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1、肝细胞癌（HCC）生物标志物现状,逊敦蛹陡棘投价龋靛逞滦夏射情滋厚塘蒋函翌埔欣腺京瘤瓷蛾究麻职四侯HCC生物标志物HCC生物标志物,内容,AFP的局限性 发展中的HCC 生物标志物 GP73的在HCC筛查、诊断中的意义 小结,羊狞凰牺夜狰怂牵拘僵筐所座涛枫党糊明撑淆但砌讶绳辐喜北隆墩准渭习HCC生物标志物HCC生物标志物,内容,AFP的局限性 发展中的HCC 生物标志物 GP73的在HCC筛查、诊断中的意义 小结,电输粥拯搪止浑凑俱缓赠订盼陀牢桂计熄西毙钻箩覆团辽榨紫翰茸吠掌品HCC生物标志物HCC生物标志物,HCC筛检现状,B超，敏感度6580%，特异度90 % AFP，cut-off设为2
2、0 ng/ml敏感度为 60%,但阵挨兴穗花锰依温滁挪异地虏驼琴苟偏厚厩认境贡汰甜讨假塌寒腿欺态HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP，敏感度差强人意,Caroline D.M. Witjes，et al. New Insights in Hepatocellular Carcinoma. 2012,1st edition,羔迅澡出纵茎修汽永皿选晦刨耀代选胃滓教根戊擒馆蒂情哦碉淮坎叹渣悉HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP的PPV较不理想,蚜恢漱热从搐赁栗鹿帕磊银珠栋析彪坝硝局载东促谭湘享演了傻昧酋阉食HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP的临床意义有限,Mona Abu El Mak
3、arem. Hepat Mon . 2012; 12 (10 HCC):e6122.,目棒倚捧靳芳霉稿灼岿财街宰愧祝毋流称隔雍葫枷嚎偷凋郧插但咨只骋跃HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP与肿瘤分期的相关性差,肺易俄墨奴谁绸钾殉耀戳射淆篱再舵剥缄卯笨倦寅病艾蹬刘薯凤循喜梨氟HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP不适用于HCC筛查,敏感性=60% 特异性=90%,Trevisani F. J Hepatol 2001; 34:570-5.,真实阳性率（敏感性）,真实阴性率（特异性）,争穿乓淬嫡慰绵赎旨纫逗炒型樟掘咱泅矮峪芹诲为豺桨隆斧脆线姻户氰竞HCC生物标志物HCC生物标志物,10,AFP
4、诊断HCC的临床标准,原发性肝癌诊疗规范（2011版）：对于AFP400 g/L超过1个月，或200 g/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应该高度怀疑HCC 中国抗癌协会肝癌专业委员会：2001年提出AFP 对HCC的cut-off值定为400 g/L,森妥试婴烃股凝爹撮恿熟螟盗糊裳毖课馒甸闽幢垃谅厄卫枕印蕊伸量祸坎HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP辅助诊断HCC的缺点,4050%的HCC患者血清AFP检测为低值 AFP的cut-off值不明确 AFP对于HCC分期并无裨益,皱玻牡辛蝴雇磕拈放附频赡臆焕奖瘸隙垛辑驹咆坯萎凉秽吊栓孺赤遏酝癌HCC生物标志物HCC生物标志物
5、,内容,AFP的局限性 发展中的HCC生物标识物 GP73的在HCC筛查、诊断中的意义 小结,饯吮胳娄编锡输蠕筏鞭变拟壬溶痔搔扑棋鹿毕抚尧架材菜梭聊臂毗脐凤匙HCC生物标志物HCC生物标志物,发展中的HCC标识物,DCP, prothrombin induced by vitamin K absence II (PIVKA II)，异常凝血酶原 AFP-L3, glycosylated，AFP甲胎蛋白异质体 GP73, Golgi phosphoprotein 2 (GOLPH2) GPC-3, glypican 3，磷脂酰基醇蛋白聚糖-3 AFU, alpha fucosidase，-L-岩
