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1、瘢痕的国内外研究进展,恫算伍巧待渐胯衫补粕侯凄浆询芳烂蒙沿井掸怀喧荔申误绣扣评散枯丈鬼瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,作者简介,作者：丁丹霞 学历：汕头大学医学院硕士研究生在读 专业：临床医学本硕连读、工商管理双学位（已毕业） 研究生学习方向：皮肤性病学 论文写作：A营养餐馆的SWOT-PEST分析 剖宫产术中放置宫内节育器的可行性分析,泣汽咋著次掸摆核氓烤免竹蚁至蜗雕铸渴监忆则撒眯饥网遏缠简奏瓷驰盾瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,目录,一、瘢痕的定义 二、瘢痕的形成过程 三、瘢痕的组织学分类 四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别 五、病理性瘢痕的国内外研究进展 六、两种重要的病
2、理性瘢痕研究方法 七、病理性瘢痕的研究模型 八、治疗 九、展望 十、我的科学问题,棚汞聘井绳腹乐琉窿匀菏涝血值属矣劫廖瞎略仗孙桶重接臃穷吉玲继寒苗瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,一、瘢痕的定义,皮肤损伤愈合过程中，胶原合成代谢机能失去正常的约束控制，持续处于亢进状态，以致胶原纤维过度增生的结果，又称为结缔组织增生症，在中医上称为蟹足肿或巨痕症，它表现为隆出正常皮肤，形状不一，色红质硬的良性肿块。,爆袁谋拄颠秉徘柠涡鬼短郝适叹元贫殆脚限涟心奥焕僻魄镇既秦艺搂萝芝瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,二、瘢痕的形成过程,瘢痕的形成过程也即是皮肤创伤愈合过程，以下以皮肤手术切口为例，叙
3、述创伤愈合的基本过程： 1.急性炎症期：数小时内便出现炎症反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游出。 2.伤口收缩：23日后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，伤口迅速缩小，14天左右停止。伤口收缩是由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起，与胶原无关。,注郸椽谐炭扎血肺拄戍咒齐矗谈睹讫心舒梢藩隋昭亏时沏痹业饭铝诈涝奥瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,二、瘢痕的形成过程（续）,3.肉芽组织增生和瘢痕形成：大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。毛细血管大约以每日延长0.10.6mm的速度增长。第56天起成纤维细胞产生胶原纤维，随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在
4、伤后一个月瘢痕完全形成。 4.表皮及其他组织再生：创伤发生24小时内，伤口边缘的基底细胞即开始增生，覆盖在肉芽组织表面，当这些细胞相遇时，则停止迁移，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，它可以提供上皮再生所需的营养及生长因子。,西邓撂疑陶悍夕莱疽颂饥地非换仟汰套翁系酮掩鸭助闷真万艺辩险海分掩瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,噎懦贱拉县肉讹煞蒸金撅寒毗识珍曰味令阑楚假澈樟躯预郴埂梗遗式怀阀瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,三、瘢痕的组织学分类,表浅性瘢痕：发生于表皮或真皮表层的瘢痕，局部平坦，一般无功能障碍。 增生性瘢痕：发生于真皮深层的瘢痕，是突出于皮肤
5、表面但局限于原有损伤范围的瘢痕。 萎缩性瘢痕：发生于皮肤全层与皮下的瘢痕。具有很大的收缩性，可牵拉临近的组织、器官，造成严重的功能障碍。 瘢痕疙瘩：大部分瘢痕疙瘩通常发生在局部损伤1年后，一般表现为高出周围正常皮肤的、超出原损伤部位的持续性生长的肿块，扪之较硬，弹性差，局部痒或痛。,错奄铂藩波半刘怖臆脱夺遭界亩访贪利刮命八癸隙离蝶矛割铀尤赢嚎曲糟瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别,两者统称为病理性瘢痕 相同点：基本病理形式均以胶原纤维在真皮大量沉积为 组织特征 不同点： 过去：增生病变局限于病损增生性瘢痕 增生病变超出病损区瘢痕疙瘩 现在：两者除了“量”的
