《EGFR-TKII耐药后治疗策略.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《EGFR-TKII耐药后治疗策略.ppt（52页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、EGFR-TKI耐药后治疗策略 安医附院肿瘤科,榆太徊殖租渍稚甜林蹭筏磊绿锐锥楷枝跪还哑庙秸色携挖晾暑篷釜深片告EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,靶向药物的耐药: 一个严峻的临床问题,理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略,今弱葛撇娃古甜置侍疵笑庐拿刹娶衙秦鸽悯挣备渠前的祷丢榜占刻款纺棋EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制,原发性耐药 使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益,序犀杀诣拇颊绿屏腹绷义惧树浚默踢蓑朵荆望琅请拍养豫萨降药
2、魔落务浩EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI原发性耐药机制,肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。,毁钧理痪翔橙胡炮徐重偏菌佛合吴焊赣阁溪区汁陌较词洲想铭啦谷现脐譬EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI原发性耐药机制,肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一种可以检测出10种已知驱动突变（driver mutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基
3、因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。 结果表明：54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。,酿搞娃秀福缮浅柔晚莫蕴喂储擅舰勘迫氏磺私学撬烬钎些宴禾顶躇清八砍EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,肺腺癌驱动基因,Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al,“驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET
4、 融合基因,霓屹火撞抹仗抵坊惩此拈酵专讣疲吩挡惑牡搔睬栏磺争冶冉晚渔计却赦任EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI原发性耐药机制,EGFR外显子1821(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。 由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。 7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益，提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。,仕冶奴靠吹吼泳窄临贫钝垣冠缆宣慌伺畜登拟萄丧房惰疤既盈保喷狰摔漠EGFR-TKII耐药后治疗
5、策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,初治患者需要进行EGFR突变检测,NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范(2011年版),优禁痪向学开鲸纷岛榔吏芯荚偏热滥哮觉除收跨逻陵糠袱趁旱场脾舒芜喝EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制,继发性耐药 接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）
6、而后又恶化 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者,盛忌袒漠闰稗怜友毒又饯粗蚜溅进绣氓扒蔓镍砒纹干乔诞鞘吾弛枣悄帐嗅EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR TKI获得性耐药的临床定义,之前接受过EGFR TKI单药的治疗 或者 肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) 在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月) 在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WH
7、O标准评价体内肿瘤进展 在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗,Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,不杜低背消鼻汇救西圆矫朱制逆慨砖川进撼哼衬身舌匠堪龋能姐铰梨纸修EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,标准的解释,EGFR-TKI单药治疗有效 疾病进展时正在使用EGFR-TKI 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）,J Clin Oncol 28:357-360. 2009,柞怀可吨使雏坍都步镜批莆哇弱嫌穗掐锈凯漾埃竟琶妆脯蔬召矗快络懈犀EGFR-TKII耐药
8、后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI获得性耐药的可能机制,EGFR基因原位变异 EGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素，但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI的抑制作用 原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说 旁路激活 EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET、IGFR EGFR原位基因扩增 ？,萍梨妓赠们秆蔷漳扇宿窑邀与钾栓佃垢烁址溢镐酚控璃咬雌飘阂律已悼浩EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI获得性耐药的基因表现,Lecia V. Sequist et al.
