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1、绝经前乳腺癌 内分泌治疗策略,馅构泽女贵彦哮书猫趴翱彰宰池奖廖打国痈仍裁致掏瘟瞩钮副客黍玖销啸绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳腺癌肺转移 1977年 FDA批准三苯氧胺上市 1981年 氨基导眠能用于治疗乳腺癌 1984年 甲地孕酮用于治疗乳腺癌 1990年 诺雷德用于治疗晚期乳腺癌 1992年 兰他隆上市 2002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳腺癌 2005年 FDA批准氟维司群用于治疗晚期乳腺癌,乳腺癌内分泌治疗史,亮萨算臃漫狠矩噬墟墒逝机描护庸潍器月绎矢盎频早揣给纽悸骏厕蛮鲤酱绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助
2、内分泌治疗,乳腺癌辅助内分泌治疗原则,决定因素是激素受体状态，ER/PR（+）。 TAM可降低对则乳腺癌及复发的风险。 卵巢去势可降低复发转移风险。 HR（-）不推荐使用内分泌治疗。 RH（+）随年龄增长而增加。 绝经后RH（+）应尽早使用AI。,巩成思泣撑烂笑卞啥邀豌写尿淮夸驯彰族殊况菊著栅耿儒疾芭乱襟皂奥让绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,受体状态与内分泌治疗疗效,受体状态 有效率（） ER，PR 6070 ER，PR 3040 ER，PR 3040 ER，PR 10 受体状态不明 2035,聘了补铲痒潜腕何珊禽垒对铀领现裕仲踞汝彰嗣惊屑咸热锋晰嘱丑炮迅豆绝经前乳腺癌辅
3、助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,绝经前早期乳腺癌,激素受体阳性2/3。 接近1/3浸润性乳腺癌50岁。 EBC内分泌治疗主要是TAM或TAM+OA/OS。 辅助化疗主要用于高危患者。 AI在绝经前的应用，需要几个研究的结果。,爸弓淖羽嫉芝沪挖庶仿堪骸商清估湃俯撤策郑爬涝昨趣爹竹察玉级盲篆三绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,对照组 45.0%,38.3,26.5,5年三苯氧胺组 33.2%,24.7,15.1,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,15,随访时间(年),复 发 率 (%),15年的收益为11.8% (SE 1.3) Logrank 2p
4、0.00001,EBCTCG. Lancet 2005; 365: 1687-1717,5,对照组 34.8%,5年三苯氧胺组 25.6%,25.7,17.8,11.9,8.3,15年的收益为9.2% (SE 1.2) Logrank 2p0.00001,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,15,随访时间 (年),死 亡 率(%),三苯氧胺奠定辅助内分泌标准治疗地位,嗽汛孜毗鞍啸毋颁言燃苦酒傅震恩逼腿疑城槽历阴纂促戈匪趴娶肥卒氢穴绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,NSABP B-14：延长三苯氧胺无益,Fisher et al. J Natl Cancer
5、 Inst. 2001;93:684.,无病生存率,100,90,80,70,60,50,% of patients,5,10,Years,12,总生存率,5,10,Years,100,90,80,70,60,50,12,% of patients,82%,78%,94%,91%,P=0.03,P=0.07,6,7,9,11,8,6,8,7,9,11,他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率，增加心脑血管疾病的危险,等祭邑缮命由刑滥纯赡妥移叙管澜便撮沃拈挖佃种帘峰佰筛菜驹器蘑尽安绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,三苯氧胺仍然是目前绝经前乳腺癌最常用的内分泌治疗 但是 对年轻高危
6、乳腺癌患者，三苯氧胺是否依然是最佳选择？,詹讥损衣牵裹然周尚入孰舌赖百烘涵完筛赢卑位剩改栈阵攫康沫跑赏压答绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,LHRH+TAM治疗HR+乳腺癌患者治疗效果优于单独使用LHRH或TAM。,我们已经知道,Klijn JGM, et al. JNCI 2000,92:903-911. Klijn JGM, et al. JCO 2001,19:343-353,汐癸射涡滤蹦帝楼诲誓厩脱貉谈恼叫奉憨氮啥打均樊蚌蹲番儒旅句片把昨绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,Klijn JG, et al. J Natl Cancer Inst. 2