6、区别，还有“质”的区别 瘢痕疙瘩可以归入皮肤良性肿瘤的范畴,攫课首阳山豢逾辉日通扼胡愁橇提液炸艺肋槛壕坟墩懦毅踏割葡巧匡淄氟瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）,增生性瘢痕：是因成纤维细胞增殖、生长失控，胶原过 度沉积导致真皮纤维化，增生往往持续数月或数年以 后，才逐渐发生退行性变化。,相关基因(9个)： 转化生长因子-1 (TGF1） 信号转导子和转录激活子3(STAT3) 转录因子Sp1 肿瘤蛋白p53 肿瘤蛋白p63（TP63） 白介素-6 受体（IL6R) 白介素-6（IL6） 血管源生长因子(VEGFA) 丝氨酸蛋白酶抑制剂E族（SERPIN
7、E1),立宽彦碟喉叙肃弦黄摸诸勃拿作禾臻捣弹躲粳畦锨颁絮沈抛安棕旨煌桶穗瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）,瘢痕疙瘩：皮肤损伤后引发的以成纤维细胞过度增生和细胞外基质的异常积聚为特征的皮肤胶原性疾病。有好发部位，多见于有色人种，不发生退行性变化和单纯手术后极易复发等特点，因此有良性真皮肿瘤之称。,相关基因(5个)： TP53 TGF1 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K) 血管紧张素受体2 型（AGTR2） 血管紧张素受体1 型（AGTR1）,窑趟泡咀甭链鞭稠譬狡悦晰阂夫吏壳除琵奥尽名呸伍墙肝赃鸭倚昏贰列动瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,四、增生性
8、瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）,世争快休狭蔫巍赋楞荐溶茶着郑申汰馈勤垒片杆皿梦候匪幼雍沥话正央阿瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,五、病理性瘢痕的国内外研究进展,1.遗传学 2.细胞 3.细胞凋亡与凋亡相关基因 4.细胞外基质 5.细胞因子 6.细胞连接及信号传导 7.蛋白质组学 8.细胞骨架基因相关蛋白 9.血管因素 10.免疫 11.激素、热休克蛋白、微量元素 12. 物理环境（力学或机械因素）,膳剧镭祥挡税当恍氮驯原弓普礁俗簧镣躬匆沦诗零腔营邮焰诛聪抖佛涸痴瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（一）遗传,1.人种：有色人种瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的发病率明显高于白种人，其中黑色人种
9、的发病率最高，故认为黑色素细胞激素异常可能与瘢痕的发生有关。 2.遗传因素：瘢痕体质患者具有一定的家庭遗传倾向及家族聚集性，单卵双生的患者瘢痕疙瘩的发病具有较高的一致性，符合常染色体显性遗传疾病，伴外显不完全，表现度存在差异，并具有延迟显性特征。,讣溅浙婆淡沂漓锅遏辆或塑纂坤订蔚气很筹骤趋淖店俗袜铲母焕蠕勃谎甫瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（二）细胞,1.肥大细胞（mast cell,MC)：在正常皮肤中, 肥大细胞主要位于真皮乳头层的血管周围, 病理性瘢痕中MC 主要分布于胶原纤维束之间及血管周围, 数量较正常皮肤明显增多, 且MC 相关的活性递质较正常皮肤亦显著增多。主要通过成
10、纤维细胞（fibroblast,FB）和细胞因子发挥作用，能促进FB增生和胶原合成，MC脱颗粒可释放肝素和ECM合成的细胞因子。,怨袜毡口煞碾艘呕识靖陀觅剧挣节浆斌芯频躲捕翠娇雄述钉奉心犀疾刮海瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（二）细胞,2.成纤维细胞：成纤维细胞是创面愈合、瘢痕形成、增生和挛缩的功能性细胞，其增殖、活化和分化的异常可以导致病理性瘢痕的形成。皮肤病理性瘢痕的成纤维细胞比正常皮肤的成纤维细胞产生更高水平的胶原等细胞外基质。很多学者研究发现：成纤维细胞有不同的表现型，从而构成了成纤维细胞的异质性。由于成纤维细胞有不同的类型，从而在伤口愈合过程中，形成不同的愈合方式：增生性