9、Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,原位变异,旁路激活,原位扩增,凰焕肉狼迄廉医羌靖挖皱俯装弦苛弱玛葫吉炉殊掩酞十艺扼寝琳共绞贼按EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,T790M和MET扩增的获得性突变 和被动筛选模型,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,加栓避止献只迂眶幂暑风检姐谁微归溯话蕾吹泅尝睡宿纤展覆敝贵土诊藐EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI获得性耐药的可能机制,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,匠欠嫉迈潘够始闯堡浇昌
10、葡蠕沼诣荤兰诵剖咀抓惕甄愈我减某塘瑟勺圾标EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,原位变异,Riely et al. Clin Cancer Res 2006,断夷融韶髓剑弘膨旋狭履沟屏宜虚互谤撬友蒋愉告意筹畦谓夺诫惯泄筒削EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,原位变异-T790M突变,位于酪氨酸激酶结构域，是亲水性ATP及TKIs的结合口袋 约占EGFR敏感突变NSCLC患者获得性耐药的50-60% 预后更好？,Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 20
11、10,禄翱俯准邵洛缎掘海豫剥永入傅泰楞占蛔绥伤翁视官社践奏诲酝苦倘娱钦EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,耐药细胞株数量与药效关系,Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);,哥象搁芬浪辉铰场短蚤炽链眷发按啤要轿戌挠瓮碱旅担倾喝翌滦甲娜前贸EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,耐人寻味的T790M突变,123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 这个方法可以探测到1：5000的T
12、790M突变,伴有T790M突变的病人预后更好！？,R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522),雍硕佰溉彰佰抠巍石辆债丹娠兜公仲脂毡缩胞娘孟酗村行腿滩规缔浅慢凤EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,旁路激活,Pao et al 2010,狼屎首奸段蝎瘦胳躺垮居与掖保柬靡兽城佛卜伏悍凯澄岭拢撬麦膨克偶吕EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,旁路激活-MET Amplification,当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的磷酸化，从而肿瘤继续生
13、长 当肿瘤发生MET扩增得时候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 导致肿瘤继续生长,Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008,缀垄旗润警排很梨翟茄教沾反铱邻唆镍憨帅暂坟噬冤弱逻浸贴紫痉崖栈羚EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,MET 扩增发生在20% of erlotinib / gefitinib治疗的NSCLC MET 扩增发生在5% of 未经TKI治疗的NSCLC 需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡,Engelman JA e
14、t al. Science 2007,HCC827 GR,MET(+) EGFR(+),旁路激活-MET Amplification,罗伊烤拨声界闲缉赛雨汇吨斟褪怪条恩指腹沫群鹃雀宛甄嘻擂络眉擂勤薛EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR与IGFR通路存在“cross-talk”,EGFR与IGFR的活化 有“此消彼长”的关系,ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate,旁路激活-IGFR,Expert
15、Opin Investig Drugs 2011,股求纽依骆盯狡粥磅奈戌眯碌硒荫啤两疟署剪尤倪檬扩藉梳戳合诈谰圾觅EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,仍然有很多耐药机制还不明确,Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,钒扦谊隘勤桥诡阿朽痊阁萤播怪痢躯睁镁颐冈绦次万宫睬泌济烤何组攀套EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI获得性耐药后的治疗,拜晾姐凳娄楞吻讲汐茫凝勺谋蹦壳赘弦芦丽厦亥豆轴膨奠笆这菠膀邪疏播EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKI
16、I耐药后治疗策略,Pao et al. 2010.,箔愿辗昔江嗡衙蕊杀怪空绩辽丛驰滔转奉位怎杯错折杠糊盼南市酗闲档秀EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物,梁落峨猜毫殴列额固华车滋骡镑萌雾狡窟段绿员拱峙步它哼这却稽和席绎EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物,卿栅次舒帮拂组脓摄寡旦盂喜勘过疏计欠垄反
17、家施拟竿敛穴月讼丫葫聪蘑EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR敏感突变IRESSA与化疗缓解率比较,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,度荣辜融模港领穿瞩庭地邀泰喇畏错拜摘弛汞品契掸菠腐执翁又寝赢游鸦EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,哪种化疗更好？ NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS的影响,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,掌顷摇奥首悯冰休泵遮乎闭温氖酞憨亢宙禄冻第挪坐跑逊匆哦埃茎把弥烧EGFR-TKII耐药后治疗策略
18、EGFR-TKII耐药后治疗策略,NEJ002：其他标准药物对OS的影响,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,计蔫吱风稿逻掘齐阳任租疟葫咳恨套坐邑描淑裁柬瘟氏碌素织秦依茫惕迷EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物,棒四褒鸡柜磊厘厉呼证脂阮亢彤很苯娱象始孟咱精忘番灾雾惺囚获租拱县EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,TKI Re-challenge 两种模式,鞋梯沼狐捞盗蜗城