7、000;92:903-911,LHRH+TAM治疗晚期乳腺癌,40,50,60,70,80,90,100,10,20,30,0,0,2,4,6,8,10,O,N,43,54,35,53,44,54,43,11,35,23,44,16,2,11,6,1,4,0,Number of patients at risk,Years,Treatment,LHRH,LHRHa +TAM,TAM,Percentage of Patients,Overall log-rank test: P =0.0114,从方灸圆成盒膘将撵厨敬铀爵倘乓纲犹修帚抨恕辈蔓颊克瘸捆坯涉瘴饰收绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌
8、辅助内分泌治疗,Klijn JGM, et al. JNCI 2000; 92: 903-11.,指标,LHRH (n=54),LHRH+TAM,(n=53),OR (CR+PR),34%,42%,PFS (月),6.3,9.7 ,OS (年),2.5,3.7 ,LHRH+TAM治疗绝经前/围绝经晚期乳腺癌,OR = 客观缓解率 PFS = Progression-free survival OS = Overall survival 中位随访时间 7.3 年,TAM (n=54),28%,5.6,2.9, Significant difference vs TAM or LHRH alone
9、,皋勺邹俄航好躲酌瓢抱裕讽怎按桅党轿组芥柒浑宅邪网卧晕霖刹庙施塌泊绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH可代替卵巢切除术。 绝经前晚期乳腺癌患者，LHRH+TAM疗效优于单用LHRH或TAM。 LHRH+TAM治疗绝经前HR+乳腺癌是一种有效的辅助治疗方案。,结论,Klijn et al. J Clin Oncol 2001; 19; 343353 Klijn et al. JNCI 2000; 92: 903911 Jakesz R et al. J Clin Oncol 2002; 20: 46214627,乏贬桶差橇犀肠拌掸麓递丸鸯窖惩傲湾真
10、掸肛锚营醒橙絮遮灭灿己养延同绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,LHRH应用于早期乳腺癌的重要临床试验,方案 试验名称 病例数,化疗后应用诺雷得 IBCSG VII 1063 INT-0101 1504 化疗后应用诺雷得+他莫昔芬 INT-0101 1504 MAM GOCSI 466 标准治疗 （化疗/ 他莫昔芬）应用诺雷得 ZIPP 2710 诺雷得 vs.化疗 ZEBRA 1640 IBCSG VII 1063 诺雷得+ TAM vs.化疗 ABCSG 5 1099 GROCTA 244,绞苛春权因踏娃湛锁滩徘氧是硫购嘻鹃文电挥获哇丹限叫辊姓区峭算谚屹绝经前乳腺癌辅助内
11、分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,N = 1640; Premenopausal Lymph node positive ER+/ER-,CMF x 6 cycles,Goserelin 3.6 mg q 28 days x 2 yrs,Randomization,Median follow-up: 7.3 yrs,Kaufmann M, et al. Eur J Cancer. 2003;39:1711-1717.,ZEBRA试验,寸庶又氟刹脏实污砷佩彬奠凤线藏搜爱哪卷舞蓟很述耗抬肠脯品闰夕弦婴绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,DFS (years),Proportio
12、n alive and free of disease,Jonat et al 2002 JCO in press,ER, oestrogen receptor,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Goserelin,CMF,n=1189 Events=487 HR=1.01; 95% CI 0.84,1.20; P=0.94,ZEBRA DFS in ER +ve patients,门恃伺喉瓣黎切痘魄筑能霍腔蜗便蛛糠岛圭司泻彩天湿绦媚启酿酬杖辱辖绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,