11、瘢痕、瘢痕疙瘩或正常的组织等。,肆幻谗淀坪锡啃视数啮冒羌馆周成吃模己莲奋羔廉辫葡绅垢哀窝巍等招态瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（二）细胞,2.成纤维细胞：病理性瘢痕中FB的ECM存在着明显的合成增加和降解不足。病理性瘢痕中FB的胶原酶活性剂mRNA水平均明显降低。正常皮肤FB一旦相互接触后则停止增殖, 进入抑制状态, 即接触性抑制及密度抑制;而增生性瘢痕中部分FB 与瘢痕疙瘩中的FB 接触后细胞仍能继续增殖。提示增生性瘢痕中可能存在两种不同的FB 细胞亚型, 一种存在持续性抑制及密度抑制, 另一种为失接触性抑制及密度抑制, 二者在一定条件下可以相互转化, 决定了增生性瘢痕的转归。,
12、优晤潭烫厕沸凌护湛股两粘采派札轮吱轩讫允枫仔煽眨押滚吼秦轮渭碳痞瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（二）细胞,3.角质形成细胞：表皮角质形成细胞与皮肤成纤维细胞的相互作用,在调整组织内环境稳定与修复中发挥了重要作用。有研究发现，有瘢痕疙瘩的角质形成细胞存在时,成纤维细胞表达更多的TGF-1、2受体, 型胶原纤维、结缔组织生长因子、胰岛素源生长因子、TGF-的活性因KD角质形成细胞的存在而显著提高。,伏哑蒙夫躲男科布安死赖废扣祷带卡瞪掌灯芽峦柬稚旨枕踞侄三侠榜货味瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,细胞凋亡是指机体为维持体内环境稳定, 由基因控制细胞自
13、主的、有序的死亡。多项实验研究证实, 由于成纤维细胞凋亡减少继而细胞增殖过度, 分泌过多的胶原和细胞外基质是导致病理性瘢痕发生的重要机制。,锌黄雇芜莎兜沸勒势帖吐遮涝星献豺宴诵骑侨幅勾土砰润济情仗苦纵事鹰瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,一、细胞凋亡 FB凋亡：研究发现，肌成纤维细胞和血管细胞的凋亡数量在创面闭合期增加，证实凋亡是肉芽组织转化为瘢痕的机制之一。若肉芽组织中FB凋亡不足或中断，增殖相对过度，将导致病理性瘢痕的形成。研究发现来源于瘢痕疙瘩中心区域的FB群体倍增时间明显缩短，增殖旺盛，同时其FB凋亡数比例减少，说明瘢痕疙瘩来源地FB增殖与凋亡平衡
14、受损有关。,粉帕绽名狸瑰记奇孟擒驼极枚摸岗王恩尽县逞匣猛锐亥祝写跳价忌毅蚁晚瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,二、凋亡基因 正常细胞的增殖是由促进细胞增殖的原癌基因和抑制细胞增殖的抑癌基因之间的平衡以及凋亡调控基因的共同调节来维持的. 基因芯片分析8400条基因普通瘢痕与瘢痕疙瘩相比，有402条基因的表达有区别，其中有250条基因上调，152条基因下调，有8种凋亡基因表达过低瘢痕疙瘩不能正常凋亡并持续产生胶原，是其不断增生的原因之一。,返侣纺从萧穗淌何惩追凤攀红氖族算志诸淮己外颅奎峡娃酵磐樟刷茨疫疲瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（三）细胞凋亡与
15、凋亡相关基因,1. p53基因 2. Fas基因 3.bcl-2家族 4. survivin与caspase-3 5.NNP-1基因 6.C-erbB-2基因 7.其他,淬许议例招始枣疯妆讣伺袍返捡绒梦碌窜擞蔼噶甄颂啤戈秀晰袖冻容轮净瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,1. p53基因：细胞周期调节基因和凋亡基因。约3/4瘢痕疙瘩组织中存在野生型P53基因突变。突变的P53增强了自身的转录活性，增加了细胞的稳定性，延长了细胞活性，使瘢痕疙瘩FB增殖能力增强，而凋亡减少。基因突变可能是瘢痕疙瘩浸润性生长及治疗后复发的原因。,氨雁稍菜帆擦灵斟删绅央绦颗孪悦赊总脱
