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1、Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions,In critical ill?,重症患者病理变化对抗生素浓度的影响,1，总液体量； 2，低蛋白血症； 3，血管功能； 4，肾功能下降； 5，肾功能亢进,Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509,分布容积=摄入总剂量/血药浓度,1，总液体量,B-内酰胺类抗生素在重症患者中的Vd,非肾脏支持治疗的重症患者b-内酰胺类抗生素PK/PD综述，每种药物涉及研究文章大于
2、5篇。,Crit Care. 2011;15(5):R206.,低蛋白血症在ICU的发生率约4050%，对高Pb的药物（头孢曲松，厄他培南，达托霉素等）,2，低蛋白血症,低蛋白血症,药物清除,药物分布,时间依赖性抗生素往往出现TMIC减小,重症患者的血管功能失调可引起抗生素不能渗透到组织中。研究报道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4在疾病早期组织浓度降低，特别是休克使用加压药的患者。,1, Crit Care Med 2001; 29: 38591. 2, Crit Care Med 2009; 37: 92633. 3, Antimicrob Agents Chemother 2003;
3、 47: 354853. 4, J Antimicrob Chemother 2003; 51: 124752.,3，血管功能,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进,4，肾脏功能减退,S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 311,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进,4，肾脏功能减退,重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进,5，肾脏功能亢进-Augmented renal clearance（ARC）,定义：肌酐清除率130mL/min/1.73m2,感染，烧伤，胰腺炎等引起的SIRS，手术，血管活性药物的应用等，可引
4、起心排量的增加和血管扩张，从而增加肾血流量，导致ARC的发生,Andrew A. Udy, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (1): 1-16,consequence of Augmented renal clearance（ARC）,CHEST 2012; 142(1):3039. Journal of Critical Care (2013) 28, 695700,in instances in which the trough concentration was less than MIC, 82% had a CLCR 130 mL/min/1.7
5、3 m2 ( P.001). CLCR remained a significant predictor of subtherapeutic concentrations in multivariate analysis.,ARC 患者抗生素治疗失败率更高: 18(27.3%) vs 8 (12.9%) (P = .04). 持续ARC对比一过性(1-day) ARC患者具有更高的抗生素治疗失败率33.3% vs 17.4, respectively.,ARC-identify at-risk patients,文献报道ARC的发生率30%-85%。数据的差异可能与ARC的判断数值及不同研究患
6、者的特点有关 根据机制，脓毒症，外伤，胰腺炎，烧伤，自身免疫紊乱，局部缺血以及大型手术均可能ARC。 Barbara O.M. et al.报道Scr values were normal (0.71.1 mg/dL) in 18% and low (0.7 mg/dL) in 76% of the antimicrobial treatment days,Journal of Critical Care (2013) 28, 695700,结果,Barbara O.M. et al. Journal of Critical Care (2013) 28, 695700,Crit Care.
7、2011;15(5):R206.,既往的文献中，亚胺培南在重症患者中的PK变化,临床应答率,注： 应答定义：完成治疗疗程且未改变抗生素治疗方案或加用抗生素，以及在停止治疗48h内未加用抗生素,248例接受了抗感染治疗的患者 16% 未达到 50% f TMIC,32%,OR = 0.68 95% CI,.52.91; P = 0.009,Roberts等发现在危重患者治疗的开始阶段，70的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4的患者需要增加剂量，23.7的患者需要减少剂量。 DALI研究报道: 前瞻性，多中心药代动力学研究,重症患者抗生素的浓度与临床应答,Int J Antimicrob
8、Agents. 2010 Oct;36(4):332-9. Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283,In critical ill?,MDR status quo？,国内大型细菌学流调,#在G-菌中的检出率 *在屎肠球菌中检出率,中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329 中华医院感染学杂志2012; 22(22): 4946-52 SMART中国2012年数据,ESBL 20(3):260-277.,ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率为88%-97%,ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率,敏感率
9、(%),李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大，约10-25%,ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均大于ICU,In critical ill?,MDR status quo？,Solution?,80年代起，PK/PD 目标与杀菌效果关联,Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283,Lancet Infect D
10、is 2014; 14: 498509,为了增加PK/PD目标达成比例（probability of achieving therapeutic targets-）有两种方式： 1，根据已有的研究来优化给药方式 2，根据药物浓度监测来及时进行剂量调整,23,优化给药方式,增加给药剂量,延长输注时间,提高给药频率,研究目的：描述亚胺培南在ICU的VAP患者的不同剂量PK，并通过Monte Carlo模型计算MIC=4时的PTA（药动学达标率） 入组：疑似耐药阴性菌所致VAP并以亚胺培南作为经验治疗的成年患者。第四剂后0.5, 1, 2, 5 78(5):1022-34.,3个主要变量：肌酐清除率
11、，体重，血白蛋白，影响亚胺培南的代谢。,肌苷清除率越大，亚胺培南的清除越快 体重越大，Vd越大，即同等剂量下，血药浓度较低 血白蛋白越低，Vd越大，即同等剂量下，血药浓度较低,Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.,26,40%TMIC的PTA（药动目标达成概率）,Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.,100%TMIC的PTA（药动目标达成概率）,增大剂量并延长输注时间可达到更好效果,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于
12、给药间期的40%,%T4MIC,MIC,亚胺培南1g 2h输注T 4MIC的时间均 给药间期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 311,Meta分析： 13RCTs (n = 782 patients) 以及13 队列研究 (n = 2,117patients) 纳入。与传统抗生素给药方式相比，基于药动学的给药方式临床治疗失败率更低,药物浓度监测进行剂量调整,Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509,Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509,谢谢,