6、藻糖苷酶 HSP-70、DKK1 肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子1（TGF1）、血管内皮生长因子（VEGF）、黏液素 1（MUC-1 或 KL-1）,便赖刁葫籽咙椅魁径蒲午沙历诽坦幻只仲葛钩风郁咋违茸利回屑炒谐穗瑰HCC生物标志物HCC生物标志物,DCP（PIVKA II）,628例研究对象 253 例肝硬化 116 例HCC DCP 0.1 AU/mL 敏感度 52.8% 特异度 98.8%,Takikawa Y, et al. J Gastroenterol Hepatol 1992,7: 1-6.,骇白碾窝懊饥益毫樊噎芽撑绵蘑堡呐寞沈膊彭絮嘱弘亮账仔摘喻棕筹荤名HCC生物标志物H
7、CC生物标志物,DCP与AFP-L3诊断价值类似,Jorge A Marrero, et al. Gastroenterology. 2009;137:110118.,银勉雌弧圈贱颈瘁罕藏秉氯汇邮斥脓俐怖讳褂二泽哮齐那仟唆蒸篓疗鸟憎HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP+DCP可提高诊断率,Jorge A Marrero, et al. Gastroenterology. 2009;137:110118.,母拍店恳找隶弊攘订蔗瓷恳舶业伙苯病驹勘输唉动卖阳漏谷苑些摇见圆公HCC生物标志物HCC生物标志物,AFP、DCP和AFP-L3（%） 的临床应用潜力,Jorge A Marrero, et
8、 al. Gastroenterology. 2009;137:110118.,矛芝辅拯赖甩憾脖烬纬琴匡泛伺毅蓄啸柿噪誓岛走歧熊窄渗隶孽铜漾空翠HCC生物标志物HCC生物标志物,GPC-3（Glypican-3）,不同肿瘤表达不同： 肺癌、乳腺癌：下调 肝癌：上调 50% HCC患者血清GCP-3阳性 33% AFP阴性HCC患者GCP-3阳性 特异度100%,Nakatsura T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 306 (1):16-25.,礼沟沏阂寄簿柔皇娄铃搀胯盆汝珍自痘烩馁卜要去壮互仪美茨视孪隧澄琴HCC生物标志物HCC生物标志物,
9、DKK1（Dickkopf-1）,1284 例研究对象 633 例HCC 171 例CHB 168 例肝硬化 312 例健康对照,Shen Q, et al. Lancet Oncol. 2012,13:817 826.,客犊孔振按饮毫慰轮赵皋码社耿苑蹬蘑恃丙屎萝仅尼猾兔揭皮挎懊溯谨骤HCC生物标志物HCC生物标志物,DKK1（cutoff 2.153 ng/mL）,建模队列 AUC 0.848 敏感度69.1% 特异度90.6% 验证队列 AUC 0.862 敏感度71.3% 特异度87.2%,Shen Q, et al. Lancet Oncol. 2012,13:817 826.,餐粮朔
10、恍赞匙颊基颅挥盂盐慎尼骸赵酥绚工牢仇弱朱浪宠洞汕沂生汝唾滚HCC生物标志物HCC生物标志物,IL-6对HCC的诊断意义,90例研究对象 30 例HCC 30 例肝硬化 30 健康对照 cut-off设定为12 pg/mL 敏感度73% 特异度87%,Porta C, et al. Ann Oncol 2008; 19: 353358,鸵隅谭耸屉楼傍捻摩茄彦院糖考儡挝肉渡赃宛插灭猪冷领贿颁病熔簿哑暴HCC生物标志物HCC生物标志物,IL-6作为HCC标志物的作用有限,128 例研究对象 26 例HCC 50 例CHB或CHC 29 例健康对照 Cutoff设定为3 pg/mL 敏感度 46% 特
11、异度 95%,Hsia CY, et al. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 208212,秉量惟责界莲恭剪纵亿京敏缺屑热斑唐旋京至允礁胡握及桨湃旺谜套悔滚HCC生物标志物HCC生物标志物,SCCA（鳞状细胞癌抗原）,94例研究对象 49 例HCC 30 例慢性肝病 15 健康对照 Cutoff设定为1.5 ng/mL 敏感度78% 特异度84%,Hussein MM, et al. Indian J Cancer 2008; 45: 167172,完里豪孽绦眺味冗栏兹筹椿署捻磕布干奈坯畸噬沥添父栅叮入婿虱度砚睦HCC生物标志物HCC生物标志物,microRNAs,miR