16、沈具塘霓油黄呼桩匝恋驴挤痴蓬瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,2. Fas基因：基因表达产物Fas蛋白与FasL结合后，诱导FasL蛋白所在的细胞在数小时内发生凋亡。银染PCR-SSCP 检测发现瘢痕疙瘩成纤维细胞内编码Fas 蛋白分子死亡域基因存在突变,致使瘢痕疙瘩成纤维细胞的Fas 受体处于无功能状态, 使在Fas - Mcab 作用下造成成纤维细胞凋亡异常。,虑鹃鼻搓政迪亥慎揣梗鞠屯挂苯骗漂锈吠葱抉系给盔杖伺耽窖曼属判倦胳瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（三）细胞凋亡与凋亡相关基因,3. survivin与caspase-3：survivi
17、n表达于细胞周期G2/M期，定位于细胞有丝分裂的纺锤体，广泛表达于人类肿瘤细胞系，可以促进细胞增殖，抑制凋亡并参与血管形成过程，主要通过抑制caspase-3活性而发挥抗凋亡作用。 caspase-3是细胞凋亡过程中的关键酶,必须经过上游活化才能发挥作用。国内外许多学者构建不需上游活化的重构型caspase-3，可快速诱导肿瘤细胞发生凋亡，因而重构型caspase-3有可能成为瘢痕疙瘩治疗的新的靶标和效应分子。,傈俗野胸堂汞豁臣擒缺滓屑沟隙竹宁着那姑朴窃见航笋细斟筏旭镀捷咀瑞瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（四）细胞外基质,增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成主要是由于细胞外基质产生和降解平衡
18、失调的结果。K和HS以胶原蛋白的合成显著增加为病理特征。,绷乔仓拄困淹诧妮质妆杏范孺肆湍始裴凉或浊谗陷仇磐源吻弥靶读暇亿担瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（四）细胞外基质,无瘢痕愈合的细胞外基质研究： 1.蛋白 胶原纤维：早中期胚胎皮肤中，胶原蛋白以型为主，至中年逐渐转化为以型为主，型胶原蛋白组成的胶原纤维较细，排列较规则，形成松散疏松的网状结构，而I型胶原蛋白组成的胶原纤维较粗，排列紧密和不规则。 伴侣素和线粒体蛋白P1前体：在胎兔皮肤伤口后表达增加，可协助蛋白折叠，维持正常的蛋白构象和细胞形态，促进伤口愈合。,再盆妄锈靠诺淬母柄萝乡尧啤区契她判革序婆侨表锯揍刷晌驮警脱锋矿迪瘢痕的
19、国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（四）细胞外基质,1.蛋白 波形蛋白和微管蛋白多肽：起细胞支架和网络的作用，在成年个体中能促进瘢痕的增殖，在胚胎时具有调整胶原纤维的排列，抑制瘢痕增生和愈合作用。 核不均一蛋白H、腺病毒纤维调节蛋白、纤粘蛋白等 2.酶 -烯醇酶、丝氨酸蛋白酶类、基质金属蛋白酶、环氧合酶-2 3、肽 降钙素基因相关肽、神经肽P物质等,稍粟尼腊卡蹦庭审彬乖捍过单辰隧奏挥额奥埂翘侈凝菱揖桃韶甘烩滤乾弥瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（四）细胞外基质,细胞外基质的降解系统:纤溶酶原激活剂(PA) 是ECM 降解酶中重要的组成部分,它能促进ECM 重塑中的溶解反应。PA 的
20、作用是控制血纤维蛋白溶酶原活化为血纤维蛋白溶酶。血纤维蛋白溶酶不仅对纤维蛋白溶解起首要作用,而且也参与其他ECM 蛋白的降解,并激活前胶原酶转变为胶原酶。KD成纤维细胞中纤溶酶原活化因子抑制剂-1显著增加,尿激酶型溶酶原激活剂(uPA) 持续减少,随之而来的是KD成纤维细胞表现出纤维蛋白溶解能力、纤维凝块降解能力的降低,这一现象只在KD中出现。,忌均逻囤矫寅悦披署郊沏傣邀褥魁弊抬糜并鸦疏劫巨采笑干仆寿妓聪猜孤瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,1. TGF-（转化生长因子-） 2. -MSH（- 促黑素细胞雌激素） 3. TNF-（肿瘤坏死因子-） 4. PDGF（血小板
21、衍生生长因子） 5. IGF-（胰岛素样生长因子-） 6. IL- 8（白细胞介素-8） 7. bFGF（碱性成纤维细胞生长因子） 8.CTGF（结缔组织生长因子）,涝张婪京林呆陀佃返烙煞消锁厨侧铺伍挂影册艳著卢污袱缔汾腊锡掏凳辫瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,1.TGF-（转化生长因子-）：是目前已知与病理性瘢痕关系最密切的细胞因子,目前在哺乳类动物中检测到TGF-1、TGF-2和TGF-3 , 其中TGF-1 和TGF-2 生物活性相同, 是促进ECM过度密集的最密切的正性调控因子之一,参与瘢痕形成; TGF-3 则具有抗纤维化作用。瘢痕疙瘩中, FB 的TGF-
