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1、Th1/Th2细胞基础知识1)Th1/Th2 分类：早在1986年，Mosmann等应用Th细胞克隆培养技术和细胞因子产生的不同，已发现小鼠CD4阳性细胞群是一个不均一的亚群，可分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚群(见表1)。后来在人类的CD4阳性细胞群中也发现了Th1，Th2两 等， 个功能细胞亚群(见表2)。Th1细胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN-和TNF-/ 介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T细胞，可被视为相当于TDTH细胞。Th1细胞在抗胞内病原体(病毒、细菌及寄生虫等)感染中发挥重要作用。在胞内细菌感染时， Th1
2、细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。Th1细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。Th2细胞：Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。在T/B细胞比例较低时，Th1细胞也可能辅助 B细胞产生抗体(IgM、IgG2a和IgA类)。在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是Th2细胞参与，以介导体液免疫应答为主。过度的Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症中起重要作用。两类CD4+Th细胞对细胞因子的反应性各异：IFN-可诱导Th1细胞分化，但抑制
3、Th2细胞增殖；IL-4诱导Th2细胞分化，但可与IL-13等一起抑制Th1细胞功能；IL-2则可同时引起Th1和Th2细胞增殖。 ，可下调APC和Th1细胞活性，在诱导免疫耐受中起重要作用。除上述的Th1和Th2细胞外，还有一类产生Th1和Th2样混合性细胞因子的Th0细胞。Th0亚群可能是从Th前体向Th1或Th2细胞分化过程中的一个中间阶段。此外，期有人报道还存在CD4+Th3细胞，其主要分泌TGF-2) Th1/Th2 生物学功能：(一)细胞毒性效应作用和辅助杀伤性T细胞作用1.Th1的直接杀伤作用 表达Fasl、TRAIL的Th1通过分别结合表达Fas和DR4/DR5的靶细胞，直接发
4、挥细胞毒性作用，主要杀伤感染的靶细胞和肿瘤细胞。Th1细胞还可以旁观杀伤(bystand killing)非特异的方式优先消除活化的APC(如巨噬细胞、B细胞等)和T细胞，以防止免疫应答持续处于过高的状态。在一定条件下，也可能造成对自身组织的损害，从而参与某些自身免疫性疾病的病理过程。2. Th1辅助Tc1的细胞毒作用 Th1分泌TFN-可促进Tc前体细胞分化成Tc1而介导细胞毒作用。3. Th2辅助Tc2的细胞毒作用 Th2分泌的IL-4可促进Tc前体细胞分化成Tc2而介导细胞毒作用。 (二)辅助B细胞产生抗体1Th1对B细胞的辅助作用 Th1可通过分泌IFN-、IL-2和表达CD40L辅助
5、小鼠B细胞产生IgM、IgG2a和IgA等类抗体。2Th2对B细胞的辅助作用 Th2细胞可通过分泌的IL-4、IL-10、IL-13、和表达CD40，辅助小鼠B细胞合成IgG1、IgG3、和IgE等抗体，以及刺激人B细胞产生IgG2、IgG4、IgA和IgE等抗体。Th2表达CD23(IgE低亲和力受体)与B细胞上的CD21(CR2)作用参与B细胞Ig的类别转换。(三)对巨噬细胞的活化作用Th1细胞产生IFN-和TNF以及表达 CD40L，可诱导单核/巨噬细胞活化并促进其产生多种介质，参与宿主防御机制。其中Th1细胞激活M的诱导型NO合成酶(iNOS)来促进M NO的合成介导杀伤功能。Th1分
6、泌的IL-3和GM-CSF还诱导M在骨髓中的分化。LT和TNF-a活化内皮细胞，介导M的渗出。(四)诱导超敏反应1Th1诱导迟发型超敏反应 Th1被APC激活后，IL-2、IFN-、TNF和LT，激活CD8+ CTL、NK细胞和M，介导DTH反应。其中，M等APC与CD4+ T细胞之间相互促进，形成正反馈，加剧DTH的发展。2Th2诱导速发型超敏反应 Th2通过分泌IL-4、IL-6和IL-10促进B细胞分泌IgE抗体，IgE再与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体FcR3) Th1/Th2 细胞与疾病的关系 由于Th1/Th2亚群及其相互之间的平衡在免疫应答的调节中起着关键的作用，因
7、此Th1/Th2平衡的失调与多种疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。目前已发现许多感染性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及移植排斥反应等都有与Th1/Th2平衡有关。1.感染性疾病(表3) 机体通过产生不同的免疫应答抗御不同种类的病原体，这是生物在长期进化过程中自然选择的结果。在病原体感染时，机体一般优先或主要产生细胞免疫抑或体液免疫，其相应的Th1/Th2细胞亚群必然占主要地位。针对细胞外感染的病原体，机体主要靠抗体和补体反应加以清除，这类感染一般优先诱导Th2细胞的分化；如胞内病原体感染，由于抗体分子不易进入细胞内，因此主要靠细胞免疫，如通过活化M清除胞内感染的病原体，这类感染诱导Th
