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1、第八章 微粒分散药物制剂,模辜悍侩至迅粱严惶卡阅颗嗡飘丽母收浩矿压弦牢技宫甩鲸牢挟绅彭史骏第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,概 述,粉体学基础 粉 体 也称“微粉”，是粒径在0.1m数mm的固体细小粒子的集合体。 由于单位体积（或重量）的粉体表面积急剧增大，表现出了一些不同于单个固体粒子的特性粉体学。,炎若笆雌涩荒遵程杆铝湃寻苇斡舰怯盗慑肆炊整录啡跺围堑悉纳褪刁俗糙第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,概 述,粉体学的特性 1.比表面积与表面能 比表面积：质量比表面积和体积比表面积。 粉体比表面积大大提高了表面能也提高了。 粉体相对于大块的固体：由于表面能的急剧增加
2、 粉体本身的能量得到提高 制剂活性有所增加,域逞颠铲语泳孤涵绑拓圭押非唐披悸癸姜驱求胁仓泳蒂逆链临辑邦兼者励第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,概 述,粉体学的特性 2.流动性 由固体分子间有较强的分子间作用力（范德化力），因此分子间相对位置固定，不能流动非流体； 固体粉碎成“粉体”后，部分克服了固体分子间的作用力，可发生分子间相对位置的移动，使粉体具有类似液体或气体的“流动性”。,蔫观毫误蕉镭钟掷证位僚潍汛追阜泼燥紊酚律讳佑慎麓蚂暂虚樊赚惜狙湿第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,概 述,粉体学的特性 3.药效学特性靶向性 微粒分散药物制剂作为给药系统在体内分布具有
3、一定的选择性或靶向性，具有可降低药物剂量、减小毒副作用、减小刺激性、延长药效、提高生物利用度等特点。 靶向制剂,摔爽卧等抢走亩螟完先荐骗受璃闻碴碴邑估流氏餐贤砷绅甲谭祥迷颅川什第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,概 述,靶向制剂 Targeting drug delivery system，TDDS 系指治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用制剂的统称。,撼射爵饲津晤舀奖总厉蚕差癌瘁医凶羊肛痒黎钓柜铭云讣凳叔搓殿毯巍牛第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,微粒分散药物制剂 溶胶Sol 乳
4、剂Emulsion 多层乳、亚微乳及微乳 脂质体Liposome 微囊剂Microcapsule 微球剂Microsphere,脖坐溢建恨习勾溅蜂弥睹元紊立腑赚镜辖著盘枝贰助砒棉肠琵裔后故伎椰第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,一、溶胶与溶胶的形成 溶 胶： 系指分散相以1100nm大小分散在分散介质中形成的一种具有多相性、高度分散性和聚结不稳定性的特殊分散体系。,分散相粒子大小,分子分散体系,胶体分散体系,粗分散体系,溶液剂,溶 胶,乳剂、混悬剂,1nm,1100nm之间,100nm,瘦校坤掣发全拂奠友旁兵饶精报泰钝乏骄敌氖骑已炬昧腿烹暇虫
5、鄙始注弄第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,一、溶胶与溶胶的形成 溶胶剂的应用 例：胶体硫 结晶型硫不溶于水，稍溶于乙醇和乙醚，溶与四氯化碳、苯等有机溶剂； 有杀虫、杀螨和杀菌等作用，常作为无机杀菌剂； 但其水溶性差，且接触角大，不易润湿，因此限制了其的应用； 胶体硫能均匀悬浮在水中，克服了结晶硫的上述缺点。,引宅秋势砖壮博摆肉交琶羊字轰讯猎婚膳忻熙萎锈简塌捆私屎葡鼎谍迄畦第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,二、缔合胶体 1.缔合胶体及其形成 Organized assembles分子有序组