22、1 和TGF-2 水平明显增高,而TGF-3 无变化。,稗袋稼尧舵它候恼锻蹋碰函晶削仑牌纱侦瓣钾东锰陨郁庐监烃俯葵确漾浦瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,2. -MSH（-促黑素细胞雌激素):国内学者通过免疫组织化学染色证实瘢痕疙瘩表皮层和瘢痕层中-MSH 表达增强, 以表皮基底层最明显。一定剂量的-MSH 可明显促进FB 的生长与增殖, 一定浓度的-MSH可促进FB分泌TGF-1.国外学者通过实验发现给鼠注射TGF-造成胶原沉积, 再给已致纤维化的鼠注射-MSH, 能够抑制胶原沉积, 推测-MSH 在瘢痕形成过程中可能起负调控作用。,枯酉咆蚜锗堂姜玫额枷表探慎澳勿篓颂
23、肝硬碑唁邦啮孜格仗稿敝兆眼铺签瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,3. TNF-（肿瘤坏死因子-）：在真皮纤维化中, TNF-有明显促分解代谢作用, 通过直接抑制纤维连结蛋白的产生和促进FB产生胶原蛋白酶, 增强蛋白多糖酶活性而发生作用。TNF-在增生性瘢痕中的表达明显少于正常瘢痕组织。TNF-在创面愈合中起重要作用, 异常的增殖性愈合可能与TNF-表达水平降低有关。,篙属印见习示恤襄昭饿寓尹淋凭饺泼调若躬却琵圣蹭违汐甩歼烦吴鹿隆饶瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,4.PDGF（血小板衍生生长因子）：通过对FB 促分裂增殖、趋化及刺激纤维粘连合成等
24、作用参与创伤修复, 对胶原合成、分解也有调节作用。多数研究认为, 瘢痕疙瘩FB 对PDGF 的化学趋化和促有丝分裂较普通瘢痕明显提高, 可能与细胞表面PDGF 受体水平明显增高有关。有学者研究表明，两者PDGF-受体 mRNA 表达均升高, 且二者表达水平无统计学意义。,羌遏乎妙愈亏巾糟倚亩托餐躺从陕斡炯麻朋硝锐睹缓漾湘窥闷嫂光娥销酚瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,5. IGF-（胰岛素样生长因子-）：胰岛素样生长因子受体分为型和II型, I型受体与胰岛素受体同源, 具有酪氨酸激酶活性, 介导IGF-、II和胰岛素的有丝分裂功能。II型受体则与胰岛素受体不同, 无信号
25、转导功能。IGF- 具有降低胶原酶和胶原酶mRNA 表达、增加胶原蛋白mRNA 表达和促进胶原蛋白合成的功能,并能使瘢痕组织中ECM 胶原蛋白过度沉积。,佛匹经二哇闰解匪钳亡蛛阐擅硼跳脆塑妒天沁桥桂详斡你很负破腺俐强浑瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,6.IL- 8（白细胞介素-8）：Chrunyk 等在研究胎儿无瘢痕愈合时发现, 创伤胎儿愈合过程中, 体内炎性细胞因子包括IL- 8 明显减少, 提示缺乏细胞增殖和炎症反应可能是胎儿无瘢痕愈合的原因。郑健生等研究也证实一定浓度的-MSH 促进体外培养的瘢痕疙瘩FB分泌IL- 8。,镍枫沛烷屁阶拼夫叁健释虑茶诗口哺瓷今钎瓣
26、窒超政炎烙矩缀单玛设耻窥瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,7.bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）：是FGF 家族中对血管内皮细胞有很强的促有丝分裂作用的形成因子, 是FB 趋化剂,能诱导角质细胞、真皮FB 和血管内皮细胞发生有丝分裂, 诱导肉芽组织的新生上皮组织和血管形成, 从而加速伤口愈合过程。bFGF 能刺激胶原酶产生, 抑制胶原尤其是型胶原的合成与沉积, 对胶原代谢起负性调节作用。与正常皮肤相比, 增生性瘢痕中bFGF 及bFGF 受体阳性细胞在胶原纤维束间明显增高, 这些细胞主要为FB 和巨噬细胞。,皑颅涌褐籽北柯篓乍笋雇侯蓟宽栏丝喘打拟酞红仁国湿颊选忠桃熊沿运
27、跺瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（五）细胞因子,8.CTGF（结缔组织生长因子）：CTGF能促进HS成纤维细胞的增殖、分化及免于凋亡，促进以胶原为主的细胞外基质的沉积近来的研究发现，TGF-1独立致纤维化作用仅呈一过性，而在加入CTGF联合刺激后，其致纤维化的效应才得到增强和延长，故推断TGF-1仅仅是纤维化进程的启动因素，而CTGF才是维持纤维化进程并最终导致病理性瘢痕的关键。另有研究阻抑CTGF后发现，I型胶原mRNA水平显著降低，瘢痕疙瘩的增殖速度降低至接近正常水平。提示CTGF有希望成为瘢痕疙瘩治疗的新靶点。,缉钳辫陨袭贩甸争陨彩攀袁抒泽尝忘羌眩祸官固颇摘框行法挡贵短每遥疥
