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1、,01,02,03,04,糖尿病的相关知识,糖尿病的药物治疗,降糖口服药分类,降糖方案的选择,目 录 / contents,Part 1,糖尿病的相关知识,糖尿病的定义,由多种病因引起的、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷（胰岛素抵抗），导致碳水化合物、蛋白质、脂肪等代谢异常。,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素 （a细胞）,肝脏中葡萄糖产生,肌肉、脂肪摄取葡萄糖,胰岛素抵抗,高血糖,肝脏,胰 腺,脂肪,肌肉,肝脏,胰岛素 （细胞）,糖尿病的综合疗法原则,Part 2,糖尿病的药物治疗,糖尿病理想的口服药物,减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制 减少微血
2、管和大血管并发症 可灵活用于 单药治疗 联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程,糖尿病治疗药物学上的里程碑,每种口服降糖药物具有不同的特性和组织特异作用点 选用药物时，需注意患者的特点 、年龄及其他健康状况如肾病和肝病，药物是否在市场上供应、副作用、过敏反应。 单药还是联合 多数2型糖尿病患者在采用1种口服降糖药物治疗一段时间后，都可出现疗效下降，因此常采用2种不同作用机制的口服降糖药物进行联合治疗。 口服降糖药物的联合治疗仍不能有效控制血糖，可采用胰岛素与1种口服降糖药物联合治疗。 对于基础血糖很高的患者，也可考虑一开始即选择联合药物治疗。 ADA/EASD共识推荐：生活方式干预、二甲双
3、胍治疗，血糖控制不佳时，联合基础胰岛素或磺脲类药物治疗是经过充分验证的核心治疗方案。,选用药物原则,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,传统降糖药物,新型降糖药物,GLP-1受体激动剂 DPP-IV抑制剂,Part 3,口服降糖药的分类,磺 脲 类,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素 促泌剂,一、促胰岛素分泌剂 1. 磺脲类 作用机制：磺脲类作用的主要靶部位是ATP 敏感型钾通道（KATP) 促进胰岛素释放。 SUs降血糖作用的前提条件是机体
4、尚保存相当数量(30%以上)有功能的胰岛细胞。 磺酰脲类药物可以使HbA1c降低1.0%-1.5%。,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类药物的药理作用,通过胞吐分泌胰岛素,细胞膜去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖, 细胞,磺脲类药的主要特点及应用,磺脲类的适应证,新诊断的T2DM非肥胖患者、饮食运动血糖控制不理想,磺脲类不适用于： T1DM 有严重并发症或晚期细胞功能很差T2DM 儿童、孕妇、哺乳期妇女 大手术围手术期、全胰腺切除术后 对SUs过敏或有严重不良反应者等
5、,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。 老年人慎用，个体差异较大。 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 用药频率： 第二代一般qd-tid 格列美脲 qd 最大量 第二代除格列齐特外均为6片/日 格列美脲不超过8mg /日,格列本脲老年人及肝、肾、心、脑功能不好者慎用。 格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮较适用于老年人
6、;轻度肾功能减退时仍可使用。 中度肾功能减退时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退也不宜用。 应强调不宜同时使用两种SUs，也不宜与其他胰岛素促分泌剂(如格列奈类)合用。,消渴丸含有格列本脲。消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比，低血糖发生的风险低，改善糖尿病相关中医症候的效果更显著。,原发性失效 首次应用1月未见明显效果 肥胖或胰岛B细胞储备功能低下的T2DM 未被认识的T1DM 继发性失效 治疗13年后失效者,最大剂量3月后 FBG10mmol/L,HbA1c9.9% 处理 寻找诱因（应激、饮食、药物服用方法） 加用双胍类、-糖苷酶抑制剂、改用或加用 胰岛素,格列奈类,2 .非磺脲类促
7、胰泌剂 作用于胰岛细胞膜上的KATP，模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖。 主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，可将 HbAlc 降低 0.5%-1.5%。 种类: （1）瑞格列奈 （2）那格列奈 （3）米格列奈,适应证：同SUs,较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可单独或与二甲双胍、噻唑烷二酮类等联合使用(SUs除外)。 禁忌证或不适应证:与SUs相同。 不良反应:常见是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较SUs轻。,格列奈类与二代磺脲比较,瑞格列奈药代动力学,那格列奈更快改善早相胰岛素分泌,Walter Y, et al. Diabet
8、es 2000;49(Suppl.1):A128129.,需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。 临床研究显示，在降低 HbAlc 方面瑞格列奈优于安慰剂及磺脲类药物，与- 糖苷酶抑制剂、那格列奈、二甲双胍、TZDs 相当。 在我国新诊断的 2 型糖尿病人群中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低 HbAlc，但低血糖的风险显著增加。,格列奈类特点,双 胍 类,双胍类药物作用机制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diab
9、etes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。 二甲双胍可以使 HbAlc 下降 1.0%-1.5%，并可减轻体重。二甲双胍的疗效与体重无关。,二甲双胍的特点,降糖作用明显，存在剂量效应关系； 最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道； 既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。 治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50； 不增加体重；
10、 具有调脂、抗凝作用； 可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）； 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。,适应证： 肥胖或超重的T2DM 可与磺脲类合用于T2DM T1DM 胰岛素+双胍类,二甲双胍的禁忌证,肾功能下降 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病,副作用： 胃肠道反应 乳酸酸中毒（肝、肾、心、肺功能不全，休克）,优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增
11、加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS),缺点 乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态,临床应用:年老患者慎用，药量酌减，并监测肾功能。 行静脉往射碘造影剂检查的术前、后暂停服用至少48小时。,肾功能不全,二甲双胍以原形 由肾脏排泄,二甲双胍 在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,-糖苷酶抑制剂,三、-葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制：抑制-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖；可以使 HbA1c 降低 0.50%，并能使体重下降。 种类：阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,临床研究结果显示每天服用
