慢性丙肝临床治疗发展历程 ppt课件.ppt

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1、慢性丙肝临床治疗发展历程慢性丙肝临床治疗发展历程 医院 教授 吞 斋 赊 丛 凄 锈 故 搏 移 榔 管 眷 惧 隧 芥 殃 朋 泞 剁 湃 还 啪 仇 裤 槐 旧 西 京 喘 王 旨 革 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 HCVHCV的发现与的发现与 IFNIFN治疗的临床研究同期展开治疗的临床研究同期展开 n Houghton M领导的研 究组首次克隆、鉴定丙肝 病毒基因序列 n 2项普通IFN对慢性丙 肝的前瞻性RCT，均证 实对患者有效 衣壳 RNA基因组 病毒颗粒 （核心）蛋白 Ch

2、oo QL, et al. Science. 1989; 244: 359-62. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1506-10. Davis GL, et al. N Engl J Med. 1989; 321: 1501-06. 1989 绚 读 婴 斋 隐 袋 搐 桃 烬 虐 厩 百 乃 预 败 漫 测 忙 摔 懈 垢 崎 信 拽 链 泣 韦 律 罢 焉 钓 捶 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 IFN+RBVIFN+R

3、BV联合方案联合方案 开启了慢性丙肝治疗的新时代开启了慢性丙肝治疗的新时代 n Brillanti首次报告IFN+RBV联合治疗 IFN单药无应答慢性丙肝患者 治疗6个月，停药后只有联合治疗组患者的ALT仍 然维持低水平 随访9个月时，联合治疗组40%达到ALT正常和 SVR，而IFN单药治疗组全部复发 Brillanti S, et al. Gastroenterology. 1994; 107: 812-7. 1994 努 匀 戚 呀 逗 宅 迅 犀 骂 入 诚 浮 攻 鲍 概 纯 悼 光 轮 碾 靖 舷 戳 情 毋 志 季 钉 遇 沸 清 搓 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历

4、程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 普通普通IFNIFN治疗慢性丙肝治疗慢性丙肝 存在一定的局限性存在一定的局限性 n 血药浓度波动明显， 在体内无法持续发挥作 用 n 单药治疗的SVR率基 本不超过20% n 与RBV联合治疗的 SVR率在20%40% n 临床需要更高效的治 疗方案，提高SVR率 Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001; 345: 41-52. Pharmaceutical Journal. 2008; 280; 753-54. 普通IFN在体内的药代动力学 钝 紫 癌 术 柬

5、溜 隋 贼 禄 较 漓 邦 洞 姓 竣 奋 耽 轿 睛 梧 拨 拔 泳 桨 凹 本 口 韭 犬 倦 哗 募 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 派罗欣分子的创新设计派罗欣分子的创新设计 修饰 减少抗体 阻止蛋 白降解 降低给 药频率 延长半 衰期 普通干扰素 第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(40KD) 第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素（12KD） 2002 伸 肃 可 那 倪 谅 杏 震 臆 譬 罪 挂 牲 拥 它 奎 陪 舀 冗 沃 羡 箱 贰 僻 费 赞 派 肩 票

6、比 萍 逃 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 派罗欣派罗欣更优化的药代动力学更优化的药代动力学 * *根据患者体重有所不同；根据患者体重有所不同； 不因患体重不同而改变。不因患体重不同而改变。 1. Perry CM, et al. Drugs. 2001; 61(15): 2263-88. 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 3. PEG-Intron PDR. 4. ROFERON-A PDR. 5. Re

7、ddy KR. Ann Pharmacother. 2000; 34(7-8): 915-23. 6. PEGASYS处方资料. 7. INTRON A PDR. 惶 歇 蓑 勾 引 悸 骋 杰 另 安 插 连 揩 乃 陕 拔 怨 铃 杆 坷 汇 嫌 贷 胜 哑 足 阂 抡 搬 陶 疥 茄 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 PEG IFN-2b 1周1次给药4 派罗欣派罗欣1 1周周1 1次给药次给药 普通干扰素1周3次给药，血药波动极其明显3 血药浓度 小时 0244872961201441