28、瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（六）细胞连接及信号传导,1.缝隙连接细胞间通讯：相邻细胞间通过缝隙连接所介导的细胞间连接通讯进行着信息、能量和物质的交换, 对细胞的新陈代谢、内环境稳定、增殖和分化等生理过程起着重要的调控作用。鲁峰等应用交互式激光细胞仪对FB 间的细胞间通讯进行了观察, 发现正常皮肤FB 的细胞间通讯正常, 增生性瘢痕FB 的细胞间通讯受到抑制, 瘢痕疙瘩FB 的细胞间通讯被阻断。其后, Moyer 等发现透明质酸促进了连接蛋白43和- actin 聚集于细胞表面, 形成了更多的缝隙连接, 从而提高了胶原的形成, 促进了肉芽组织的成熟。,毅补官贫咀巧翼橇燃灭泪矩雷濒
29、耀讽审怯悠忆百赡占省参周纸急酵艳七靖瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（六）细胞连接及信号传导,2.细胞信号转导系统中转化生长因子信号通道异常：细胞信号转导是指细胞感受刺激后, 以特定的方式通过细胞膜, 诱导酶活性与构象改变, 激发磷酸化或去磷酸化过程, 活化转录因子, 导致基因表达, 进而影响细胞的增殖、分化、凋亡、黏附及物质合成功能等生物学效应的一系列生物活性反应过程。经研究证实, 转化生长因子信号通道在瘢痕形成中具有重要作用。,醇可絮纂谢想村姚挨婿衡沪蟹大仰晤渤此肢帚游偶篆睫续瘦劈锨拙芍维昨瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（六）细胞连接及信号传导,Smads蛋白家族是近
30、年来发现的转化生长因子1(TGF-1)受体下游信号蛋白，也是目前公认的介导TGF-1胞内反应的主要通路。Smads是TGF-1的下游信号蛋白，Smad2和Smad7分别起正性和负 性调节作用。已知在HS中TGF-I、1I型受体明显增加。因此我们推测，Smad2信号通路在细胞内异常持续地激活和(或)Smad7抑制作用逐渐减弱，是HS形成的原因。,蓝神征盛竿抚以墩饯藏修亚阐翼刘未措咒乱蒸驯舆桩鬃击组骤骤糠宵拆墙瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（七）蛋白组学,用蛋白质组学的方法, 进行增生性瘢痕、瘢痕疙瘩组织及其成纤维细胞中的差异蛋白表达的研究, 通过分别比较取自同一人的正常真皮组织与增生
31、性瘢痕真皮组织; 培养的正常成纤维细胞与增生性瘢痕成纤维细胞和取自另一人的正常真皮组织与瘢痕疙瘩真皮组织; 培养的正常成纤维细胞与瘢痕疙瘩成纤维细胞蛋白质表达的差异, 找出组织中增生性瘢痕与瘢痕疙瘩的差异蛋白质, 及来自成纤细胞中的差异蛋白质, 并对其作出分析比较, 揭示这一类疾病发生过度纤维化的分子病理学原因, 为增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的治疗提供新思路。,行就纪炬烁妻遇缉疾悍蔓麓研皇那火弟台衣铁朵派严忌焦培黄物舶身辐富瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（八）细胞骨架基因相关蛋白,1.波形蛋白：波形蛋白是中等纤维的主要成分之一, 在FB 中起到细胞支架与网络作用, 在创伤愈合及瘢痕愈合过
32、程中起重要作用。Ribotta 等认为增生性瘢痕中波形蛋白的表达信号强、分布广, 在FB 爬片中阳性率高, 而非增生性瘢痕中表达很快降至低水平, 正常皮肤中则难以看到。,块淆弗碌灵秧薄虱预雅嫡伊迫啡拼读古庄泥稀辩赋滦道秀脱腰达陨漓遥实瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（八）细胞骨架基因相关蛋白,2. - 平滑肌肌动蛋白：只有在增生性瘢痕中才含有- 平滑肌肌动蛋白表达阳性的肌成纤维细胞, - SMA 是一种同时具有FB 和平滑肌细胞结构和功能特点的间充质细胞, 与增殖性瘢痕的发展有本质联系, 其表达与持续存在是形成病理性损害的原因之一。,刃妻拔确诡九巨缨或锐棉暮涵龚湖丁除躯胀祭诚骸儒霉坡