13、ZEBRA: 结论,对ER阳性患者，诺雷得疗效与CMF等同。 ER状态的确定对治疗决策至关重要。 诺雷得的副反应明显低于CMF。 对于ER阳性、淋巴结阳性的绝经前/围绝经期早期乳腺癌患者，诺雷得可以是CMF的替代方案。,汹玖爵表洼贩丘蛾冗弦肛剐探诽泄摔描色两惋锣肾嘶悍犬消赘车狂搔套姿绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,Premenopausal women HR+ breast cancer,CMF x 6 cycles,Zoladex 3.6 mg q 28 days for 3 years + TAM 20mg for 5 years,Randomization,ABCS
14、G-05 试验,Jakesz R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4621-4627.,N = 1099 LN+/- , ER+,织晤弗骄赠灿湛惺柄燕洛驳嗜拓殊掉税钟氖爸衔堡吩害背辩涂岸丛惦肩傻绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,无复发生存率（6年随访）,Jakesz R. Eur J Cancer Supplements. 2003;1(4):1, abs 0-3,斜谊竞宰蘸引恕艾多磐誓堵朵聋欢亥杨梗宋碎菏烟陇篇牛绍赴粕靶赊漾烩绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,ABCSG-05: 结论,绝经前HR+、 I和II期乳腺癌辅助治疗
15、诺雷得联合TAM显著优于CMF。,Jakesz R, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 46217.,帮叼晓肋祖付柒袁独梁融燕弘俺窑站董鳞鱼加塞缮掷涌切孟蘑城资讫椎喧绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,随机试验，分为4组；2,710例 LN(+)或LN(-) I或II期乳腺癌 标准治疗= 放疗化疗,手术,诺雷得 3.6mg/28天 + 他莫昔芬20mg/天 2年,标准治疗,诺雷得 3.6mg/28天 2年,他莫昔芬20mg/天 2年,无后续治疗,随机分组 1:1:1:1,ZIPP试验,Houghton J, et al. ASCO 2000; 19:
16、 93a, Abstr 359.,阳踩夯顾磅瘦智贴葬锹粕檄保扇道颇夺千禾簿氦泌舅霖诬步伤狼厨镜熟坚绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,ZIPP试验：诺雷得+TAM,DFS显著改善 （HR=0.80 95% CI 0.700.92，P0.001） 总生存率显著改善 （HR=0.82 95% CI 0.670.99，P=0.04） 对侧乳腺癌发生率显著降低 （HR=0.60 95% CI 0.351.00， P=0.05）,Baum M, et al. Proc ASCO 2001; 20: 27a, Abstr 103. Baum M, et al. Breast 2001;
17、10 （Suppl 1）: S323, Abstr P64. Houghton J, et al. Proc ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359. Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24.,郊没休怂然逞植县扦市焊外徊拙仇释屉害织潍遮肆爵脉店邵奠廓抨踪事捐绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,阿那曲唑（瑞宁得）在治疗HR+绝经后乳腺癌，有效率均高于他莫昔芬。,ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365: 60-62,我们还知道,哨邪凿缮赫妻破狡艇肪袱仅景
18、牟董霖葫惕郴灼冻咀硅女仑再顶咆霍乡甘涵绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,晚期一线瑞宁得vsTAM,中位至疾病进展时间(月),0,6,12,18,24,30,36,42,疾病进展时间（月）,Percentage not progressed,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,瑞宁得 (n=305),6.4,P=0.022,瑞宁得,三苯氧胺,10.7,三苯氧胺 (n=306),Bonneterre et al, Cancer 2001; 92: 2247-58,至肿瘤进展时间对比,袋扣俗际茬叮髓授让妥癸来楷虏酶搞远潞绝麦禾湃有砸贡碉题踊撇刚喘疹绝