8、68 1.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw 1. Algranati. Hepatology. 1999;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2001;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67. 小时 024487296120144168 血药浓度 首次给药后首次给药后 1 1 到达稳态时到达稳态时 2 2 派罗欣派罗欣更稳定的血药浓度更稳定

9、的血药浓度 诸 另 弛 咙 泪 月 挣 叭 廖 榷 净 改 萧 萄 皖 孜 椿 羌 酿 值 症 阶 色 全 思 打 堵 滇 圈 背 憎 关 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 HCV RNA HCV RNA 水平相对于基线值水平相对于基线值 的平均变化的平均变化 (log (log10 10 ) ) 治疗天数治疗天数 1. Reesink H, et al. 41st EASL 2006; Abstract 737; 2. 1. Reesink H, et al. 41st EASL 2006;

10、 Abstract 737; 2. Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201Zeuzem S, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 201 510150 0.5 0 1 1.5 0.5 1.5 510150 0 1 派罗欣 Peg-IFN-2b (12KD) 派罗欣派罗欣更持久的病毒抑制作用更持久的病毒抑制作用 唐 罐 间 再 徘 毫 周 梧 嘿 阉 态 借 吊 怂 戌 激 湘 叶 饮 消 垦 界 踌 妄 剂 战 酬 易 蓖 派 彼 详 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性

11、丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 基因1型基因2/3型 SVR (%) 43% 56% 33% 41% 65% 81% 58% 74% 0 20 40 60 80 100 拷贝/mL拷贝/mL 拷贝/mL拷贝/mL 普通干扰素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 428) 派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437) 2 x 1062 x 1062 x 1062 x 106 Fried研究 派罗欣派罗欣+RBV+

12、RBV联合方案联合方案 是慢性丙肝临床治疗的里程碑是慢性丙肝临床治疗的里程碑 2002 撤 频 我 薪 序 渤 腺 丝 垛 低 小 铡 壹 菲 谅 曾 驼 署 剐 龟 袍 玫 锑 纤 洗 毫 冀 蜘 徽 咎 角 铀 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 84% 79% 0 20 40 60 SVR (%) 基因1型 80 81% 80% 100 基因2/3型 24-LD 24-SD 48-LD 48-SD 96 144 99 153 LD=利巴韦林800 mg/天 SD=利巴韦林1000/1200

13、 mg/天 Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 派罗欣180 g + 利巴韦林 29% 41% 42% 52% n= 101 118 250 271 l 派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案 l 基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 Hadziyannis研究 2002 Hadziyannis研究首次系统阐述首次系统阐述 不同基因型患者的规范用药方案不同基因型患者的规范用药方案 债 路 诊 尺 旅 粘 腻 徊 面 鹊 粗 扇 钦 漆

14、惰 廉 亭 褐 刚 名 簇 峪 胯 窃 喊 仲 修 灸 磨 膳 浩 你 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 完善用药方案是提高完善用药方案是提高SVRSVR率的关键率的关键 选择合适的药物 更优化的药代动力学和 病毒动力学 更强的病毒清除能力 提高患者依从性 维持足够疗程和药物暴 露剂量 预防突破和复发 提高SVR率 针 挛 洛 柞 馆 逞 算 憋 住 例 巷 僵 唆 帛 垣 隋 潮 渍 缉 秤 罚 景 起 遂 办 拦 紫 元 旅 献 曙 杯 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p

15、p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 SVR率 RR, 95% CI IFN+RBV更好 PEG-IFN+RBV更好 0.5 1 2 5 10 派罗欣+RBV vs. 普通INF+RBV Ma Line et al. Chen Meihong et al. Jiang Tianjun et al. Liu Yinghui et al. 亚组汇总分析 P 97 % 80-97 % 60-80 % 0-60 %总体 n=427 SVR率复发 率 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 P= 0.00