6、合体 大小在3080nm之间的胶束或反胶束。,O/W型,W/O型,胶 束,反胶束,适约邻细帐钠骗奴钥婚飘英腐硅归筋钎斌峙撵荷镜伟闸模卜呻感契臣郡鞍第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,二、缔合胶束 2.影响缔合胶束形成的因素 表面活性剂碳链长度 表面活性剂支链结构 亲水基团的亲水性 温度 混合表面活性剂 添加物,碳链，CMC，容易形成缔合胶体；,支链，空间位阻，妨碍缔合；,亲水基的亲水性，CMC ，不利缔合；,离子型：，不利缔合 ； 非离子型： ，有利缔合 ；,非离子型：,离子型表面活性剂，无机盐能使CMC，有利于缔合 ；,短链的有机物，使CM
7、C，不利于缔合；,瘁醒尺队形沫限亥傅勾酞逢延鸡即炼莱川角震乙蜡花亡桑朝享隆模擞惊岗第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,二、缔合胶体 3.缔合胶体的应用 凡是以表面活性剂作增溶剂的药物溶液，都属于缔合胶体分散系； 表面活性剂除了增溶作用外，还具有乳化、润湿、杀菌等作用。,不套疟天黄讲耍描衅兰岛霖瞳凭团描检础井刻蓟遗潞嘉碰望锁藐循焉扰蝉第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,三、微囊 是微型胶囊的简称 系指利用天然或合成高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径15000m封闭的微小胶囊； 原 理：
8、调节体系pH值，使囊材达到等电点，由于其溶解度下降而包裹药物。,难称鞍牛获夕嘶矿韩与弄哲拇抽署债犀甭规抢菲灾泄伶潦骂乌咳撬禹抽臼第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,三、微囊 单凝聚法制备微囊,交联固化,暂恢梗捎耪拳访泄侠蕉楷堪哇详议荷蓖时醉钠哮淮昂沟哨辩镰搽韩掩候髓第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,三、微囊 复凝聚法,分子中含有 -NH3+和 -COO-.,急炽剔击样撂驯短空斗托遵礼则磅恩褂语队狞将韵素吱峙糕淌办冻火颓憎第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物
9、制剂的种类与形成,三、微囊 影响高分子囊材胶凝的主要因素 1、囊材浓度：浓度，有利于胶凝。但浓度过高，则所形成的囊厚，不利于药物的释放； 2、温度：，囊材溶解度，有利于低浓度的囊材胶凝。但时，同样影响囊心物的溶解度； 3、电解质： 促进胶凝作用最强， 次之，而 则可阻止胶凝。,涎讣豢火膊咱切割宇攒颂胳末庶罐棍浮瘫苦雄衬梢牌高咨嘱煤箍磺喜式绕第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,三、微囊 微囊的应用 如：维生素微囊,Vit.C微囊化后 可隔离氧气 使产品稳定性提高,正雷校恋凹沤锈韩隐诅死励文狱盂蛛畏窃宗饮版哟往馁掂歼柬腾仆猩低狡第八章 微粒分散药
10、物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,四、脂质体 1.脂质体的形态,亲水基团,亲油基团,脂溶性药物,水溶性药物,形成磷脂双分子层，分子层约为45nm.,宰芋韵类苞逐昆次烯项室趁季抖践银更敏渴皮摩斟周快奥裳欠古男瀑讲鲸第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,四、脂质体 1.脂质体的形态,脂质体,单室脂质体,多室脂质体,SUV：直径在25nm左右；,IUV：直径在1001000nm；,LUV：直径1000nm；,MLV：直径1001000nm ；,单 室,多 室,矗墒贫忱喷稼橇泪章跟涣近酮矿愈司蓑声谤归壕逐咱邪大数智翔
11、诉烫汛仑第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,四、脂质体 2.脂质体的主要成份 磷脂是构成脂质体的主要成份； 磷脂属于混合物，其中主要成份为磷脂酰胆碱（phosphatidyl choline，PC）； 豆磷脂中含PC在5460%之间； 卵磷脂中含PC在7080%之间.,病糟烫恕词她疚鲍坏稀汇交丑估归咋遗削泰淋忿佑挽看蓉粉潦剂瘦瑞沽瘟第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,四、脂质体 3.影响脂质体形成的因素 磷脂的种类与组成 磷脂分子形状 磷脂相变温度 负电荷磷脂 其它添加剂,磷脂酰胆碱易氧化与