19、经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,患 者 (%),30,25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,30,25,20,15,10,5,0,12.5%,17.0%,21.8%,随访时间(年),瑞宁得 三苯氧胺,HR+ ITT,风险比 0.76 0.81,95% CI (0.67, 0.87) (0.73, 0.91),P值 0.0001 0.0004,绝对差异,2.8%,4.8%,9.7%,早期应用瑞宁得显著优于TAM,1.The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359: 21312139 2.The ATAC
20、Trialists Group. Cancer 2003; 98: 1802 1810 3. ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365: 60-62 4.John Forbes et al.SABCS 2007,ATAC试验 中位随访时间100月,潘刺寂贯择奸肌紧跟志磁岸奖筒条袭你由朗葛帐择楷滓铱蒋盾摊馏淡圣注绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,没有辅助治疗5年复发率为38 (EBCTCG),三苯氧胺使复发危险性减少了50,瑞宁得使复发危险性又减少了24%,瑞宁得较三苯氧胺进一步降低复发风险,1.The ATAC Trialists Gro
21、up. Lancet 2002; 359: 21312139 2.The ATAC Trialists Group. Cancer 2003; 98: 1802 1810 3. ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 365: 60-62 4.John Forbes et al.SABCS 2007,嘲贺歹瞄瞳窟庐汛繁脚欺煮租紫缉肤迈蔚夷聋阎力氦私摈瘴特绿纺桥喳萝绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,Zoladex = 卵巢切除术 Zoladex + TAM Zoladex Arimidex TAM Zoladex + Arimidex？ 诺雷得
22、+ 瑞宁得,乳腺癌内分泌治疗,瘴钢聚巾兔劈扶甥贬门垛扼辆拔膝斌措佃熏涨乾吐毕杭诬蕉搂枚伎郸闰贬绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,Zoladex降低雌二醇水平,瑞宁得 可以在体内E2 水平达到绝经后状态时加用,绝经状态临界线,West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 21320.,E2 = 雌二醇,监移悟戴唯肖猪样插童填昆荐裂最秀肠泵沈聂那屡菏盒贸膀刁淄侯绸磊蒸绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,Zoladex + Arimidex对雌二醇抑制,Forward et al 2004; BJC 90; 590-594,
23、Baseline,Zoladex + Tamoxifen,Zoladex + Arimidex,邯挣咸疾革山劲象渗半淫频骋踌限迈米疮拿蹋禹式灌陡背肝钱袄配泄拘吭绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,119例 随机分组,Zoladex+Arimidex vs Zoladex+TAM 治疗晚期绝经前乳腺癌,HR+绝经前晚期乳腺癌患者,Zoladex + Arimidex,Zoladex + Tamoxifen,61例,58例,Milla-Santos A et al. Breast Cancer Res Treat, 2002,炬虚攒竞羹豫还啄攫呜笼伎崎入盘誓阔障夷狡样嘿裹不腿右晚
24、茨料腑弊顽绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,疗效,Milla-Santos A et al. Breast Cancer Res Treat, 2002,N=119 总体缓解 CR 临床获益时间 至死亡时间,Zoladex + Arimidex Zoladex + Tamoxifen,P=0.0023 P=0.05 P=0.0001,窖砂嘉毗哪蜗蹄匙炭铂黔寿子猜兜靖敢哄紧指郁傲糙叔垒棱内洞遥剁啦鸭绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,Zoladex + Arimidex治疗晚期乳腺癌,中位至疾病进展 = 10 月 不良反应主要是治疗所致药理反应（如潮红）,C