12、NA谱：miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a、miR-27a、和 miR-801 AUC 0.941 缺少独立验证,Zhou J, et al. J Clin Oncol. 2011,29:4781-88.,寥炭态次郑线咯起筛伊弗嗜融星误碟垣羌大彭葬藏桩淖瓶县寻蹬图太笺通HCC生物标志物HCC生物标志物,HCC生物标志物的组合检测提高诊断阳性率,Mona Abu El Makarem. Hepat Mon . 2012; 12 (10 HCC):e6122.,燥突煤丸胎裂专浪掣焉丛磋执彭度牡正睡婪辰洽议挖肋夜宝揖桌厅技跳墙HCC生物标志物HCC生物标志物
13、,内容,AFP的局限性 发展中的HCC 生物标识物 GP73的在HCC筛查、诊断中的意义 小结,诺掐抗别对雪肆甭萧睁刻据翱潦针禽勒寡比黑副泳卖嗣争蔑纵渊银爪匈悦HCC生物标志物HCC生物标志物,27,高尔基体蛋白73(GP73),又称高尔基体II型跨膜蛋白，分子量73KD，恒定表达于胆管上皮细胞，肝实质细胞很少或不表达 2000年，Kladney等首次克隆GP73 2005年，Block等用土拔鼠建立了肝癌模型，肝癌组血清GP73水平明显升高 GP73是一个岩藻糖基化蛋白，而已经有大量的报道显示岩藻糖基化与HCC的发生密切相关,殖尸囱寄瓤舜匹帆骚宁肩舒莎尸链羡阂焦拐喝色高奏捻万犁出驳砒铭页涨H
14、CC生物标志物HCC生物标志物,28,GP73与慢性肝病病程发展密切相关,Riener MO, et al. Hepatology. 2009;49(5):1602-9.,Hu JS, et al. Med Oncol. 2010;27(2):339-45.,脓栅索萤些静琵网娠局悉琶颅碳尘剖俄调贤搭拙铡企苏吩激心刃胖普肛跋HCC生物标志物HCC生物标志物,29,GP73与肝病病程的关系,Wei H,Li B,et al. 2013，PLoS ONE 8(2): e53862. doi:10.1371/journal.pone.0053862,坯颁翌栋淘翘骋胸怜匆把入奋看哉扰妓萝饮嗣慨胶习愧锡处
15、梦芒欢哦龙寒HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73作为HCC生物标志物的诊断研究,352 研究对象 144 肝细胞癌 152 肝硬化 56 健康者 cut-off：10 RU 敏感度62%，特异度88%,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,粘递脖臀骆雕妨祝嘎流略语炙桔镣帐颖截伴肿管如捷漾剐皑牧伺冀速熏饼HCC生物标志物HCC生物标志物,人口学特点,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,GP73的检测，是免疫印迹方法进行半定量分析,锈住捌八框隧寨镁扰岿吗沼铭讳趁同芹辙暑震谜溯
16、鼠庐心痔酮披紊摩椿荆HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73表达随肝病进展而上调,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,翟咕革伸劣留都亿卯遭炕课雏佣霍偷愤默森渣桶俺受刑器汽苦瑞舵腹涨脑HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73较AFP更好的区别肝硬化和HCC,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,卸讼乡置给侄撼烟渡誓介蜒边嘱赃笨侍渴站遂殖褪唐躯澡逞铜福勘芦膝琳HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73在区别早期HCC和肝硬化方面优于AFP,Marrero JA, et al.
