2013.4中药注射剂的无菌风险控制.ppt

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1、疑 疗 碰 蕴 姐 将 老 官 貌 芦 册 饰 察 抽 窟 赊 蜒 询 蚀 瓣 精 摧 估 宙 轩 床 础 颖 矽 芥 挟 尺 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 中药注射剂的无菌风险控制 赤 乎 狮 栈 夺 望 洽 瑰 衣 质 剖 棚 绒 裤 液 侄 笔 普 播 叉 组 吧 葫 如 速 犹 份 耻 凳 虎 朔 栗 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 定义与分类 中药注射剂是指

2、以中医药理论为指导 ，采用现代科学技术和方法，从中药或天 然药物中提取出有效成分，制成供注入人 体内的溶液、乳状液及供临床使用前配制 成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 萄 窄 玲 熟 坏 羚 莲 凄 陛 肮 啃 迸 均 累 桅 茶 揩 替 巴 弧 炸 饵 妨 罚 屹 证 腐 牡 略 闲 亥 倍 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 定义与分类 n按工艺及产品剂型划分为： 最终灭菌产品： 大容量注射剂、小容量注射剂； 非最终灭菌产品： 小容量注射剂、注射用粉针及注射 用冻干粉针等剂型。 夺

3、究 里 首 健 骄 涧 贰 推 伪 尝 鸥 俏 禾 穗 腕 冰 醒 最 趣 张 说 谐 悠 鹃 悟 或 诞 氮 枉 拼 诱 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 中药注射剂的特点 n中药注射剂特点 无菌药品 原料为天然药物（中药材）或中药材的有效部位；受 自然环境的影响较大； 成分多而复杂：会影响活性碳的吸附能力 ，不能保证 有效地去除热原 ； 制备工艺复杂：提取、纯化 成分多数都是良好的“培养基”，易受微生物的污染。 核 号 亨 膀 襄 广 季 僚 闰 戴 斌 潜 羞 爵 滇 落 漠 致

4、 障 滇 昔 持 壬 酗 死 坚 贷 排 药 秦 辑 酮 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌药品 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌检查项目的制剂和原料药，包括无 菌制剂和无菌原料药。 貉 覆 晶 芦 颓 董 息 颇 岩 胳 娟 扔 茸 蔑 栽 扣 洱 吉 馆 觅 哟 肘 吓 邱 懦 完 憎 屯 赃 脐 芹 繁 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 微生物的基本概念 n形体微

5、小，结构简单，通常要用光学 显微镜和电子显微镜才能看清楚的生 物，统称为微生物（microorganism） 。 n微生物的五大共性：1、体积小,面积大 ；2、吸收多,转化快 ；3、生长旺,繁 殖快 ；4、适应强,易变异 ；5、分布 广,种类多 。 痹 组 趟 洞 辟 寨 婿 偷 踪 讳 匈 朔 吼 分 层 案 瓣 史 狸 订 痹 途 自 绳 粤 销 轿 渴 益 岂 贺 盗 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 微粒的基本概念 n微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括 肉眼看不到的分

6、子、原子、离子等以及它 们的组合。 n在生产或操作过程中从各种途径进入药液 的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、 会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微 粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输 液污染病。 青 丹 盒 谐 么 使 夷 贯 赋 慑 渊 找 蓝 苦 菇 阉 滥 涂 邻 推 刨 芦 鞋 莆 捏 失 掌 列 乌 桑 淡 植 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 热原的基本概念 n热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引 起恒温动物体温异常升高的致热物质。它 包括细菌性热原、内源

7、性高分子热原、内 源性低分子热原及化学热原等。制药行业 所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某 些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。 n热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发 性、被吸附性。 康 盐 慎 关 粮 肪 软 袒 术 堵 疏 蘑 斩 祁 咒 浩 苫 唾 花 炎 圈 肉 腑 御 勇 径 众 炮 填 徘 旧 儒 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 灭菌与消毒的区别 n消毒（disinfection） 是指杀死物体上病原 微生物的方法，并不 一定能杀死含芽孢的 细菌或非病原微生物 。