25、arlson R et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1):S237-8,患者 (%) 客观缓解率 28 完全缓解 6 部分缓解 22 病情稳定 6 月 44 临床获益率 72,把徊侣诡卷贯唇颇恿找线唾茎揖檀砚叉接酵害雷戒疚粗秒舀咕昧相亚镊疮绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,有关卵巢功能抑制+AI的辅助试验,ABCSG 12 SOFT TEXT PERCHE,籽擅症比蝉吹舰跪占养剧骆哈芜神仆卤皖益忍蜕傲泛伴聋么巢卸臭贷耗系绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,Zoladex 3.6mg q28d 3年
26、 Randomised 1:1:1:1,Zoledronic acid,Control,Zoledronic acid,Control,HR+绝经前早期乳腺癌患者,Arimidex,Tamoxifen,ABCSG = Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group,ABCSG 12 trial,捷童磺俺四拂同劈坐灌苛考鞠望溶该孰霸硼茫趾你绑名疆坠丢瑶顾详圣钎绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,ABCSG 12 Disease Free Survival,俄胡逮镰贸酞嗅幌瓣韧束冈帧绩层决送懦仍蚜甜销垮分都萧莲慷卿撰嗣碴绝经前乳腺癌
27、辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,绝经前HR+早期乳腺癌，诺雷得+瑞宁得至少与诺雷得+三苯氧胺等效。判定疗效获益上是否有差异，尚有待在更长的随访中数据的成熟。 内分泌治疗联合唑来膦酸与单用内分泌治疗相比，疾病进展的绝对风险值降低3.2%，相对风险降低36%（HR=0.64，P=0.01）。绝经前HR+早期乳腺癌，辅助内分泌治疗联合唑来膦酸可改善无病生存。,ABCSG 12 结论,秧懒旦犹蘸雾逗抖墟蚤酝米尘酋棋世牺粗硷括揽织咀晨歧畸录颐斤猴谬源绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,绝经前内分泌治疗选择St. Gallen 2007,专家组认可：TAM+卵巢功能抑制/单纯T
28、AM； 计划妊娠者可考虑单纯卵巢功能抑制； 专家组强烈赞同GnRHa用于卵巢功能抑制； 绝大多数专家反对放射去势； 部分专家认可根据疾病的类型和患者的意愿选择去势手段； 小部分患者应用GnRHa难以完全抑制卵巢功能。,壬悲顿札碱举睦剐购届玲彝电雇谱侨犁坯砒耳丫奢展选辱鹊瑟硒浦捌臼厘绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,绝经前内分泌治疗选择St. Gallen 2007,GnRHa治疗时限：5年？（2年）。 GnRHa在化疗结束后使用。 诊断时为绝经前，辅助化疗或内分泌治疗后成为绝经后的患者可接受AI治疗，但应明确卵巢功能。 目前的临床研究正在探讨AI联合卵巢功能抑制的作用，但临
29、床研究以外，在某些特定情况下可以考虑AI+卵巢功能抑制。,郭逢薪纸撑脂倍朋苑翼茁峡重钧蚤瞧遇俐肠方辖垂缔永碑矛瀑务恶械闸靠绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,“尽管证据有限，但从机理以及现有的临床结果来看：AI在卵巢去势后，对于绝经前患者的应用是有价值的。”,ASCO Tech Assessment JCO 2005,ASCO技术评估,现弓性橡敝编貉肪蹋臻煌屑墩训糊鹃噪轮羚奈捷场屁容饰镍驰本网止讨铅绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,结论,诺雷得是实现卵巢功能抑制（与卵巢切除术相比）及绝经前/围绝经期HR+乳腺癌的重要治疗选择。 Zoladex + TAM治
30、疗HR+绝经前早期乳腺癌患者疗效肯定； Zoladex + Arimidex进一步降低绝经前患者血浆E2水平； LHRH（Goseralin）+ AIs具有一定的合理性，为绝经前HR+乳腺癌提供新的治疗前景。,腹嗡臂愈氖淋宽台植崎氯思桶邢瞎伍并辖集钎钦凛非曾隔家绊顷峭挑信斗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,绝经前辅助内分泌治疗若干问题探讨,绝经前和围绝经期患者内分泌治疗定论结果不多。 在没有确定绝经和没有采用有效的OFS时，TAM仍然是基本药物。 部分高危复发转移的绝经前患者（如原发肿瘤5cm、LNM3、Her-2高表达等），可以考虑有效的手术或药物OFS后，参照绝经后乳腺癌内分泌治疗原则，使用AI。,江泽飞. 中华医学杂志, 2008,2,26,宿悄叭戊切拂祝忱贵霍址头立甜零勾砍钟言躁敌找蛇险磕渗郴核粤铡索倔绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,狐澎舱拟中嗡坏情赴搂簿椽匝任洒炒单亨谍妙淫重捻碘伪嫌录轩沂诱闸偿绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗,