B e n n e t tJ ，e ta 1 L e n a l i d o m i d ei nt h e m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m ew i t hc h r o m o s o m e5 qd e l e t i o n 阴NE n g lJM e d ，2 0 0 6 ，3 5 5 ( 1 4 ) ：1 4 5 6 一1 4 6 5 【3 4 】M e l c h e r tM ，K a

33、l eV 。L i s tA T h er o l eo fl c n a l i d o m i d ei n t h et r e a t m e n to fp a t i e n t sw i t hc h r o m o s o m e5 qd e l e t i o n a n do t h e rm y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s J 】C u r rO p i n H e m a t o l ，2 0 0 7 ，1 4 ( 2 ) ：1 2 3 1 2 9 【3 5 】L i s tA ，K u r t i nS ，R

34、o eD J ，e ta 1 E f f i c a c yo fl e n a l i d o m i d e i nm y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s 叨NE n g lJM e d ，2 0 0 5 ，3 5 2 ( 6 ) ：5 4 9 - 5 5 7 【3 6 】R a z aA ，R e e v e sJ A ，F e l d m a nE J ，e ta 1 P h a s e2s t u d yo f l e n a l i d o m i d ei nt r a n s f u s i o n d e p e n d

35、e n t ，l o w r i s k ，a n di n t e r m e d i a t e lr i s km y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e sw i t hk a r y - o t y p e so t h e rt h a nd e l e t i o n5 q 【J 】B l o o d ，2 0 0 8l ll ( 1 ) ：8 6 9 3 【3 7 】L e o n eG ，T e o f i l iL V o s oM T ，e ta 1 D N Am e t h y l a t i o na n d d e m

36、e t h y l a t i n gd r u g si nm y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e sa n d s e c o n d a r yl e u k e m i a s J 1 H a e m a t o l o g i c a ，2 0 0 2 ，8 7 ( 12 ) ： 1 3 2 4 - 1 3 4 1 【3 8 】K o r n b l i t hA B ，H e r n d o nJ E2 n d ，S i l v e r m a nL R ，e ta 1 I m p a c to fa z a c y t i d i

37、 n eo nt h eq u a l i t yo fl i f eo fp a t i e n t sw i t h m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m et r e a t e di na r a n d o m i z e dp h a s e I I It r i a l ：aC a n c e ra n dL e u k e m i aG r o u pBs t u d y 们JC l i n O n c o l ，2 0 0 2 ，2 0 ( i 0 ) ：2 4 4 1 2 4 5 2 【3 9 】S i l v e r m a

38、 nL R 。M c K e n z i eD R ，P e t e r s o nB L , e ta 1 F u r t h e r a n a l y s i so ft r i a l sw i t h a z a c i t i d i n ei np a t i e n t sw i t h m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e ：s t u d i e s8 4 2 1 ，8 9 2 1 。a n d9 2 2 1 b yt h eC a n c e ra n dL e u k e m i aG r o u pB 【J 】JC

39、l i nO n c o l ， 2 7 9 - 2 0 0 6 。2 4 ( 2 4 ) ：3 8 9 5 - 3 9 0 3 m 】G u r i o nR ，V i d a lL G a f t e r - G v i l iA ，e ta 1 5 - a z a c i t i d i n e p r o l o n g so v e r a l ls u r v i v a li np a t i e n t sw i t hm y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e as y s t e m a t i c r e v i e wa

40、n d m e t a - a n a l y s i s 忉 H a e m a t o l o g i c a ，2 0 1 0 ，9 5 ( 2 ) ：3 0 3 - 31 0 【4 l 】F e n a u xP ，M u f t iG J ，H e l l s t r o m - L i n d b e r gE ，e ta 1 A z a c i t i d i n ep r o l o n g so v e r a l ls u r v i v a lc o m p a r e dw i t hc o n v e n t i o n a lc a r er e g i m e n

41、 si ne l d e r l yp a t i e n t sw i t hl o wb o n e m a g r o wb l a s tc o u n ta c u t em y e l o i dl e u k e m i a f 1 JC l i n O n c o l ，2 0 1 0 ，2 8 ( 4 ) ：5 6 2 - 5 6 9 【4 2 1K a n t a r j i a nH ，I s s aJ P ，R o s e n f e l dC S ，e ta 1 D e c i t a b i n e i m p r o v e sp a t i e n to u t

42、 c o m e si nm y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s ： r e s u l t so fap h a s e r a n d o m i z e ds t u d y J C a n c e r ，2 0 0 6 ， 1 0 6 ( 8 ) ：1 7 9 4 - 1 8 0 3 【4 3 】G r i f f i t h sE A ，G o r eS D D N Am e t h y l t r a n s f e r a s ea n dh i s - t o n ed e a c e t v l a s ei n h i

43、b i t o r si nt h et r e a t m e n to fm y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e s J S e m i nH e m a t o l ，2 0 0 8 ，4 5 ( 1 ) ：2 3 3 0 4 4 】B e r a nM I n t e n s i v ec h e m o t h e r a p yf o rp a t i e n t sw i t hh i s h r i s km y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e J 1 I n tJH e m a

44、 t o l ，2 0 0 0 ， 7 2 ( 2 ) ：1 3 9 - 1 5 0 【4 5 】T r i c o tG ，B o o g a e r t sM A T h er o l e o fa g g r e s s i v e c h e m o t h e r a p y i nt h et r e a t m e n to ft h em y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e s J B rJH a e m a t o l ，1 9 8 6 ，6 3 ( 3 ) ：4 7 7 - - 4 8 3 4 6 】G i r a hS

45、B o n em a r r o wt r a n s p l a n ti nm y e l o d y s p l a s t i cs y n - d r o m e s ：n e wt e c h n o l o g i e s ，s a m eq u e s t i o n s J C u r tH e m a t o lR e p ，2 0 0 5 ，4 ( 3 ) ：2 0 0 2 0 7 【4 7 】G u a nM ，C h e nS C ，G OC W L o n g t e r me f f e c t so fa n d r o - g e nc o m b i n e

46、 dw i t hl o wd o s ea l l - t r a n s - r e t i n o i c a c i do n m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e ：f o l l o w - u po f6 0c a s e s J 】 Z h o n g h u aY iX u eZ aZ h i ，2 0 0 9 ，8 9 ( 1 3 ) ：9 1 9 - 9 2 2 4 8 】N a n dS ，G o d w i nJ ，S m i t hS ，e ta 1 H y d r o x y u r e a ，a z a e i

47、 t i d i n ea n dg e m t u z u m a bo z o g a m i c i n t h e r a p yi np a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l yu n t r e a t e dn o n M 3a c u t em y e l o i dl e u k e m i a a n dh i s h r i s km y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e si nt h ee l d e r l y ： r e s u l t sf r o ma p i l o tt

48、 r i a l J L e u kL y m p h o m a ，2 0 0 8 ，4 9 ( 11 ) ： 2 1 4 1 2 1 4 7 4 9 】Z h e n gW LZ h a n gG S ，X uY X ，e ta 1 A r s e n i ct r i o x i d e ， t h a l i d o m i d ea n dr e t i n o i da c i dc o m b i n a t i o nt h e r a p yi n h i g h e rr i s km y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m ep a t i e n t s J 1 L e u k R e s ，2 0 0 8 ，3 2 ( 2 ) ：2 51 2 5 4 ( 收稿日期：2 0 1 0 0 4 2 5 ) ( 本文编辑：褚敬申) 万方数据