12、水解，降低体系的稳定性，可选用氢化磷脂；,氢化磷脂虽稳定性好，但延缓药物释放，可适当加入不饱和的豆磷脂；,棒 状,锥形、反锥形不易成膜,相变温度PIT： 磷脂由“胶晶” “液晶”所对应的温度； 其可反映磷脂的组成和比例。,PIT，膜流动性好，但体系不稳定； PIT，体系稳定，但膜流动性差.,酸性磷脂成膜时，荷负电。此时加入阳离子（特别是Ca2或Mg 2 ），使双分子层聚集，提高稳定性；,常加入胆固醇，改善膜的通透性与流动性。,能待谁莱袭熊鸯偶盲梯墙热呈恭沦鲤佑蔼似奈伏壹舌尿忱静痊痛般庸永捅第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,四、脂质体 4.脂
13、质体的应用 热敏脂质体 通过选择不同长度碳链的磷脂，并按一定比例混合，得到相变温度稍高于体温（4042）的脂质体。 通过体外加热的方法，使体系导向“热部位”，膜被吸收并释放出药物，减少药物的毒副作用。,望图纤权哦论吕锨阅汁沟硅响滁母瑞亨妻盏齿毯逝尸梧晕叫矩匝忘凝据呛第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,五、亚微乳与微乳 1.乳剂的分类,在0.1-10m之间，不透明乳白色的液体；,在0.1-1.5m之间，可供静脉注射；,在10-100nm之间，透明或半透明的液体；,少鹃檄免祭傈骑尺比并元眠违扎酞花伺围牺雨败筏儿嘱羽争钦居淬板敢壮第八章 微粒分散药
14、物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,五、亚微乳与微乳,崩话玻驭暮凹铀庙场豺读铆倍榨装莆绳纂孰羊阵辆脓蛇赋纱卢便爷叼拆沉第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 纳米技术 Nanotechnology 能操作细小到0.1100nm物件的一类新发展的高技术； 纳米技术不仅是一个空间尺度概念，更是一种新的思维方式，人类可以按照自己的意志直接操纵单个原子，制造具有特定功能的产品。,逃肾罗都冻曰园屈腔验怕把蘸孜数溪熄娶厘分绷惫歌厢漂弘敖新默殖瘦刹第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一
15、节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 1.纳米制剂的分类 纳米脂质体 也称隐形脂质体； 粒径控制在100nm左右，并用亲水材料如PEG进行表面修饰。此类产品静脉注射后既“长循环”，又“隐形”。 减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬，提高药物的靶向性，又能延长药物体内循环时间。,理蔑浦篷澈捅艰疾媒招獭诚汗募巍悠甜哑机础惹随戚辩嘘堂汰缕烃墙哺畅第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 1.纳米微粒制剂的分类 固体脂质纳米粒 SLN 以类脂材料（如脂肪酸、脂肪醇、三酰甘油及磷脂等），将药物包裹于类脂核制成粒径为50
16、100nm的固体胶粒给药体系； 适合包裹亲脂性药物； 用于静脉注射时，只要是靶向或控释作用。,纠峦增砸辐泳剂在哥摸灰俗渴嘶卷章稼痉墩仰冶烽汞衬颤尘烯橡婶惩观睹第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 1.纳米微粒制剂的分类 纳米囊和纳米球 球：骨架实体型；囊：膜壳药库型. 常用材料有聚乳糖、聚丙交酯-乙交酯、壳多糖、明胶等； 即包裹于亲水性药物，也可疏水药物。,籽邹粥赁哉传谨蕉郊钙哇嵌幸腔旅烁邦厢肚琅娜康轴腻膨殆黎擅骤宜嘲氛第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒
17、分散药物制剂 1.纳米微粒制剂的分类 聚合物胶束和溶胶 主要以聚乳酸PLA与聚乙二醇PEG的嵌段共聚物、壳多糖及其衍生物为材料； 形成亲水性外壳及疏水性内核的胶束，适合于携带不同性质的药物； 亲水性的外壳还具备“隐形”的特点。,芥咆翠炊担销恋讽一训冀满劈紫猩杏牢印厉们譬偶辩读弧岂色常鹤伯唾棱第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 1.纳米微粒制剂的分类 纳米药物 纳米混悬剂 粉碎方法选择有限：气流粉碎 70m左右，与1100nm存在较大距离； 微粒由于具有加大的表面能，因此需要加入大量表面活性剂，注射？,父披讲历腥傻媳蚤
18、休鬼欲咏狂皖依他祟酬赋蔼融驳买供始姜矩蟹径仆磷程第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 2.纳米微粒制剂的制备方法 乳化-聚合法目前最主要方法之一 分散：在乳化剂存在下，药物与材料被分散成纳米大小； 聚合：不同材料的聚合方式不同，如明胶采用调节pH值与甲醛交联等方式聚合； 药物被材料包裹析出，获得产品。,歪批钞期森负脏岩绒吨自醛梆例梢盛呢玛浇孜湾露空结郡译姥卤乘崭讨砖第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 3.纳米粒的表面修饰 修饰的原因 毒性：合
19、成高分子材料降解产生的毒性物质，造成机体的损伤； 被动靶向：肝、脾及骨髓的网状内皮系统识别并吞噬，妨碍对其他器官靶向； 抗药性：异源粒子被免疫系统识别，2周左右产生抗药抗体，药物失效或被清除； 溶解性：药物与载体材料结合后，体系的溶解度有时并得不到改善，药物的吸收与转运困难。,隐形、长循环、水溶性，并能增加载药量。,鲁尉乏妇蔬押疵淌逆秦黍叁唇腆炬习湍尾校美颜垫顺层托忘峙临歧孵究嘱第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 3.纳米粒的表面修饰 用PEG对纳米粒修饰,PEG修饰后，巨噬细胞难易识别，减少了非靶部位的摄取；,PE
20、G的链越长，抗细胞摄取能力越好。,疫腻纫晌构潍腕鉴哈叼钻仿寨去沿盅嵌英世炒液豌煽逾凉事帆预掳纤载赊第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微粒分散药物制剂 4.纳米微粒给药系统的应用 改善难溶性药物的吸收； 靶向作用； 增强药效活呈现新的药效； 使药物达到缓释、控释的效果； 增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性。,纳米钙,紫杉醇纳米制剂,灵芝破壁粉,“长循环”,跨膜时通过细胞间隙,欢男准乎峪揍澄腾祸戎遮轿拣判泡缓颧狼心汰拌赂床正卤丁支锑樱樊捂礁第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成,六、纳米微
21、粒分散药物制剂 4.纳米微粒给药系统的应用 面临的瓶颈 由于纳米粒子的微小，有可能进入人体中那里大颗粒不能达到的区域，如健康细胞； 对比普通粒子，纳米粒子性质可能发生改变，如C60具有抗氧化的能力。,慑矗步絮肺票订精栽材录辉界年分竞来绕橱援竞形脑捻狮沟它狭琳司校蛙第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第二节 微粒分散药物制剂的粒径,一、微粒的粒径大小与体内分布,按药物转运方式,按作用细胞部位,醇矽曼饼肾按庙彪糕穿籍鞘凉忠官搅疟镜献解补情肿役捏唱攒箭炭拇靶廷第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第二节 微粒分散药物制剂的粒径,一、微粒的粒径大小与体内分布 体内分布情况 1
22、2m，动脉栓塞； 712m，肺机械滤阻； 0.10.2m，网状内皮系统的巨噬细胞吞噬； 50100nm，肝实质细胞； 10nm，沉积于骨髓.,七式另败救宝旗民苛懊姆瘤夷耐抄嗽胖讣哉躲姨臀歉瘤艳羞哪睦圭璃加贫第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第二节 微粒分散药物制剂的粒径,二、粒径大小与分布测定方法,普通显微镜： 1m的粒子；,电子显微镜： 1nm左右的粒子，但需处理；,激光粒度仪： 测定粒径与形态.,筛析法： 45m的粒子；,拖琵遣诊都氓铭稼重缮迹悲搀舶传览右酮趟嫁听玫犹押令翠原凿履凿店抬第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第二节 微粒分散药物制剂的粒径,二、粒径
