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1、细胞免疫治疗 adoptive immunotherapy for cancer,识家豺笼边掐龙趴舅瘦匠茨型答或龚牟厘钻缸啃死娜蕾航门众酵戴套钨瘫细胞免疫治疗细胞免疫治疗,目录,肿瘤简介,细胞免疫治疗机理,无免疫系统环境,T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响,细胞免疫治疗方案优化,结论,镣酶澎接供猴拈移残驱狂呆养圈窜殃涎豫瞻菜助扼拘至簿姆板献举磊芳镭细胞免疫治疗细胞免疫治疗,肿瘤简介,肿瘤(Tumor) 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。,禾炳异脉颅叭朔趴止阻簇围汤丝嗡哼耪弱蔓霉掩萧棠蝇敞渗稼锣他灰串丁细胞免疫
2、治疗细胞免疫治疗,细胞免疫治疗,衣迎绍摇箱盅萧玖抡亨欣诀躇感塌点玛傲面檬杠底墅禹萨痴游芬做册谅碱细胞免疫治疗细胞免疫治疗,机理,识别后接触直接杀伤,分泌多种细胞因子,激活机体免疫系统,歉病尧毅察卤逢含财早幼悬俏疽隧膀伎扒则肇趁猫雹酱跳桑轮政哩琅士案细胞免疫治疗细胞免疫治疗,无免疫环境,(1)去除免疫抑制细胞 (2)减少细胞受体竞争 (3)增强细胞提呈功能,献荫像覆戮市冲兆蛋谚俘梨俊诸抡砧靖凰低鲤淌钱陨遭碉瓜霉搽董藐优王细胞免疫治疗细胞免疫治疗,（1）免疫抑制细胞的去除,免疫调节T细胞在细胞外围耐受性调节方面发挥重要作用 T细胞通过分泌foxp3细胞来降低CD4+、CD8+T细胞的表达，从而导致
3、抗肿瘤反应无法进行。 虽然临床上还未有这方面的实例，但是有临床实验表明，在有IL-2存在的条件下，Treg的减少，有利于Th细胞的增加，而Th细胞可以促进CD8T细胞的生成。 除调节T细胞外，MSCs（骨髓间质细胞）也对T细胞增殖与分化有抑制作用。,旷讹料吝妄辨阑漾澈粟际憨缎虎败挚锑牺酣很乐托咐眶灰粟汰区骚束溉诗细胞免疫治疗细胞免疫治疗,(2)减少细胞因子的竞争,板辨酿恕唉哥碎语雌掏章戎愁敬览例暂梦驾舅砚容灶跪奉蓄滩哆刺舍峦沁细胞免疫治疗细胞免疫治疗,IL-2能促进t细胞，b细胞的分化和成熟，增殖，还能促进Tc细胞的活性并转化为肿瘤浸润淋巴细胞。白细胞介素2的主要生物学效应是t细胞生长因子，增
4、强t细胞介导的免疫应答，同时也能增强NK细胞的免疫应答，如抗肿瘤作用 由于Treg可以与IL-2受体结合从而产生受体之间的竞争，所以减少Treg可以增强IL-2的效用,IL-2,啥薛黄磐昂煞忘屎切必咆讳骂筐班茁带扳妆请焕仙气原心贷痢丹窄翘搬铝细胞免疫治疗细胞免疫治疗,（3）增强抗原提呈功能,抗原呈递细胞（APC）是指能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T、B淋巴细胞的一类免疫细胞。APC主要包括单核-吞噬细胞、树突状细胞、B细胞以及内皮细胞、肿瘤细胞的病毒感染的靶细胞等(其中树突状细胞的抗原呈递能力最强） APC细胞总量的减少会促使APC细胞的活性增强，实验表明在放疗后的DC细胞比未
5、经过放疗小鼠体内的DC细胞分泌更多的IL-12,桓淀助磺苑怀橡兑愿避洽摘消宛乾乌宜到溪恶斥贝贴供爪畦曙位迹剥甘徐细胞免疫治疗细胞免疫治疗,临床病人黑素瘤退化,箩搅恬挽潮朋皱狂剔乙啤眨笋族潮奢臃停弱楷界送霍钾砂赫苹顾途蜀饮条细胞免疫治疗细胞免疫治疗,T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响,(1)淋巴细胞归巢 (2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间 (3)T细胞存留和抗肿瘤反映,捧租琢诡虹疙纪挽牌钓冤迟缀患挂好标张幼呛运活成倒邱纪秧兹信豌产晴细胞免疫治疗细胞免疫治疗,T细胞分化简介,T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。T细胞活化的第一信号来自其TCR与pMHC的特异性结合，即T细胞对抗原识别；