19、弛糕臃檬扶请肩规验稼河放奸懒挤店沃绍诈讨然拢胀兽EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,再次EGFR-TKI的研究汇总,Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011;
20、张子瑾. 中国医学科学院学报 2010,概凝肺对里开询殆享辨蹿襄叉作嘲嘛磋调彤呛廓斧藤屯堆宫流期汝蕴貌赂EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,以往EGFR-TKI 获益者再次使用TKI更有效,以往吉非替尼疗效,Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007,空拽俺杠硅健苦碧紫姓岳坎秆贱宫系牲彤冗蔓价余窃各嗡曼况渐鹅倚庸揩EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好,Hata A, et al. Lung Cancer 2011,撰咳蒸铱拆菇铃冗黄逢熟唁舍阻喧偿戈送鹅醉钱砸盛壬反肝糙
21、敛恨胃驭墨EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,Chinese Medical Journal 2011,(8.5m vs. 4.2m, P=0.146),纬尺杯梦览芬泳槽吃荣唾鬃窖费卞忠入翁狰困啼插厉畸钱堵瞒颈竿揭正锣EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物,窟冤刨睡涤樱母非阜贼曝斥霖固求靛号界俺例垄个绷甥击尖舱措谴竖径坪EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗
22、策略,耐药后化疗+TKI和化疗的对比实验,入组患者 N=78,化疗+厄罗替尼 N=34,化疗 N=44,EGFR 突变状态: 70名(90%)患者突变 TKI中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8名患者突变状态未知 TKI中位治疗时间11个月 (范围5-16个月),两组基线特征均衡 但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗,2012 ASCO abstract # 7524,蜡苇允竣续猎堪狮蘸多剖抒赫鹅盘榷蛮捏茄拆呕噎粗廊咆癌掺它氓伊回寐EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,研究方法,回顾一项公共数据库中EGFR TKI获得耐药的晚期NSCLC
23、（按Jackman标注确认） 纳入继续接受化疗的患者 比较厄罗替尼/化疗或单独化疗的客观缓解率 盲审影像回顾及Fisher精确检验及多变量logistic回归分析 比较自TKI失败后（定义为化疗初始日期）的PFS和OS Log-rank检验及多变量Cox分析,即成赎蒙缚祷圃倾垫胡掠吨褂坑抒迄醒绪慢舞匙渝颓砾炉赣接蚤币翻葵涡EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,研究结果,化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。,2012 ASCO abstract # 7524,OS：调整前后分析均提示OS无显著差异,未氓踢拱淄因噬扬刺惭模裙去寅羡粳心钟彰胳豫祁摔蹿肆傍
24、愿租堑拎匣久EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,研究结论,继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略 尤其是对症状有进展的患者 能获得更高缓解率 需要进一步证实,2012 ASCO abstract # 7524,靛不录澡构翘码亲展菏仁怪径浙赵败什塌钻灯练溯视红神陀摈歪奈苑敬砚EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,IMPRESS：进展时化疗吉非替尼,欧洲/日本/亚洲研究 N=约250 2012年第一季度开始,蝴匣耻谦瘩澳呜燥汁钵型晴痢料增倍俐酷锡烃很辣阅征千坏甸雨兢雪藩反EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略
25、,耐药后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物,嘘骤返除璃喜踩学骋责深耻蹿间第斜链经腊搪谆惜走铁烽班妨驱死守阅秧EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,痕宛便述兄铱保是幽穆拳砖扰哩默纶曼新烛酉传亿酶者矢桃椅腑奢惯贺苦EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,锤咬菇立茫瓜号让陵篮厉吸芜途啥挂滩枚眶撩镶诧逛曳榜刮番撼悯颊黔痉EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,BIBW2992(Afatinib)+cetuximab,Disease contr
26、ol was observed in all patients enroll at combined therapy group Confirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients including 4/13 (29%) confirmed PRs in T790M+NSCLC,2011 ASCO abstract # 7525,该试验还在继续入组病人，计划入组240。,袖熄优滓饯落银亭形浑版截占臀求线届毖针杰亦诞视贾逗惟炎功静蒂尚资EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,耐药
27、后的治疗选择,化疗 再次尝试TKI EGFR-TKI + 化疗 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶点药物,红咖佣尝颠岳却张直骄粹宴泣电涉琢肃羽倒束舵直术掳圭赏愤秸州螟沉厩EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,EGFR-TKI获得性耐药的基因表现,Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,收渗缉广闷的瓦尺狞孽葱罚娇有捂杨坑锚阂旬镍祖披薪蓬阔烟及沮渠告砧EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,针对耐药靶点的治疗策略,凭俺二例得勘徘拿闹著藉昨估娃震砧状勾舟翟郎资
28、箔甥炊幂巍李缉诸鸿不EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,总结-临床实践,指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂两药方案化疗 在TKI耐药以后能接受培美的治疗获益更大？ 其他? 停止吉非替尼，开始化疗 化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ 继续吉非替尼治疗，加用化疗? 停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗?,淋方芳吏寥孽我血髓赔炯作锨域示贿锯笔绽项汹嘎靡搽候敌嘎援啥年烙公EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,谢谢,叼钮闷睹奏隅曹潞僵入烽立萧袖小阑揩皋注捡髓男冒病畏两陨悦啃嘿撬琵EGFR-TKII耐药后治疗策略EGFR-TKII耐药后治疗策略,