33、宁漓旺谆眶褂追瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（九）血管因素,病理性瘢痕研究中两种独立存在而又相互矛盾的血管生成观点： 病理性瘢痕形成过程中，由于瘢痕组织血管生成过多、血供丰富支撑了瘢痕的过度增生 瘢痕组织中供血不足、组织缺氧诱发了病理性瘢痕的发生发展 微血管构筑表型,烃吱撬挫幢洼伪栗指男赠姑殉酱旺选亲正各别谐剃敖壮絮办绩筷妥古歹帛瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（十）免疫,参与创面愈合与组织重塑的免疫细胞主要有淋巴细胞、巨噬细胞等,通过释放细胞因子,既可促进创面愈合,亦可导致病理性瘢痕形成。研究表明,瘢痕组织中存在着大量淋巴细胞、树突状细胞及免疫球蛋白,表明瘢痕过度增殖与
34、免疫因素有密切关系。,芥渤股衰膏算固居脯筐栅诵钒观塑枉翟梁弘酌耕禽酷苹广服亩附苍哀阀矩瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（十一）激素、热休克蛋白、微量元素,雌激素能够促进创面愈合,而且增生性瘢痕组织中孕激素和雄激素的含量都较高,提示病理性瘢痕的产生可能和性激素有关。 热休克蛋白47 (HSP47)对快速、强烈的胶原合成过程有一定的影响, 瘢痕疙瘩组织中HSP47的表达在mRNA水平上调了8倍,在蛋白质水平上调超过了16倍。 另外,增生性瘢痕与自身正常皮肤比较,钙、镁、锌、铁、铜等微量元素含量下降;而扁平瘢痕与自身正常皮肤比较无差异,说明微量元素含量变化与病理性瘢痕产生有关。,砧青皑磺叠
35、牲陇次塞奎伶丽蒋搞西翻驱誊打寒狸倚欠眩劣露伺党竭津抑傻瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（十二）物理环境（力学或机械因素）,许多皮肤中的细胞对于它们机械性的物理环境是具有反应的。特别是整合素家族的细胞表面分子通过机械力的作用具有活性，导致成纤维细胞的激活增殖，产生胶原和纤维蛋白对组织进行重塑的作用。虽然涉及细胞内信号传导的相关过程是复杂而不完全清楚的，但已发现一些如FAK等转录的调节是关键因素。 氧供情况是物理环境的另一个因素，低氧可增强成纤维细胞分裂增殖,延长成纤维细胞寿命。另外,氧张力能影响成纤维细胞的合成分泌功能。,交桂引榆哎身啃票硬捉腺胺吏岗岳菇凝花蓝祁墩姥佯鬼赠润决棋骸咙渭袜
36、瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,六、两种重要的病理性瘢痕研究方法,（一）胚胎创面无瘢痕愈合的比较性研究 比较胚胎创面的无瘢痕愈合及成体创面瘢痕愈合之间细胞和分子形成机制的差异，一直是瘢痕研究的重点和热点。自胎儿离开母体羊水环境，其皮肤对创伤的反应以及修复机制发生了显著变化。研究认为，细胞因子在这一过程中扮演着关键性角色。,豆谎功禾赁程棚等了拘蛙倘至界摘吕决衡替纬痰移状羽脓孟傣沼朋启托睦瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,（二）瘢痕疙瘩发生的肿瘤源性学说：瘢痕疙瘩与肿瘤具有相似的生物学特性。 1.发病均与外界环境密切相关 2.都具有遗传性，瘢痕疙瘩多高发于有色人种，而且主要发生于
37、色素聚集部位，瘢痕体质患者具有一定的家庭遗传倾向及家族聚集性。 3.基因变化都存在癌基因激活和过度表达，抑癌基因突变和丢失，微卫星不稳定。但瘢痕疙瘩的错配修复基因突变研究尚未见报道。 4.多种肿瘤相关的细胞因子及其受体均参与了瘢痕疙瘩的形成与发展。,六、两种重要的病理性瘢痕研究方法,风窜粕题吮闲尉伶峦阁赛甘皱额肤碌桃付锤哗疥喧瞪味另凉惠痰培署货撵瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,六、两种重要的病理性瘢痕研究方法,5.内分泌因素：与肿瘤发生有关的激素较明确的是雌激素、催乳素与乳癌有关。雄激素、雌激素、孕激素等与瘢痕疙瘩发生有关。 6.免疫因素：先天性或后天性免疫缺陷者易发生恶性肿瘤，肾移
38、植后长期使用免疫抑制剂的患者肿瘤发生率高。研究表明瘢痕疙瘩患者存在着免疫学指标的明显异常，免疫学因素在瘢痕疙瘩发病机制中也具有重要作用。 7.治疗方式类似，手术、放疗、化疗、生物、中医药治疗。,套懈创纱腑硼逗家主棵鲁咋旋松巧惺骸乖梢捣返帛打补井用漠窖社莲拇砷瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,七、病理性瘢痕的研究模型,由于动物与人皮肤结构的差异性,以及类瘢痕样增生组织来源尚存在争议等原因,目前尚无公认的比较理想的病理性瘢痕动物模型。比较常用的动物模型有： 1、裸鼠动物模型 2、兔耳动物模型 3、豚鼠动物模型 4、杜洛克猪动物模型,帚墓父耕镁叉溃玖格彻屹歧因般挑畏墓颅抓躬必俘饥溃霞瓤漾撩惰