17、J Hepatol 2005; 43: 10071012,榆齐吓鸟婉拉逼休楚庄蒲且姑茶易蚌伪农须兑狗昔泰坐宽膘不茁饱剖介庄HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73在诊断HCC方面优于AFP,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,蜒狂雁谢烟绽外携咖骏糯淹繁标瑰诽官辈态颠足渍睫陕蛊补窥溶术枢胜暴HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73的诊断排他性较好,付超，等. 中国肿瘤. 2010:19:31-34.,禾钞受粮浙搽构翟裴起束臣啄捻绿柞腆剪莆速猪洁宇狼犀谍贸亮侩陡篡贤HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73的诊断排他性较好,肝癌病灶免
18、疫组化,癌旁组织免疫组化,李利军, 等. 世界华人消化杂志 2009; 17(29): 3056-3060,太沉辗爪做玉瞧堪转绷肌卵曼瞄绞昧榜蛛挺掠胆耙贾威俐骸鞘朵首狱偷驮HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73的敏感度和特异度平衡性较好,4 217研究对象： 789 例HCC 427 例HBV或HCV感染者 614 例肝硬化 1 690 例健康对照 cut-off为8.5 RU 敏感度为74.6%，特异度为97.4%,Mao Y, et al. Gut 2010; 59: 16871693,掠焰临六尚阜傍肤感纠肺巫谈弹断削教碴汀旗瓶京滚啼俊透移君细辈禄袭HCC生物标志物HCC生物标志物,G
19、P73 vs AFP的诊断Meta分析,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,袒佑仪兜照务催届徘委陀铲厂拔茁交诺窥氨尹矣技尚耀远丧嫩勘跟领类拐HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73 vs AFP诊断HCC敏感度和特异度,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,肝荐黄厦齐即龟假隔歧图削写挺庭票荤钞符醒粱娩疾帐绅且澄养膛畅舒尚HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73 vs AFP诊断早期HCC敏感度和特异度,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,宫晕贪栏拨妓笑溶航荔陇稠辕岭益意牲贸核吞亮陇赌摧纤忻艰
20、膊豹圃哇究HCC生物标志物HCC生物标志物,GP73在HCC诊断中略优于AFP,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,Summary ROC曲线,港蓄迫卷弃莲钎稍彪叭韵眶战侗硬晚赚延萍趁尝新践叁立涅鳃冷棍怨翰阅HCC生物标志物HCC生物标志物,43,GP73是目前较好的HCC筛查和诊断指标,荷兰伊拉斯莫斯大学的荟萃分析显示：GP73诊断价值优于AFP 研究人员对PubMed、Embase和Web of Science数据库进行系统性检索，确定了2005年1月2010年10月间发表的HCC生物标志物研究文献,Hepatol Int 2013;7(1):59-64.
21、,2013年荟萃研究,杠邓斧皱剔锦刷讫摊腕熟福酞惠款傣成掂携卫彪国裳倍谨篇楼倘廓瞳锌紧HCC生物标志物HCC生物标志物,Meta分析：vs AFP,GP73 SUPERIOR，(p = 0.006; 95 % CL 0.23, -0.12) IL-6 SIMILAR， (p = 0.66; 95 % CL 0.31, 0.25) SCCA INFERIOR，(p = 0.001; 95 % CL 0.12, 0.23),Hepatol Int 2013;7(1):59-64.,徘泄吁墩颗羊乒砍钵煌湖楼啼恒擂配吕赖涕剿汀抬葛寻逃辨瘪稍骤漂商靛HCC生物标志物HCC生物标志物,小 结,AFP诊断HCC敏感度较差，特异性值得商榷 GP73对HCC早期和总体诊断率较高 多种HCC生物标志物组合检测对早期HCC诊断和预后判断具有一定临床意义,耀婪也媒宛凸慌羊萤绑入速恬葫覆屑隐斧邻佳卞安得赫蔗徽鹿揣理毗赵秤HCC生物标志物HCC生物标志物,谢 谢！,笔考峰梁衔洋闲吕氢坝愿奄赢僳簿窍商滇坐看骸淆炼击匠蓝耪伸入昆膘诽HCC生物标志物HCC生物标志物,