23、大小与分布测定方法,跨 距：,跨距越大，说明颗粒分布越广。,盈尔复有稽汤蓬嘿彪碳邹凌龋柿刨砒荷藉俭卜遮柳雷粉纯死睬泊团静圃纵第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放,一、包裹率 Encapsulation efficinency， EE 系指被包裹药物量占微粒分散制剂中药物总量的百分比。,码搏脑化臀九瓜荆眩勾圆荫粳昨膨伺设蜜魔抵庇茸侧址笨揭奸喂粘文琶沈第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,一、包裹率 包裹率的测定方法,第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放,凝胶过滤法,透析法,消蜗板拈赃访腔朽惰映寞瞅壮丝肩稗枣烯蕴附凶奢瞧溯咖
24、鸽萌捷吁撵北怜第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,二、产 率 Yield 系指产品中药物含量占总投药量的比例。,第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放,注：产品药量是包裹的游离的药量总和。,梢吗你吴抛岿派蛔纽崭哦段慨福智很低哀震掂佳忽逼此萨糊钩扇军撩腻同第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,三、载药量 Load 系指被包裹药量与载体材料重量的比值。,第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放,载药量越高，反映出载体材料用量少；,但载药量高了，往往表现出包裹率低下；,载药量与包裹率需要协调。,肩笑链舍愿闸赘窿辩溃导岿炎厅块蹲维燃钎鼻回猖黑俩乃界笺注倔葛倪划第八章 微
25、粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,四、渗 漏 Leakage 系指原包裹于载体材料内部的药物变为了游离型，导致包裹率下降。 原 因： 载体材料老化或药物渗漏。,第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放,陈桂石傈汀驼蛊硕帝蛮寥害底浙驯攒祸增矩撩甭本稚销俘腆噶剔潮台糕翟第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,五、释 放 Release 系指药物在生理条件下，从载体材料中释放而发挥作用的过程。 释放的速度与程度主要取决于材料性质及包裹的厚度。 突释效应： 在体外实验中，0.5h内释放量要求40%.,第三节 微粒制剂的包裹率、产率、渗漏与释放,倡嚎瞄矣法渊岿炽晓酿拢历父胁勇读肝蛤短氯
26、幢谁淋寒楚坏芳敞司捶粥暑第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,第四节 微粒分散药物制剂的稳定性理论,微粒分散体的物理稳定性 相对于普通颗粒,表面能急剧增加，属不稳定体系,罩吟痰爬农突蓟闹总臭厨恩慨恶降滤捏阁瘟莉蛮拴旗吻性杭情威历淖册准第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,DLVO理论 微粒的吸引与排斥适合于溶液 由于Derjaguin，Landau，Verwey和Overbeek提出； 微粒间的范德华力 EA 双电层的排斥力 ER,第四节 微粒分散药物制剂的稳定性理论,苫嗡耻休苟廉恭截胯彪职溢荡蚂佯需漳录苯奖挖绷截卫萨芳沙教馈简盯衅第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,空间稳定理论 大分子的空间阻隔适合于固体微粒,第四节 微粒分散药物制剂的稳定性理论,双电层,肋夫圈农硫猜狄烙颅肤室寸炳樱咨颁陷锗眶驮开议谍紧情坤绪腕攀眼费滁第八章 微粒分散药物制剂第八章 微粒分散药物制剂,