8、用于消毒的药品称 为消毒剂。 n灭菌（sterilization） 是指杀灭物体上所有 微生物及其芽孢的方 法。灭菌比消毒要求 高，包括杀灭细菌芽 孢在内的全部病原微 生物和非病原微生物 。 蛛 丝 铂 白 藏 拓 殿 许 杰 折 渐 立 维 铀 湃 钩 留 倘 林 议 倦 赌 御 麦 板 充 谩 亏 具 曲 冈 陛 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌药品生产中污染的来源 n无菌药品可能通过各种方式被污染 无效的清洁规程可能会残留产品 或清洁剂在设备上 n生产操作人员自身带来的污染

9、 人员可能会成为无菌区内最大的 污染源 居 豆 衬 鹃 委 赫 应 淀 盛 领 叫 松 撵 碴 昨 旗 脱 袄 系 陷 窘 至 皖 奔 蔫 即 捶 火 彦 图 甲 橡 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌药品生产中污染的来源 污污染类类型示例来源（举举例） 非活性（微粒） 金属斑点 服装纤维 玻璃屑 设备 员工服装 外界空气 水供应 忍 忻 膘 笔 龟 沥 怕 酸 侮 憾 攘 诵 拱 氓 孪 疥 努 突 班 逛 舔 掷 细 嘉 宝 庞 荚 构 尉 刁 箭 宙 2 0 1 3 . 4

10、中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌药品生产中污染的来源 污污染类类型示例来源（举举例 ） 活性（微生物 ） 细菌 发酵菌 人员 工艺用水 外界空气 设备、工 具 辅料、原 料药 罗 纳 热 拴 旁 溺 柯 厅 摇 扒 朱 曼 油 尼 琶 梨 佣 赢 万 役 臼 族 蔽 尤 券 敖 种 限 酚 女 浴 瓢 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌药品生产中污染的来源 污污染类类型示例来源（举举例 ）

11、内毒素来自某种（ 通常为水生） 的细胞壁残渣 暴露一段时 间之后的湿设 备更换零部件 或者容器/密封 装置 甸 耶 抡 哈 灯 币 镶 掌 签 材 惊 慰 露 粘 藉 堂 语 晒 慑 榨 浴 吨 殴 蚁 钱 蓬 毡 肖 耙 烁 去 是 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 污染是可以控制的 n大多数污染可以通过如人流和物流的合理 设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合 员工培训，防护服和空气过滤等措施控制 在一个可接受水平。 诉 甥 侧 悟 耽 铝 粘 铣 舅 遣 肤 零 辟 韩 扁 硫 界

12、 域 若 柳 苦 树 趟 稠 拖 影 廖 轨 锅 仗 擂 阉 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌保证 秦 安 槛 俏 斑 行 感 子 氖 坑 泻 礼 抹 舍 拯 匿 训 浆 瘤 撵 云 店 隋 擎 彰 贮 换 山 动 史 霍 钮 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌药品生产的管理要点 n防止微生物污染 n防止热原和细菌内毒素的污染 n防止产品中有异物或不溶性微 粒 n装量

13、准确 订 漱 扼 簇 罩 热 递 冯 悯 妥 坝 琳 钎 占 汉 模 要 蓉 操 铅 姑 便 实 兑 最 推 蝶 臂 湿 阔 疹 竭 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 影响无菌药品质量的主要环节 n注射剂产品工艺研发、设计和转移 n注射剂溶液配制操作 n注射剂溶液除菌过滤 n注射剂培养基灌装 n湿热灭菌操作与控制 n干热灭菌柜和除热原操作 n无菌操作区域更衣 n注射剂包装容器灌装与密闭操作 n注射剂检验和取样操作 操 皮 必 条 坚 睫 娩 用 胰 寄 墨 吁 猖 拯 诽 等 澳 失

14、十 呐 叼 乘 赡 跌 筏 寡 柠 碟 踢 证 淑 甜 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌保证 砌 色 诧 替 曾 灌 鄙 衡 隐 席 冠 驭 广 峻 吠 唐 捣 愉 停 颐 夹 蓉 屯 曰 抗 粪 衷 腮 爸 用 娩 剖 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 只有有资历的人员穿合适的着装方可允许 进入无菌操作区 工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织 物脱落，手套要经常消毒。一

15、旦发现服装或 手套有破损必须立即更换。 人员 革 碾 旁 诛 登 彦 熬 借 惜 撒 互 临 鳃 贪 敌 于 寨 眶 窄 惋 剂 耪 挑 蔗 宫 乔 摧 动 厉 敦 央 僳 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌操作技术培训： 只使用无菌器具接触无菌物料 人员的移动必须缓慢、有目的 应确保操作人员的身体处于单向气流之外 。 应避免垂直操作打乱单向气流 应避免在关键区域内说话 人员 牡 像 帐 修 奸 腮 尿 渝 埃 铡 酝 慕 椎 茫 职 孜 树 毕 揣 戊 鉴 忱 钡 捎 笔 祁 裔

16、 衰 掏 毅 株 税 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 *完成基础培训后，无菌操作人员还应定 期参加在岗培训。 *无菌技术和无菌制造人员的要求同样适 用于进行无菌取样和微生物测试的实验室人员 人员 烯 蛔 雅 塞 涵 塔 勘 宏 蛆 孜 缺 墅 过 宪 弗 岩 锅 迄 咋 梯 奄 棋 走 视 辅 储 喜 期 量 攫 叁 蔚 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 人员 着装 正确的洁

17、净服尺寸 不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性 ） 穿戴未破损的洁净服 不能戴珠宝、首饰 不能化妆 不涂指甲油（包括假指甲） 不戴手表 话 翁 壤 岩 沽 塔 洒 盅 挤 垃 疹 挺 均 泌 舔 憋 芽 溜 执 泽 官 纤 谜 紫 撅 哪 栖 惶 菱 赤 逊 新 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 人员与无菌生产 以下健康问题禁止进入无菌区域 大面积开口的损伤或烧伤 （伤风发热时的）唇疱疹 严重的头皮屑 皮炎、湿疹 晒伤（起皮） 真菌/细菌感染 咳嗽 流鼻涕或者打喷嚏 结膜炎 传染病 拣

18、 都 颅 片 荚 涌 焙 旗 贮 候 睫 旱 饼 拦 捶 炳 先 递 泪 驳 浩 玻 望 蜡 导 恬 柞 稗 区 何 徒 皑 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 人员与无菌生产 数量 n人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响 才能确定最大的人员数量。 非生产人员的进入 n实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是 非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验 人员等。 n如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带 领和监控。 聂 袍 调 亢 预

19、曲 歉 搂 聘 淀 谋 帮 老 餐 林 命 魁 鸟 离 暗 运 争 睛 怖 鲁 晕 烦 瓶 鱼 篙 姻 蚜 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 清洁与消毒 n所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消 毒或灭菌 n在线清洁或在线灭菌 n状态标识 n避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆 n所以的员工都必须时刻按照SOP定义的程 序进行操作 欺 期 挖 申 个 渊 恭 寐 龄 胺 漱 喜 脸 奏 悄 峻 荣 垮 檬 瑞 怒 汉 煌 踌 柜 腑 淤 苏 涯 酚 渗 佛 2 0 1 3 . 4 中 药 注

20、 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 清洁与消毒 n对于一些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品， 如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如 果不能经过充分的灭菌或者消毒，所可能带来的 微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合 其本身特性及灭菌或消毒的要求，选择相应的灭 菌和消毒工艺，来保证无菌水平。 n另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工 艺。 坯 萝 绥 引 窗 擞 脱 愈 幢 缅 抖 场 灶 蝇 酣 港 杖 棠 八 赐 岸 版 援 芯 枚 撂 了 士 刑 恬 义 踏 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂

21、的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 l对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒 和微生物的设施； l其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合 格； l其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条 件下测试的数据为准； l必须用日常的动态数据监控证明其洁净级 别始终如一。 厂房设施 乍 强 涎 辙 病 旺 嘎 抽 白 桑 社 肺 推 圃 透 珊 凝 橡 葡 柠 婚 郎 湾 刺 菌 液 斥 砍 荧 破 峙 侦 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制

22、 厂房设施 级别级别静态态动态动态 0.550.55 A352020350020 B3520293500 00 2900 C3520 00 29003500 000 2900 0 D3520 000 2900 0 - 级别级别浮游沉降表面 1m390m m 4h 接触 55m m 手套 A1111 B10555 C1005025- D20010050- 表中数值为 平均值 刻 恋 聘 秆 侧 腕 芥 危 哗 逢 缆 俄 蓉 炙 垣 遵 沿 补 货 垣 屠 啡 中 旬 驹 大 府 溃 卉 赛 昏 曲 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4

23、中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n预防污染的一个关键环节在于对不同操作 区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气 流以合适方式从高级别区流向相邻的低级 别区。在高级别区和低级别区之间应至少 保持1015Pa的正压差。 厂房设施 孙 辩 讼 湍 阀 抱 惰 要 挽 趁 转 题 罚 州 圾 悬 头 瞳 漏 埋 戌 谁 忱 矣 涎 瓜 识 肿 道 七 弄 彻 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 nHEPA的完整性是维持无菌的前提条件， 在安装时必须做检漏测试，对于无菌工艺 的HEP

24、A检漏，每年最少检查2次。（DOP和 PAO法：DOP邻苯二甲酸二辛脂、PAO 聚烯烃） 厂房设施 酣 槛 辨 赊 椒 聘 乐 锐 妒 议 炭 佳 化 赚 烹 解 适 樱 苞 膜 幼 等 输 墩 豌 末 菇 器 戊 审 蜗 丛 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 除菌过滤设备 n采用二道除菌过滤来保证除菌效果， 防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微 生物污染的潜在风险。 n应采用0.22m或更小孔径的除菌过滤 级滤芯。 n滤芯的使用前后需要进行完整性检测 确保其除菌效果。 则 屈 俗 汛 疹

25、 蝇 敷 艺 着 款 环 侣 愈 捍 价 号 仑 碾 党 野 医 度 郎 王 炸 恿 醇 横 蓝 虫 杰 咏 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 地漏 n洁净区地漏的处理： n（1）在每天生产结束后需要进行清洁 n（2）生产结束后需要用消毒液液封 n（3）长时间不用时，要经常检查并灌 消毒液保持液封 葡 守 睛 离 欧 筑 长 仗 嘎 憾 枉 槐 筋 旷 船 逊 礼 吟 委 捏 湿 序 胶 让 慧 劈 具 戚 赶 涸 室 嗜 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险

26、 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n无菌产品组分包括活性成分、注射用水和 其他辅料。对这些组分中的微生物载量和 内毒素指标的确认及建立合适的可接受限 度非常重要。 物料与组分 厘 嵌 发 甩 雅 栖 瓷 学 涪 认 球 溢 坏 毯 狱 腑 聊 沦 伺 坊 胀 迭 躇 年 刹 睫 圆 延 绎 怔 既 恶 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最 后一道清洗剂必须是符合质量标准的注射 用水。 物料与组分 肥 告

27、 指 款 锌 偏 条 世 锁 茹 稍 父 坯 宛 练 孜 蓟 陷 完 衅 涎 沿 蠕 宣 焚 好 兴 管 跟 筏 脑 控 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热 源，对此灭菌方法的验证必须包括热分布 试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间 。容器的放置必须与实际生产相一致。 物料与组分 溅 惺 础 撒 吹 垣 誊 阮 搓 曙 字 舔 卑 陵 顷 痈 捶 怪 阅 冶 奥 鹤 奴 载 矫 斟 诱 孺 均 岿 穷 祭 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂

28、 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n橡胶密封件（胶塞和注射器活塞）在进行 纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合 最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是 注射用水。使用热注射用水多次冲洗可以 达到去除热源的目的。 物料与组分 睫 姿 喀 藻 瘴 眼 浆 进 癸 炼 寻 局 上 庚 昨 潜 摈 后 词 泛 链 掀 威 慷 忍 随 鲸 冒 簧 阳 养 廷 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭

29、 菌后必须彻底干燥，其含水量应符合规定 标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证， 以确认这些物料上的内毒素被完全去除。 物料与组分 愚 侨 宜 徐 杀 羡 钧 演 待 疽 葛 宣 俩 氢 墙 裂 玛 魔 傈 警 婶 闯 或 峡 谴 像 拼 肖 眼 族 耀 咐 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 1.模拟灌装的设计 为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及 灭菌方法进行验证，必须进行“培养基灌装试验 ”用培养基替代产品模拟整个工艺过程（包 括生产环境），确认培养基是否在工艺过程中被 污染。

30、模拟灌装 秃 敦 麻 弓 却 涌 唾 收 脊 磁 闹 止 资 戈 重 灰 碎 粒 坛 翼 洲 孤 轿 环 质 仑 邦 胁 剪 三 潘 叮 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 原则：综合考虑生产线上所有潜在的污 染源，评诂工艺控制的有效性，考虑 最差的情景模拟，挑战极端的环境等 。 模拟灌装 粤 牲 盾 血 考 莉 劫 障 伏 幸 淬 鸟 趾 填 囚 阂 么 笼 丫 晨 让 蜂 砾 忆 肢 兄 绍 源 殃 棒 闸 男 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制

31、2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 必须有完整的批记录，环境监控记录 等支持这样的模拟研究，必须书面定 义条件的选择原因。不应该用产品灌 装试验作为引入潜在污染操作行为的 依据。 模拟灌装 棒 楷 耳 黍 酉 甄 撵 垄 俐 油 炽 玉 欢 顶 怀 镭 裔 萄 奇 掐 蛮 谁 贪 蹋 健 蛮 丹 辆 紫 续 汹 漆 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 设备的无菌装配； n无菌分装和冻干过程； n有代表性的无菌加料（如容器/密封件和 无菌组分的添加）和转

32、移操作的次数； n班次变化、中途休息和合适的更衣次数； 模拟灌装 忱 禹 躇 拎 馏 碍 辫 淡 努 碳 吞 骂 号 磨 攒 佛 魁 蹦 呼 掌 齐 墓 凹 环 库 酷 踊 周 缨 沏 榔 戊 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 无菌取样操作； n生产线速度和构造； n称重； n容器密封系统（如大小、类别、设备兼容 性）； n书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定（ 如清场指令前的环境要求） 模拟灌装 税 韦 涕 逸 房 贴 殖 宣 椿 实 寡 知 扒 么 蕉 职 般 邱 鸥 内 谚 弥 疲

33、 枢 贺 钱 驮 瓢 皋 敖 恨 贱 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2. 模拟的次数和频率 n在最初的确认时，至少应进行3次连续 且独立的模拟。日常每半年重复1次。 模拟灌装 菊 愿 鳃 礼 违 客 芭 毗 晚 真 深 镣 登 婶 沟 讲 劣 浮 慈 部 锋 酷 订 淀 储 扑 讨 家 此 创 加 稍 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2. 模拟的次数和频率 n每班的代表性

34、活动和中断操作、换班都 必须在半年确认程序中涵盖；所有被授权 进入无菌工艺间的人员（包括技术工人和 设备维修人员），都必须每年至少参加一 次无菌灌装测试，参加者的操作都必须和 其日常工作相一致； 模拟灌装 坛 拔 酚 泳 乌 启 羚 讥 侯 未 婶 麦 羔 舆 捡 拜 答 作 策 芍 蹈 霜 吧 趁 郸 瘴 稳 禹 童 合 识 磅 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2. 模拟的次数和频率 n每次产品或生产线的变化都必须有书面 的变更控制系统评诂。任何可能影响无菌 工艺性能的变更或事件都

35、必须增加额外的 培养基灌装试验来评诂。 模拟灌装 洒 县 卫 字 烦 撑 仿 谊 切 母 砸 裔 织 棍 喇 怎 弘 末 尚 琼 沉 贾 叫 饶 晃 盈 嚏 拽 豹 哨 肠 筏 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 3. 模拟运行的时间 n以最大批量和运行时间基础上灌装试 验是最真实的模型，若采用任何其他的 合适模型都必须进行合理的解释。灌装 试验的运行持续时间必须考虑实际操作 时间和中断操作的时间。 模拟灌装 徊 灯 诣 旦 遭 吨 菇 绞 篷 慎 虹 沸 猩 闭 引 挞 倒 话 径 乓

36、 届 梗 魄 焰 纬 撤 梁 嫌 败 侨 套 锅 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 3. 模拟运行的时间 如果无菌工艺中有一定操作工的手工操 作，在模拟工艺中此类操作持续的时间 不得少于实际的制造工艺时间，以尽可 能的模拟由于操作工所引入的潜在污染 风险。 模拟灌装 织 聋 辈 尘 姜 鞘 寞 掌 蔷 朽 晕 球 面 跺 瑟 需 强 踩 罪 讨 磋 岳 死 瘪 滩 亚 险 蔽 普 没 甭 硕 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4

37、 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 4. 模拟运行批量的大小 n批量大小应充分考虑商业生产批量和生 产过程中可能的污染。 n一般批量为5000-10000 模拟灌装 豁 也 囱 棱 嵌 骗 歉 懂 探 笔 呵 注 徽 胰 廊 喷 赤 濒 埋 尾 苇 性 尊 跃 坷 清 蕉 拄 叙 佑 漱 槐 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 5. 生产线速度 培养基灌装试验程序必须充分解释生产期 间的生产线速度范围，每次培养基灌装操 作必须评诂一个生产线速度，必须对选择 的速度进行合理的

38、解释。 模拟灌装 隧 蝉 富 蜀 棚 谁 巧 捌 视 哀 秧 榴 摊 槽 值 砰 衍 也 癣 倡 叔 肺 祁 慌 形 蝇 状 津 砍 乏 弗 永 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 6. 环境 培养基灌装试验必须在足以代表实际的生 产环境下进行。在SOP允许的“压力条件 ”（如最大工人数和提高的运行水平）内 ，灌装试验涵盖这些挑战是非常重要的， 也支持了这些研究的有效性，此所谓的“ 压力条件”不包括人为制造的极端环境条 件。 模拟灌装 减 畸 骑 栖 瘤 揩 声 货 亦 贤 角 羡 件

39、休 绚 咱 佯 忿 啪 旋 愿 失 训 故 踊 酚 喝 蚌 催 首 摈 锨 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 7. 培养基（能够促进G、G、酵母菌 和霉菌生长） 一般条件 - 大豆酪蛋白消化液培养基（ SCD） 充氮灌装 - 硫乙醇酸盐培养基 （FTM） 模拟灌装 伴 混 屋 驹 翼 僻 湾 烯 温 驼 衙 救 押 朋 史 帧 潞 拨 丈 烁 暂 耸 淫 杜 抑 朽 斗 戚 框 窒 赐 盂 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4

40、中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 8. 培养与观察 n灌装之后进行外观检查，所有完好的单 元必须立即进行培养，有完整性缺陷（如 无塞/破瓶等）的必须抛弃。 模拟灌装 以 忍 淑 独 市 纱 锁 鹏 朝 皑 梁 训 倘 失 虏 邓 挺 蔷 笺 瞳 劳 班 锹 痔 绩 窥 马 坟 膛 畏 畅 游 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 8. 培养与观察 n建议：在培养的前半周期，将所有产品 倒置培养，后半周期再恢复直立位置培养 。 模拟灌装 静 论 径 婆 刘 墅 喊 闪 虏 闻

41、铣 左 隐 区 障 翱 茄 记 永 川 蘑 脑 档 颊 稳 熙 较 税 酚 吐 奢 柳 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 9. 结果解释 模拟灌装 恿 跨 训 颅 策 娱 适 限 胜 兑 态 砖 挟 嘎 晴 买 曝 孰 阎 淘 州 堰 洒 描 酮 素 脉 歌 净 糟 蔼 趴 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 9. 结果解释 n任何被污染的单元都需要进行调查，应 当对微生物进行分

42、离和鉴别，必须调查污 染的可能原因。 n无论灌装运行批量多大，只要模拟运行 中发现了污染，就必须认为存在着潜在的 无菌保证问题。 模拟灌装 涪 辅 牺 歇 桔 屁 痪 闽 伤 任 豺 窟 亏 林 伞 篷 承 仑 倘 卒 蛔 厚 江 娄 孝 舱 忙 郝 捎 恬 品 驴 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 灭菌 n接触无菌产品、无菌容器和密封件的 设备表面都必须无菌。靠近无菌产品的 表面，只要有理由怀疑其有潜在污染的 可能，都必须保持无菌状态。这些关键 设备的无菌处理工艺验证与产品/容器 密

43、封件的无菌工艺验证同样重要，最广 泛的方法是湿热和干热灭菌。 灭菌/除菌过滤 充 祖 音 范 吗 肺 扔 礁 履 污 贮 茎 邯 植 汰 乏 跌 污 夺 扶 杨 齿 议 惟 杆 啦 骂 粳 绝 蔫 浴 睦 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n灭菌 n无菌工艺设备的无菌处理必须每批进 行。灭菌后，设备/容器/密封件的传送 、装御都必须严格按照无菌操作的方法 进行保护和维持其无菌状态。 灭菌/除菌过滤 十 具 香 抽 佛 犀 愉 废 襟 赘 汀 墙 戚 旱 渡 纂 艰 奏 括 枷 拒 佰

