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1、.29 China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 标准检测 Standard and Testing 环氧乙烷（EO）灭菌方法，具有操作方便、 成本低、灭菌效果好等优点，多年来，一直被广 泛应用于大批量医疗器械产品的灭菌。然而，灭 菌后器械中残留的 EO 会产生许多生物学效应， 应用ISO 10993-7:2008确定医疗器 械中环氧乙烷残留限量 刘成虎 施燕平 吴平 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 山东省医疗器械生物学评价重点实验室 ( 济南 250101) 内容提要： 医疗器械的环氧乙烷（EO）灭菌因其操作简便、灭菌效果好、
2、对所灭菌器械性能影响较 小等优点，多年来深受医疗器械生产企业的青睐。同时，灭菌后器械中残留的EO对人体 健康的影响也是人们一直关注的话题。ISO/TC 194于2008年推出新版ISO 10993-7，用于 替代ISO 10993-7:1995。与前版标准相比，新标准在内容上进行了较大改动，将短期接触 类器械的EO允许限量由20mg修改为4mg，将2-氯乙醇允许限量由12mg修改为9mg；持久 接触器械的ECH平均日剂量由2mg/d改为0.4mg/d，一生最大剂量由50g改为10g。同时丰 富了标准的内容，应用可沥滤物限量方法及风险评价的理念来对器械中残留EO的安全性 进行综合评价等。与ISO
3、 10993-7:1995相比，新版标准的信息量大，可操作性强，更适于 指导我们对器械中残留EO的风险进行评价和控制。 关 键 词： 环氧乙烷 2-氯乙醇 医疗器械 安全性 Application of ISO10993-7:2008 to Determine Ethylene Oxide Residual Limits in medical Devices LIU Cheng-hu SHI Yan-ping WU Ping State Food and Drug Administration Jinan Quality Supervision and Inspection Center fo
4、r Medical Devices, Shandong Key Laboratory of Biological Evaluation for Medical Devices (Jinan 250101) Abstract: In recent years, ethylene oxide (EO) has been adopted by manufacturer for sterilization of medical devices because of easy operation, effective sterilization and less impact on the perfor
5、mance of medice devices. Meanwhile, Impact by residue in the EO- sterilizing devices on human health has long been a topic of concern. In 2008, ISO/TC 194 released new edition of ISO 10993-7 in order to replace ISO 10993-7:1995. Great changes have been taken place in the content compared to the prev
6、ious edition. The allowable limits of EO by short-term exposed device has been changed from 20mg to 4mg, ECH has been changed from 12mg to 9mg. For permanent exposed devices, the average daily dose of ECH to patient has changed from 2mg/d to 0.4mg/d. Furthermore, the maximum ECH dose has also change
7、d from 50g to 10 g in a life time. At the same time, ISO10993-7:2008 also adopted the concepts of limits for leachable substances and took risk evaluation concepts to assess the safety of EO residuals in the related medical devices. In contrast to the former edition, ISO10993-7:2008 has been richer
8、in content and easier to operate. It is therefore much more applicable for us to control the safety of EO residuals in medical devices. Key words: ethylene oxide, ethylene chlorohydrin, medical device, safety 文章编号 ： 1006-6586(2012)07-0029-05 中图分类号 ： R197.39 文献标识码 ： A 收稿日期 ： 2011-12-07 作者简介 ： 刘成虎，工程师
9、 .30 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 标准检测 Standard and Testing 如刺激、器官损害、人和动物体内的致突变性和 致癌性以及动物体内的生殖毒性等。因此，如何 对灭菌后器械中残留 EO 的安全性进行控制，是 人们一直关注的话题。世界各国或地区都有关 于医疗器械中 EO 残留量控制的指南或相关文件。 其中，应用最广泛的应属国际标准化组织（ISO） 制定的 ISO 10993-7:1995（GB/T 16886.7-2001） 。 目 前， 在 时 隔 13 年 以 后，ISO/TC194 于 2008 年推出新版 IS
10、O 10993-7，用于代替 ISO 10993- 7:1995。与前版标准相比，ISO 10993-7:2008 在内 容上进行了较大的改动，如修改了短期接触和 持久接触类器械的允许限量，同时又引用了 ISO 10993-17（GB/T 16886.17）的部分内容等。以下 就新版标准的主要内容以及笔者对其中部分要求 的理解进行介绍，以飨读者。 1.将可沥滤物限量的确定方法应用到医疗器械EO残留量评价之中 一般来说，医疗器械都是由多种不同的成分 组成，特别是高分子类产品。因此，在临床使用过 程中，除了材料本身降解成的小分子外，其在加工 过程中所使用的添加剂、增塑剂等也有可能被释 放出来并对人
11、体产生危害。所以，我们在对医疗器 械终产品进行质量检验时，就需要识别产品中可 沥滤物的限量，对其给患者带来的风险进行分析 和评价，最终对产品使用的风险进行有效控制。 采用 EO 灭菌的器械，其 EO 的解析程度受 材料对 EO 的吸附能力、包装材料的特性、灭菌 后通风时间以及存储环境等多种因素的影响。其 中，材料对 EO 的吸附能力与器械中 EO 残留限 量的关系最为密切，当我们对器械中 EO 残留量 进行检测时，更应考虑材料对 EO 的吸附能力。 将可沥滤物限量的确定方法应用到 EO 残留限量 的评价之中，既丰富了 ISO10993-7:2008 的内容， 又增强了 ISO 10993 系列
12、标准之间的联系，为我 们更加合理地使用该系列标准提供了新的途径 1。 2.单件器械EO和ECH允许限量的变化 与 ISO 10993-7:1995 相比，新版标准中最大 的变化内容就是修改了短期接触类器械的 EO 和 ECH 的允许限量，即将 EO 允许限量由 20mg 修 改为 4mg，将 ECH 允许限量由 12mg 修改为 9mg。 同时，将持久接触器械的 ECH 平均日剂量由 2mg/ d 改为 0.4mg/d，一生最大剂量由 50g 改为 10g。 修改前后的 EO 和 ECH 允许限量的对比情况以及 部分特殊器械 EO 和 ECH 允许限量的举例见表 1。 这里需要说明的是，允许限
13、量（AL）是使用 医疗器械时可接受 EO 的最大量，依据可耐受摄 入量（TI）来计算，并考虑减少接触在技术上和 经济上的可行性，单位是 mg/d。AL 适用于风险 评定和风险管理，同时很容易转换成单个器械的 限量。AL 是可耐受接触（TE）和受益因子（BF） 的乘积，即 AL=TEBF。其中， TE 等于 TI、人 体体重（mb）和应用因子 (UTF) 的乘积，即 TE=TImbUTF。 TI 是来源于科学研究的数值，一般只适用于 风险评定和临床前研究。TI 的确定应从健康危 害严重程度的观点出发，根据已确定的 NOAEL、 LOAEL 或其他值，同时应尽可能使用修正因子 的方法来计算。即 T
14、I 等于 NOAEL、LOAEL 等 除以修正因子（MF） 。而 MF=UF1（不确定因子 1，表示个体间差异）UF2( 不确定因子 2，表 示种属间差异 ) UF3( 不确定因子 3，表示实验 数据的质量和相关性 )。多数情况下，MF 的值介 于 101000 之间。经评价，当可获得的 NOAEL 值为 9 mg/kg/d 时， UF1 和 UF2 的值分别取 30 和 1， 即 MF 的值为 30。同时，在缺少特定患者人群的 资料时，人体体重通常定为 70kg。 .31 China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 标准检测 Standard an
15、d Testing 众所周知，在经 EO 灭菌的医疗器械中，EO 的残留是不可避免的，而使用这些器械可明显 提高健康受益，并且这些健康受益又不容易被测 量（相对于采用其他灭菌方式的器械而言） 。因 此，除了在 ISO 10993-7:2008 的附录 F 中单独讨 论的一些特殊器械外，一律将 BF 的值规定为 1， 即 AL 等于 TE。这里，UTF 用来表示同时接触多 个器械释放的 EO 或伴随接触因子（CEF） ，和表 示不持续使用器械的因子或比例接触因子（PEF） 的乘积，即 UTF=CEFPEF。 在缺少特定资料 时，CEF 和 PEF 的缺省值分别为 0.2 和 1.0，这样， 经计
16、算即可得到器械中残留 EO 和 ECH 的 AL 值。 2.1 短期接触类器械允许限量的计算 对于短期接触类器械，其 TE = TImbUTF = NOAEL/(UF1UF2)mbCEFPEF = 0.30mg/kg/d70kg0.21.0 = 4.2mg/d，在计算 单个器械限量时确定为 4mg/d。因此，EO 的日 平均限量不得超过 4mg。同理，对于 ECH，经 评价得到的 NOAEL 值为 6.4 mg/kg/d，而 UF1、 UF2 和 UF3 的值分别取 10、1 和 1，即 MF 的 值为 10，所以，TE=TImbUTF=0.64mg/kg/ d70kg0.21.0 9mg/d
17、。 2.2 长期和持久接触类器械的允许限量 ISO10993-7:2008 中将持久接触器械的 ECH 平均日剂量由 2 mg/d 改为 0.4 mg/d，一生最大剂 量由 50g 改为 10g。将 ECH 的平均日剂量的要 求加严了 5 倍，是根据计算公式： AL = LOAEL/ MFmbUTF = 2.9mg/kg/d/10070kg0.21 0.4mg/d 计算得出的。而对于持久接触器械 中 ECH 一生最大剂量 AL 值的计算，也是依 据 公 式 AL=LOAEL/MFmbUTF=2.9mg/kg/ d/10070kg0.225000d=10g 计算得出。这些结 果都是在参照接触 E
18、CH 发生潜在不良反应的动物 研究数据的基础上计算得出的。该限量为一体重 为 70 Kg 的成年人提供了至少 100 倍的安全系数。 值得注意的是，ISO10993-7:2008 中只对持久接触 器械 ECH 的平均日剂量和一生最大剂量进行调整， 而长期接触器械 ECH 的平均日剂量保持不变，标 准中给出的解释是： 对于长期接触类医疗器械，尽 管 ISO10993-7:2008中推导出的 TI 值和相应的器械 限量支持更高的限量水平，但该标准中的限量仍保 留了 ISO10993-7:1995 中的限量水平，依据是采用 ISO10993-7:1995 版标准以来成功的临床使用记录 以及生产商可执
19、行该限量的能力。而且，对于长期 接触类器械，现在还没有临床或生产上的原因要求 把目前限量提高到新版标准中所评价的水平。 2.3 特殊类器械的允许限量 对于特殊类器械，由于器械本身的特性，或 存在的研究数据可表明上述计算方法得出的限 量不适用，例如，多次使用血液分离器可使献血 者和患者均对 EO 敏感，对于这类器械，应尽量 降低 EO 允许限量以降低发生免疫反应的可能性。 表 1. EO 和 ECH 允许限量的对比和部分特殊器械允许限量的举例 器械分类 EOECH ISO 10993-7:1995ISO10993-7:2008ISO 10993-7:1995ISO10993-7:2008 短期接
20、触类（24h）20mg4mg12mg9mg 长期接触类（24h，30d）前24h20mg前24h4mg前24h12mg前24h9mg 持久接触类（30d）前24h20mg前24h4mg平均日剂2mg/d，一生50g平均日剂0.4mg/d，一生10g 表面接触器械和植入器械的可耐 受接触限量（TCL） 10g/cm2或可忽略的刺激反应5mg/cm2或可忽略的刺激反应 人工晶状体0.5g/lens/d；1.25g/lens4EO （建议的限量） 血细胞分离器（单采）10 mg22 mg 血液氧合器60 mg45 mg 心肺旁路装置20 mg9 mg 血液净化装置（血液透析器）4.6 mg4.6 m
21、g 接触完好皮肤的手术单10g/cm2或可忽略的刺激反应5mg/cm2或可忽略的刺激反应 .32 中国医疗器械信息 | China Medical Device Information 标准检测 Standard and Testing 在使用氧合器或血液分离器或心肺旁路器械处理 血液时，因为已认定其健康受益大于医疗风险， 所以，对这些器械应考虑单独提出一可接受的短 期限量。而在使用手术单接触完好皮肤时，一般 不会发生全身毒性。所以，宜通过符合 TCL 或刺 激试验要求来保护患者的安全。ISO 10993-7:2008 在附录 F 中列举了一些特殊类型器械的 EO 和 ECH 允许限量（见表
22、1） 。 3.如何理解ISO 10993-7:2008中EO和ECH的允许限量 ISO 10993-7:2008 中所规定的器械允许限量 是人体接触器械时所接受的 EO 或 ECH 的限量。 这不单要考虑单件器械 EO 和 ECH 的限量，即器 械使用时的“最差情况”下可能释放 EO 和 ECH 的量，还需要考虑人体在接触多个器械综合作用 时所接受 EO 和 ECH 的量。因此，对于短期接 触器械，EO 平均日剂量小于或等于 4mg，即在 充分考虑当前的技术和经济等因素的前提下，根 据已有的 TI 值，从而得出 AL 的值应小于或等于 4mg。这并不意味着接触人体的某一单件器械的 EO 残留限
23、量只要符合小于或等于 4mg 就可以了， 而应在考虑多器械联合使用的基础上，再将该值 转化为单器械的允许限量值。 另外，对持久接触类器械 ECH 残留限量的调 整，一方面是基于已获得的毒理学研究资料，另 一方面也是依据医疗器械在使用过程中的风险和 健康受益的判定原则 2。对大多数持久接触类器 械而言，在计算 ECH 平均日剂量时，是以一生最 大剂量除以 25000d 来计算的。实际上，这样计 算得来的值肯定会小于其临床实际接触量。并且 在这种情况下，接触时间越长的器械，其计算得 到的平均日剂量的值也就越低，而使用器械给患 者带来的潜在风险也相应地增加，但同时其植入 给患者带来的受益也就越高。所
24、以，ISO 10993- 7:2008 中将该类器械 ECH 的平均日剂量由 2mg/ d 加严至 0.4mg/d。这样的调整更符合器械使用时 的风险和受益的判定原则。事实上，目前我们在 控制器械中 EO 和 ECH 残留量时，人体对其实际 接触量都要远远低于 ISO 10993-7:2008 中规定的 限量。 4.如何合理利用ISO 10993-7:2008来考虑器械中EO残留量 目前，国际上对器械中 EO 残留限量的认知 水平还存在很大不同。例如，FDA、欧盟和日 本等国家和地区对具有较强吸附能力的器械或 材料中 EO 残留限量的要求就存在着很大的差 异，或是明确提出禁止使用 EO 对该类
25、器械进行 灭菌。理论上，从安全性的角度出发，我们在考 虑器械中 EO 残留限量时，一般认为是将 EO 的 残留量水平控制的越低越好。但这并不是一种科 学的做法，因为过度控制在保证了器械安全性的 同时也增加了生产和使用器械的成本和代价。从 ISO 10993-7:2008 的内容来看，EO 残留限量是建 立在大量毒理学研究数据的基础之上，得出 TI 值、 PEF 值和 CEF 值，进而根据标准中推荐的公式进 行计算，同时结合风险受益分析的原则进行综合 判定，最终得出某一器械的允许限量。 5.结语 与 ISO 10993-7:1995 相比，新版标准的内容 更加丰富、要求更加科学，更加有利于指导我
26、们 对医疗器械中残留 EO 和 ECH 的安全性进行评 （下转第 43 页） .43 China Medical Device Information | 中国医疗器械信息 质量管理 Quality Management 参考文献 1 Paulo Ricardo.Self-evaluation of Contact Lens Wearing and Care by college students and Health Care WorkersJ Eye and contact Lens,2003,29(3):164 167 2 B.A.Weissman,B.J.Mondion.Risk fa
27、ctors for contact lens associated microbial keratitisJ.Contact Lens and Anterior Eye,2002,25:3 9 3 L Keay,F Stapleton.Development and evaluation of evidence-based guidelines on contact lens- related microbial keratitisJ. Contact Lens and Anterior Eye,2008,31:3 12 4 张学辉 , 易建华 . 对角膜接触镜配戴者认知状况的调查及对其进行健
28、康教育的意义 J. 西北医学教育 , 2011,19(5):1095-109. 5 孙秀梅 , 代桂兰 .OK 镜配戴中的异常现象及护理 J. 护理学杂志 ,2002,17(7):511. 6 吕茜 , 李穗玲 . 软性角膜接触镜致巨乳头性结膜炎 56 例治疗分析 J. 中国误诊学杂志 ,2008,8(13):3191. 7 朱志忠 . 实用眼表病学 M. 北京 : 北京科学技术出版社 ,2004:59. 8 谢嫦燕 . 戴角膜接触镜导致角膜病变的临床分析及预防 J. 中国医药指南 ,2008,6(5):79-80. 9 赵瑞博 , 李建军 . 配戴角膜接触镜并发巨乳头结膜炎患者 112 例临
29、床分析 J. 国际眼科杂志 ,2011,11(9):1650-1651. 术人员的严密监督指导下安全使用，要求配戴者 严格遵守配戴规则，减少不良事件的发生。所以 人们应该充分认识角膜接触镜的风险，采取必要 的措施，加强风险防范，让其更好地为公众的健 康服务。 价。但是，在利用该标准对医疗器械中残留 EO 和 ECH 进行检验时，还需综合考虑产品具体特性 等多方面的因素。例如，ISO 10993-7:2008 中对 于表面接触器械和植入物的 EO 和 ECH 可耐受接 触限量要求均为 10g/cm2，而在实际试验中，对 于不规则形状的产品，特别是植入物，则很难按 产品表面积制备试验样品，而通常都
30、是参照 GB/T 14233.1-2008 中所推荐的检验液制备方法 3。同 时，正如 ISO 10993-7:2008 在其引言中所强调的 那样，生产企业需在产品设计和开发过程中充分 考虑使用替代材料和灭菌过程，同时还应将医疗 器械中 EO 残留量的要求和其他生物学评价试验 要求放在一起，共同对医疗器械的安全性进行评 定和控制。 参考文献 1 GB/T 16886.17-2005/ISO10993-17:2002医疗器械生物学评价 第 17 部分 ： 可沥滤物允许限量的建立 2 YY/T 0316-2008/ISO 14971:2007医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 3 GB/T14233.1-2008医用输液、输血、注射器具检验方法 第 1 部分 ： 化学分析方法 （上接第 32 页）