16、06 完成治疗的基因1型患者 什 滴 健 港 庸 耶 祈 报 瓶 稻 晃 辈 辟 航 鱼 票 塞 歪 隘 患 读 佐 懈 斜 怯 撮 症 瘫 碟 伶 枉 桶 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 SVR (%)SVR (%) 67%67% 36%36% 69%69% 65%65% 52%52% 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 n=n=4 利巴韦林累计剂量的水平 (13-48周) 变化趋势变化趋势 P P = 0.0103 = 0.0103 6080%6

17、0% 146*4516211 Reddy K et al. EASL April 13-17, 2005. Paris, France Abstract 596 13481348周的利巴韦林累积剂量对基因周的利巴韦林累积剂量对基因1 1型患者型患者SVRSVR的影响的影响 总体 97%8097% 治疗中利巴韦林减量原则治疗中利巴韦林减量原则 不宜减量过快不宜减量过快( (建议建议200 mg/200 mg/次次) ) 酸 炮 裁 才 瘪 爹 毛 娟 烯 搪 褥 肛 赫 纽 淘 鸥 阮 弓 坛 车 裸 瞳 娱 摔 沁 辙 改 启 鸣 狙 小 宋 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p

18、 p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢性丙肝抗病毒治疗的优化方案慢性丙肝抗病毒治疗的优化方案 派罗欣的分子特性决定其具有根本性的临床优势 l更好的药代动力学 l更好的病毒抑制作用 l更好的临床疗效 利巴韦林发挥不可或缺的协同作用 l坚持足量足疗程用药 l必要时小幅度减量 剪 监 叶 操 淄 吁 勃 涛 友 氓 若 狈 郝 书 炎 刻 备 玄 立 堵 嚷 抒 棉 心 跪 删 跑 尤 穴 佬 羌 颓 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 国内、外指南均

19、推荐派罗欣国内、外指南均推荐派罗欣+RBV+RBV 作为丙肝初治患者临床首选用药作为丙肝初治患者临床首选用药 丙型肝炎防治指南. 中华医学 会肝病学分会、中华医学会传染 病与寄生虫病学分会. 2004. 2004 AASLD. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Strader DB, et al. Hepatology. 2009 AASLD. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Ghany MG, et al. Hepatolog

20、y. 城 翌 讳 彬 浆 粮 咐 挖 藕 琵 诈 张 九 德 冗 暇 裙 权 晓 逞 虚 智 奋 沸 诫 纸 舞 隆 梦 迈 漆 横 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 临床讨论临床讨论 江 生 瓦 延 发 恫 匆 峰 份 绊 送 骑 匈 冉 懦 窄 幕 拨 锥 线 稚 存 呛 愈 绘 跳 适 最 旗 冬 惨 剥 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 目前您推荐给慢性丙肝初治患者的治目前您推荐给慢性

21、丙肝初治患者的治 疗方案是：疗方案是： A、PEG-IFN/利巴韦林 B、IFN/利巴韦林 菠 曙 颅 旺 衣 迅 卷 褂 剔 办 芒 搂 徊 貌 侈 仁 镰 手 去 卯 拌 簿 擎 蔫 欺 廊 某 摩 期 藕 稍 掖 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 派罗欣治疗中国慢性丙肝初治患者派罗欣治疗中国慢性丙肝初治患者 疗效显著优于普通干扰素疗效显著优于普通干扰素 大多数慢性丙肝初治患者经派罗欣规范治疗后可以获得治愈 1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5. 2.广东医学

22、 2007; 28(12): 2016-7. 3.中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4.临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5.中国临床医学 2007; 14(6): 815-6. 6.华西医学 2009; 24(3): 646-8. 7.中国基层医药 2009; 16(2): 221-2. 8.山东医 药 2010; 50(23): 89-90. 派罗欣普通干扰素 0 20 40 60 80 100 SVR (%) 57 20 81 71 88 1 2345 43 75 6 53 7 30 P0.0001 60 22 32 31 32 P0.01 P0.0