12、 300mg 阿卡波糖的降糖疗效与每天服用 1500mg 二甲双胍的疗效相当。,特点 以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳。 应用： 基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。 用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。 T1DM 与胰岛素联合应用，不能单用。,禁忌证： （1）过敏 （2）胃肠功能障碍者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） （3）肝肾功能不全慎用 （4）过敏 （5）孕妇、哺乳期妇女 （6）18岁以下儿童 （7）合并
13、感染、创伤、DKA等,副作用： 胃肠道反应 加重磺脲类或胰岛素的低血糖 一旦发生低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。,噻唑烷二酮类,四、 噻唑烷二酮类 作用机制：通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR）受体来提高胰岛素的敏感性。 TZDs 可使 HbA1c 下降 1.0%-1.5%。 TZDs 单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。,种类：罗格列酮 吡格列酮 适应证: 单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病, 尤其胰岛素抵抗明显者,不宜用于： T1DM、孕妇、哺乳期妇女、儿童
14、、 心力衰竭、肝功能不良 副作用： 水肿、肝功能不良,TZDs 的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。 有心力衰竭 纽约心脏学会（NYHA）心功能级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限 2.5 倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加 加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In
15、 cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治疗方法Incretin,肠促胰素,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛
16、素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1在人体的作用,促进饱腹感
17、， 降低食欲,细胞: 餐后胰高血糖素分泌,肝脏: 胰高血糖素减少肝糖输出,胃:有助于调节胃排空,细胞:促进血糖依赖性胰岛素分泌,进食后，小肠 开始分泌GLP-1,Adapted from: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-20. Holst JJ. TEM. 2005;10:229-35. Lovshin JA, Drucker DJ. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:262-9.,GLP-1在体内快速降解,1 2 3,30,GLP-1,Des-HA-GLP-1 (失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解
18、失活半衰期1-2分钟,1 2,3 30,DPP-4,Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994,2型糖尿病患者餐后GLP- 1分泌减少,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康对照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactive Adapted with perm
19、ission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病肠促胰素效应减弱,GLP-1受体激动剂,五、GLP-1受体激动剂和DPP-抑制剂,GLP-1受体激动剂,艾塞那肽(exenatide) 利拉鲁肽(liraglutide) 艾塞那肽约可降低HbAlc1%，利拉鲁肽可使HbAlc降低1.0%一1.5%，且有显著的降低体重作用。,适应证:可单独或与其他降糖药物合用治疗T2
20、DM，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者。 禁忌症或不适应证:有胰腺炎病史者禁用。不用于TlDM或DKA的治疗。 艾塞那肽禁用于CFR30m1/min的患者，利拉鲁肽不用于既往有甲状腺髓样癌史或家族史患者。 不良反应：常见胃肠道不良反应（如恶心，呕吐等）多为轻到中度，主要见于初始治疗时，多随治疗时间延长逐渐减轻。此类药物的长期安全性有待进一步观察。,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量 显著降低体重和减少心血管危险因素 单独使用不明显增加低血糖发生的风险,GLP-1 受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和
21、体重的作用。 临床试验显示利拉鲁肽降低 HbAlc 的作用与格列美脲相似，体重下降 1.8-2.4kg，收缩压下降约 3mmHg；艾塞那肽可以使 HbAlc 降低 0.8%，体重下降 1.6-3.6kg。,DPP-4抑制剂,肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 GIP 释放,无活性 GLP-1 GIP,进餐,
22、活性 GLP-1 GIP,DPP-4酶 抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟,DPP-抑制剂 约可降低HbAlc0.5%一1.0%。单独使用不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。 西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(extizagliptin)、维格列(vildagliptin) 、利格列汀（Ligelieting）、阿格列汀 （alogliptin）,临床试验显示西格列汀可降低 HbAlc0.70%-0.90%，沙格列汀可降低 HbA1c0.40%-0.50%，维格列汀可降低 HbA1c0.50%，在对比研究中维格列汀与阿卡波糖
23、的降低 HbAlc 的作用相似，利格列汀可降低 HbAlc0.68%，阿格列汀可降低 HbAlc0.57%-0.68%。 DPP-4 抑制剂降低 HbAlc 程度与基线 HbAlc 水平有一定的关系，即基线 HbAlc 水平高的降得多一些。,适应证:单药使用，或与二甲双胍联合应用治疗T2DM。 禁忌证或不适应证:禁用于孕妇、儿童和对DPP-IV抑制剂有超敏反应的患者。不推荐用于重度肝肾功能不全、T1DM或DKA患者的治疗。 不良反应:可能出现头痛、超敏反应、肝酶升高、上呼吸道感染、胰腺炎等不良反应，多可耐受。长期安全性未知。,单独使用 DPP-4 抑制剂不增加低血糖发生的风险。 DPP-4 抑
24、制剂对体重的作用为中性或增加。 沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险。 肾功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应酌情减量。 肝、肾功能不全的患者利格列汀不需要调整剂量。,DPP-4抑制剂 优点和缺点,Part 4,降糖方案的选择,选药注意事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减
25、少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,口服药的低血糖危害,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1 严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4 即使是无症状的低血糖也对患者有危害5 老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高6,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(
26、4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,传统和新型降糖药物：收益和风险,.,高血糖治疗路径,如血糖控制不达标（A1C7.0%）则进入下一步治疗,谢 谢,