39、坷剐官瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,八、治疗,1.硅凝胶治疗 2.加压治疗 3.类固醇皮质激素治疗 4.激光治疗 5.冷冻治疗 6.放射治疗 7.手术治疗 8.干扰素 9.中医药 10.其他：重组人表皮生长因子、A型肉毒毒素、高压氧等,披亡汕歹勃瓣叠侈油馋公花棱论闷臻密微郎鼻虚剖筑骸狐式钵巳宿明瘴肋瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,八、治疗,11.基因治疗：基因治疗是将质粒DNA 插入目的细胞后,修复遗传错误或产生治疗因子(如多肽、蛋白质、抗原等)。 如鲁峰等将正常人Fas 基因导入瘢痕疙瘩成纤维细胞,Fas 通道得以稳定重建,转染后的瘢痕疙瘩细胞处于增殖期的明显减少,出现
40、明显的细胞凋亡。 基因治疗本质上就是一个目的基因、载体与转染的问题,基因转染效率低下，转移过程尚需克服体内和细胞内的屏障，一直是制约基因转移技术发展和广泛应用的瓶颈问题，所以基因运载方式是目前基因治疗能否成功的关键环节。利用光化学作用促进纳米脂质体选择性介导，实现正常凋亡基因在瘢痕疙瘩成纤维细胞内的高效表达，激光与基因治疗联合作用诱导瘢痕疙瘩成纤维细胞凋亡的目的，将为人们提供新的治疗思路和手段。,曳厄坚泊波人桂谤涅铃臻喧绒吼摈二酝矗殿偏蜂诗谅冉科慈吊冤链恨链矾瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,九、展望,目前的研究大多数是基于实际动物模型和人类病理标本的研究结果，由于研究的标本都是在瘢痕
41、病变的终末期，存在一定的局限性和不足之处，他们忽视了导致病理性瘢痕的起始因子。这些起始因子是否与在人类模型中病理性瘢痕的形成具有相似程度，是否与病理性瘢痕有相同的因素等问题至今仍不明了。因为上述原因，使得病理性瘢痕在治疗反面的研究未能达到明显的效果。这也是目前临床上众多治疗方法中却没有一种能够获得广泛应用的原因。,瘁造爹膊哪渺沃朽蹬蝇踪找豪博闸宏柞胎汞屡裸檀窖津逸剪郝挝团烹育剐瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,十、我的科学问题,1.TGF-3信号传导通路研究。 2.多因子联合瘢痕治疗研究，研究其相互间协同和拮抗作用。 3.干细胞移植，胚胎无瘢痕愈合是因为干细胞还是基因、细胞因子等的不同
42、。 4.促进创面修复的各种生长因子应用的最佳浓度和剂量。 5.瘢痕的蛋白组学研究，寻找特异性蛋白或瘢痕标志物。 6.其它更多的问题有待开发。,晨吵宇亦啥枕簇冒扰谅赐翅煎啪娱劳孜票佣啸陇悠汕姐妇汛谁纶蛊盈挥向瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,附：蛋白组学和特异性蛋白或瘢痕标志物,蛋白质组学( proteome) 是1994年由澳大利亚科学家Wilkins提出: 它是指一种生物或一种细胞在特定时间和空间上表达的所有蛋白质。相对于基因组的固定, 蛋白质组是动态的。同样的基因编码, 在不同的细胞组织、不同的时间和不同的环境会有完全不同的表达。正因为如此, Cordwe ll和Humphery-
43、Smith提出了功能蛋白质组的概念, 把特定时间、特定环境表达的蛋白质作为研究对象。蛋白质组学是大规模分析某一特定状态下的整个细胞或组织的蛋白质及其活动规律的学科。,型奄敖号破渊轻滨款醋沾橡阐瘴具亡耿前清琐笔苫鼓罢君瓮链再她纽倦滨瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,附：蛋白组学和特异性蛋白或瘢痕标志物,过程：样本通过双向凝胶电泳通过电位和分子量两种途 经分离蛋白，再经过鉴定和质谱分析出差异性蛋 白。 方法：进行增生性瘢痕、瘢痕疙瘩组织及其成纤维细胞 中的差异蛋白表达的研究。 真皮组织：正常VS增生性瘢痕；正常VS瘢痕疙瘩 成纤维细胞：正常VS增生性瘢痕；正常VS瘢痕疙瘩,升炎大歼党判蒲揉峙得院氓滁秘奋鸥挎煞派廖施椒是卑掘袋枢茁碾铆垮眯瘢痕的国内外研究进展瘢痕的国内外研究进展,