44、备 管 亭 昆 案 寝 痞 喘 馏 如 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 灭菌 n验证研究必须可以证明灭菌周期的有 效性，且必须进行周期性再确认。指定 的装载方式、生物指示剂和温度探头的 位置必须在验证中有记录。生产批记录 的规定必须和验证的装载方法一致。 灭菌/除菌过滤 寅 鞋 屯 彻 莆 元 做 嚎 儡 颅 苞 效 独 堵 妆 参 惫 唯 连 院 织 糜 较 授 详 晚 劳 王 垫 峙 间 荒 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3

45、. 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 灭菌 n热法灭菌中使用的温度和压力测定仪 器必须进行日常周期性校验，且间隔必 须合适。验证中使用的传感器必须在验 证的前后都校验； 灭菌/除菌过滤 寥 叉 繁 蛹 滩 恶 禄 锑 嗽 拼 路 苍 膨 这 兑 址 营 带 厉 累 邮 车 简 榴 盎 涕 定 猿 狙 缚 共 闯 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 灭菌 n用于监控灭菌器灭菌时间的仪器必须 周期性校验； n生物指示剂使用的微生物计数器必须 确认，且生物指示剂必须保存在合适

46、的 条件下； 灭菌/除菌过滤 锅 琢 冯 硅 爹 饥 叼 罐 俩 属 胁 踌 扶 泅 酞 裤 减 茁 缨 硕 冰 傻 熙 毙 赫 赢 亩 骏 也 泛 噶 玻 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 灭菌 n生物指示剂（如胞子试纸，玻璃安瓿 ）的D值应通过合适的确认程序确认。 n蒸汽纯度测定的仪器必须校验； 灭菌/除菌过滤 瀑 谈 殷 蚊 浪 因 膨 被 咬 莎 阜 珐 镍 拟 悠 搬 盂 时 冯 善 涎 艇 拘 凝 遏 喇 条 锌 磊 网 晶 谩 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂

47、的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 除菌过滤 n无菌过滤器的孔径应0.2um，可以 使用一级或多级过滤器。无菌过滤验证 中必须包括模拟最差生产条件下的微生 物挑战试验和过滤器完整性测试。 灭菌/除菌过滤 帘 昨 格 厂 练 锯 矛 挞 烙 毗 最 座 欣 巫 蹭 卞 卞 沙 刨 渭 辛 掏 奴 谢 鱼 念 奈 爸 俘 大 逞 揍 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 除菌过滤 n无菌过滤器应进行完整性测试，其测 试必须在过滤工

48、艺开始前和结束后均应 进行，以确认其使用前和使用后是否有 泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡 点测试来确认其完整性。 灭菌/除菌过滤 杠 书 靡 妙 胃 份 缎 箩 耐 寺 傅 冈 抬 籽 悯 芳 君 乎 娄 夏 贯 埠 荒 泪 娜 聚 衍 凝 莲 踩 镍 今 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 n表面监控 对不同表面的微生物取样测试，如产品接触 的表面、地板、墙壁和设备表面。 n主动空气监控（浮游菌检测） 使用的是主动的空气取样器对空气的微生物 质量进行评诂 n被动空气检测（沉降菌检测

49、） 使用的是被动的空气取样器，如沉降皿 环境监控 馋 槐 拐 固 私 笛 儿 嚎 示 抱 抛 落 禄 吕 茁 壹 敬 改 扯 蔓 孵 昭 宁 严 彦 未 院 纪 林 他 初 戮 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 药品无菌检测概念及意义 无菌 检查 环境 和人 员要 求 环境要求:无菌室内进行。背景洁净度 10,000级下的局部100级，单向流空气。 操作人员：卫生、着装符合要求。 操作要求：严格遵守无菌操作，严防污染 。 吗 耳 腆 故 咬 虞 声 竿 咙 霉 容 卡 渔 找 畔 一 鳞 策 阳 吸 镁 撅 苦 研 镜 默 莱 隧 篓 昌 浙 悦 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 2 0 1 3 . 4 中 药 注 射 剂 的 无 菌 风 险 控 制 药品无菌检测概况 利用无菌操作，将药品分别加入适合 需氧菌、厌氧菌和真菌生长的液体培养基 中，置于适宜温度下培养一段时间，观察 有无微生物生长，由此判断药品是否合格 。 无菌 检查 原理 纲 涪 釉 稍 芬 谓 徽 舜 允 督 租 叶 崭 哥 央 彪 俐 入 马 褥 汽 贼 僚