8、1占优势。如果细胞外病原体感染中Th1占优势，或细胞内病原体感染中Th2占优势，有时反而导致病情恶化。(1) 抗胞内感染的细菌针对胞内感染的Th应答以Th1反应为主，Th1产生IFN-活化单核细胞和巨噬细胞，并促进CTL和NK细胞发挥抗感染作用。胞内细菌感染刺激单核细胞产生IL-12，IL-12通过抑制Hh2产生IL-4，有利于Th1细胞发挥功能。此外，TNF-和LT还有直接杀伤作用。例如结核样麻风感染一般以Th1反应为主，但瘤型麻风患者以Th2反应为主，导致预后不良，采用Th1型细胞因子IFN-和IL-2提高Th1反应水平，可缓解其病情。(2) 抗病毒感染HIV感染患者Th1/Th2平衡失调
9、对病情发展产生很大影响。Th1在阻止HIV感染患者病情加重中有重要作用。有人提出Th1向Th2细胞漂移(shift away)学说，认为随着HIV感染后病情的进展，Th细胞亚群由Th1占优势逐渐转变为Th2占优势，导致病情的恶化，使HIV在体内更易增殖。但也有学者主为HIV感染者的CD4+T细胞处于尚未分化的Th0状态。目前大多数人认为在HIV感染的进程中，Th1细胞占优势的地位逐渐消失，取而代之的是Th0/Th2(表4)。 (3) 抗寄生虫感染小鼠利什曼原虫感染是研究Th细胞的重要模型。IL-12在具抵抗力的小鼠体内占优势，为Th1反应；而IL-4则促进感染小鼠的病情恶化，易感小鼠体内主要为
10、Th2反应。在IFN-受体(IFN-R)缺失的小鼠体内，利什曼原虫的扩散往往无法控制。BLAB/c小鼠对利什曼原虫通常是易感的，IL-12体内能诱导Th1反应使小鼠抵抗感染。Th2与抗蠕虫感染关系密切。Th2通过产生IL-4和IL-5诱导体液免疫应答，产生多种高水平的抗体，并引起嗜酸性粒细胞和肥大细胞的聚集和活化，从而抑制寄生虫的感染。动物实验已经证实，Th2对于鞭虫、线虫和丝虫等感染有保护作用。活动性盘尾丝虫病人和丝虫病人体内可分离出寄生虫抗原特异性Th2克隆。2.自身免疫性疾病(表5)(1)型糖尿病 (IDDM)非肥胖型糖尿病(non-obese diabetes, NOD)小鼠是人类胰岛
11、素依赖型糖尿病的良好动物模型，Th1与 NOD发病有密切关系。在糖尿病早期，浸润到胰岛的CD4+T细胞大多为Th2样细胞；病情发展时，Th1细胞大量产生的IFN-糖尿病的发生、发展起着重要的作用。注射IL-4或抗IFN-单抗，能有效地阻止实验动物糖尿病的发生发展。(2)实验性自身免疫脑脊髓膜炎 (EAE)和多发性硬化症 (MS) EAE是人类 MS的模型，是T细胞介导的疾病，主要以Th1反应为主，病灶区IL-2和IFN-产生明显增加；在恢复期，IL-4、 IL-10和TGF-产生增多，Th1型细胞因子产生随之下降。用特异性Th2细胞回输或运用抑制Th1的药物后，可阻止EAE发展。在MS临床研究
12、中，也发现了类似的情况。3.过敏性疾病(表6) (1)支气管哮喘支气管哮喘是一种典型的型超敏反应引起的疾病，有学者提出了支气管哮喘发病的T细胞和肥大细胞嗜碱性粒细胞联合致病学说，即APC加工后的抗原片段与MHC类分子形成复合物，呈递给CD4+T细胞被活化。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌的IL-4 促进Th0向Th2分化，后者在受到变应原刺激后分泌IL-4、 IL-5、IL-10和 13等Th2型细胞因子，通过与相应受体结合介导转导，促进IgE受体(FcR )结合，引起本病的发生。因此，嗜碱性粒细胞和肥大细胞起着双重作用，既有免疫调节，以用作支气管哮喘的效应细胞。(2)接触性皮炎接触性
13、皮炎是一种典型的迟发型()超敏反应，在皮损部位常在检出分泌的IFN-的Th1型细胞，很少见到Th2细胞。Th1分泌的TNF-，诱导ICAM-1和L选择素表达，使T细胞和巨噬细胞在炎症部位大量浸润。动物实验证明，通过注射细胞因子或抗体抑制Th1细胞，促进Th2细胞分化，可抑制该病的发展。4.移植排斥反应(表7) (1)肾移植排斥反应肾移植急性排斥时Th1占优势，血清TNF-、IL-1和 IL-6升高，患者外周淋巴细胞产生IL-2、IFN-和表达IL-2R水平明显升高。从供肾组织中所获得的CD4+和CD8+T细胞克隆主要是Th1 和Tc1。Th1和NK细胞产生IFN-，可活化CTL、M和NK。此外
14、，IFN-能够增强供体肾脏血管内皮细胞MHC抗原的表达，诱导迟发型超敏反应。(2)移植物抗宿主病移植物抗宿主病(GVHD)可分为急性和慢性两种。急性GVHD常以Th1反应为主，而慢性GVHD则以Th2反应为主。5.其他疾病(1)妊娠与Th的关系一般认为妊娠期间全身的Th1应答被抑制，胎盘中可表达IL-10等Th2型细胞因子，对妊娠有保护作用；而流产的胎盘中IL-10减少，TNF-增加。妊娠期间如发生病毒等胞内病原体的感染，可通过IL-2、IFN-、TNF-等Th1型细胞因子，激活NK细胞并引起炎症反应而损伤胎盘，从而危及妊娠；另一方面妊娠右以降低保护性的Th1抗胞内感染的应答，如怀孕小鼠感染利什曼原虫因Th1型细胞因子的减少而导致感染不愈。(2)衰老与Th的关系哺乳动物衰老时，Th1类细胞因子IL-2和IFN-分泌减少，而Th2类细胞因子IL-4和 IL-10随着年龄增高而升高。另外，促炎因子IL-1、 IL-6、 IL-8和TNF-等水平也升高。而TNF-产生降低。