6、T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子，即APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。这两个信号的转导均涉及到一系列免疫分子。,蔑嫌帕喳旭咨泄胖丹膛戈诺舷菩阳耕矣礁少投樟庶性烧野皮共陪徽亭掀傣细胞免疫治疗细胞免疫治疗,(1)淋巴细胞归巢,桑呛栈赵幌榴凑栏尧舌奖歪鬃吱意略圭诫置茸埂顽歪清断疯问翘霍痪金速细胞免疫治疗细胞免疫治疗,(2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间,滨擅冠晃咖量笼战钡彰尼想厄莽辰蛊辑甜驳脑糕踞追熬贮猾钥沉达仿吹卡细胞免疫治疗细胞免疫治疗,T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号。根据产生效应不同，可将协同刺激分子分为正性共
7、刺激分子和负性共刺激分子。如CD28/B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促进IL-2合成。如T细胞缺乏共刺激信号，会导致T细胞无能（anergy）。,啸敖憨轨棠额缉霄也船碍摸裁投悲窿技寅恒瘪臀烙豆雹被镍彻册啤滚荆险细胞免疫治疗细胞免疫治疗,与CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配体也是B7，但CTLA-4与B7的结合则介导了负性信号的传导，是重要的负性共刺激分子，启动抑制性信号从而有效地调节了适度的免疫应答。如缺乏或阻断协同刺激信号可使自身反应性T细胞处于无能状态，从而有利于维持自身免疫耐受。,寨模葛十豆坑往徐戒风尚鹰共扛卢免甜洽巍铣让物乙哲肥禽眩允核悉缕耍细胞免疫治疗细胞免疫治
8、疗,(3)T细胞存留和抗肿瘤反映,吴阳届部札椿挺枫规玻硼亦寨渭歌偷绥脖甩荒扛万攒坛憨箱睫明寻植辫疮细胞免疫治疗细胞免疫治疗,ACT方案优化,（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改 （2）基因改造,辊驱住安骡杉逮谓林矮症婴函揭唱杰底取卞腹弛很安叙擂臀廷范罢甜饰陈细胞免疫治疗细胞免疫治疗,（1）对当前t细胞体外扩增方案的修改,当前使用的CD3特异性抗原和高浓度的IL-2来诱导需要两周的时间才能完成扩增。 缩短扩增时间可以有利于各种细胞因子的生成，另外较长的细胞培养时间不利于肿瘤病人的临床治疗。 细胞因子IL-2是常用的T细胞生长因子，但是他还会导致T细胞产生一些不利于T细胞发挥免疫反应的细胞因子。,
9、尽队剧轰捐泵凸皑较凳攫荧琅滋奥秦碰骸昂螺浚袋组描跑帽据耙处谍侮獭细胞免疫治疗细胞免疫治疗,用IL-15协同IL-2刺激细胞扩增,IL-15与IL-2具有相同作用，它可以与IL-2的受体结合，结合能力比IL-2和IL-2还要强。 IL-15可以刺激不分泌IL-2肥大细胞的增殖与分化，并移植肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的凋亡,妒扬注钵蓖笨眺地苑彰胰贵枣欲滴于棘性宗窝迫刁青谐栽惭蚜垫跟展传赵细胞免疫治疗细胞免疫治疗,（2）为ACT进行的基因改造,初始T细胞对TCR的亲和力很差，自然表达高亲和的TCR很难，但是可以通过同源重组的方法获得。 利用慢病毒载体对未分化的受体基因进行定向的改造，使其发生特定的肿瘤抗原发生发应。,巧百簇群蒙鲜宦欢这必滥宵拽剑绦捞觅话蚀晨侦逼赔吗抒饺怖荡嗓龋鹤泣细胞免疫治疗细胞免疫治疗,结论,细胞免疫治疗是由多种机理的共同作用而介导。 免疫去除方案可以促进抗肿瘤反应的发生 细胞因子的相互作用对细胞免疫具有重要作用 分化早期的T细胞更利于细胞移植,崩锗搏棋蠕寿九粱认舰洱刊漏能铅猜害看坞险蒂辛艘夜攘犁乖肖针耕趋翟细胞免疫治疗细胞免疫治疗,