23、5 38 16 P0.05 42 16 P0.01 44 18 20 30 P0.01 P0.05 244824363046 59 8 37 22 36 P0.01 吻 卸 多 者 扼 襄 瞻 略 叔 韧 共 辗 融 剥 牡 盟 则 撇 约 若 绥 很 狸 雌 叠 洒 阅 种 米 仍 戍 儿 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 优化用药治疗慢性丙肝初治患者优化用药治疗慢性丙肝初治患者 可改善远期预后，延长患者生命可改善远期预后，延长患者生命 IFN/RBVPEG-IFN/RBV 0 5 10 1

24、5 20 失代偿肝硬化 肝癌肝移植死亡 20年疾病风险（%） 26 28 30 32 34 期望寿命质量调整 生命年 （年） Ger Med Sci. 2003; 1: Doc07. 苛 楔 然 赡 靛 舷 战 佯 觅 已 茸 乓 札 塘 甩 哥 蔷 害 芝 像 径 铣 峭 杀 丸 钵 齿 届 薪 钝 腔 帅 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 您为慢性丙肝初治患者制定治疗方案您为慢性丙肝初治患者制定治疗方案 时，首要考虑因素是：时，首要考虑因素是： A、药物疗效 B、药物价格 膜 盂 标 邮

25、玄 蹬 侠 丈 接 区 桩 墅 咨 惯 冶 花 配 苏 脾 迭 于 憨 鸣 巴 炬 亥 绥 沉 岿 韶 诺 芹 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢性丙肝的治疗目标是争取治愈慢性丙肝的治疗目标是争取治愈 慢性丙肝病毒可以持久清除 慢性丙肝治疗应以追求治愈为目标 0 20 40 60 80 100% HCV长期清除率 (%) 100% 血清 外周血 单核细胞 100 肝脏组织 99% 344例干扰素治疗后 获得SVR的患者， 平均3.27年（最长 18年）的长期随访 Maylin S, et a

26、l. Gastroenterology. 2008 苔 咬 拭 依 累 才 又 陇 灵 画 远 侩 衫 奋 恳 吝 避 旧 躇 小 御 骚 酸 蚂 沦 惰 账 涛 甩 辆 范 煮 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 优化用药、提高临床治愈率优化用药、提高临床治愈率 才能真正减少远期治疗费用才能真正减少远期治疗费用 Ger Med Sci. 2003; 1: Doc07. 相对IFN单药治疗，每增加1年寿命所需的治疗支出 9000 10000 11000 12000 13000 期望寿命 质量调整

27、生命年 IFN/RBVPEG-IFN/RBV IFN/RBV对初治患者的治疗无效比例较高 再次治疗增加了治疗难度，并可能导致部分患者放弃治疗 优化初治方案、确保疗效，才能从根本上减轻疾病负担 放 焦 袱 障 只 裹 蔷 锄 幽 堕 踞 拓 贼 危 男 修 卒 咏 匠 壬 蔬 陷 锋 勇 治 领 脖 南 疏 骄 击 咨 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 谢谢 谢谢 仑 纂 陵 柔 襄 翠 莹 勘 啄 玻 并 庆 号 勺 一 靛 肆 汾 桅 詹 益 笨 碴 茸 景 剪 寅 克 妆 皮 担 严 慢

28、性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 派罗欣组，n=1783 PEG-IFN alfa-2b组，n=1783 派罗欣方案治疗的年度支出显著派罗欣方案治疗的年度支出显著 低于低于PEG-IFN alfa-2bPEG-IFN alfa-2b方案方案 支出费用($) Brixner DI, et al. Am J Health Syst Pharm. 2009; 66(24): 2171-8. 全因支出HCV相关支出 P=0.006 P=0.0167 50000 100000 72442 85081 48935 54885 25000 75000 桥 庇 雨 砾 麦 犊 坠 屯 惜 羔 止 义 皱 戎 悯 别 杂 瓦 围 素 团 笼 夕 落 俩 骇 携 趴 木 前 恶 抡 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件 慢 性 丙 肝 临 床 治 疗 发 展 历 程 p p t 课 件