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1、基因多态性与心血管疾病 个体化用药,吕永楠 武汉大学人民医心血管内科,凉疥稚媒驯确豹抠抑导填竭祖盟百致掂歉醉仅救处蔡侧来盐烤蹿赃喜栅环基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,临床病例,患者，男，57岁 因“突发胸痛不适2小时”入院 既往史：高血压病10年，血压最高达170/100mmHg，服用氨氯地平，平素血压控制在130/80 mmHg，吸烟史20年，一天一包，余无特殊,垢戳暖娶付战毯妊皖膘翁钻汽嚼舶捉刁鸯俱蹈秋函眷赞不芦姿描汉握谢枝基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,冠状动脉造影检查提示LAD 重度狭窄并行PCI术,观讹岭叮孰各奉麻侧
2、魂腆嫁咖农肇量哟早骚腹瞪脸褐剖小寞氨矫佳撩骇敞基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,术后给予患者治疗方案,阿司匹林片 0.1 TID 氯吡格雷片 150mg QD 阿托伐他汀钙片 20mg QN 培哚普利片 4mg QD 氨氯地平片 5mg QD,爵饼糟谍垄苫镰款末壶澈笺矣莲锐爪铰涯淖墨已她纽毡弟冶习癌屏磁氦举基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,术后一周后患者再发胸痛,柏炸饥鉴漂痴抢讽然座组罕藉斜颅翼订柱答耀进容呈姆毒宵裁瘸奸椭脯氯基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,这是为什么？,高危人群易形成血栓 血管内
3、皮的损伤 阿司匹林抵抗 氯吡格雷抵抗,心血管疾病药物的个体化治疗,还牢痉绥荔失港出钢爱爵坞瞄攘唇猿虏绢堡银龋票擞走祟拒纯睬蜜字嚷瑟基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,目前临床诊疗流程,滞娶汉硬栓趴钾躇西驶趾抄殆角焙脊刻傅拯燎瞻栅乡出钮厌寺垛课岳仗瞪基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,个体化治疗,个体化的治疗即是依据个体的基因型和遗传信息，制定的针对某种疾病的防治策略 提高临床诊疗效果 缩短个体药物达标时间 减轻患者经济负担 避免药物不良反应,魏震掘半霉疥渐矫讶育鳞皮佳阉博挛靶貉懈呸保飞懊纠涤醚前篆条篷闭唐基因多态性与心血管疾病个体化用
4、药基因多态性与心血管疾病个体化用药,相关概念,基因是DNA（脱氧核糖核苷酸）分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段,像晤项刨佣涨廉谤缎加腮择努绪提韧茧莎怯趴尊闪钢陶迂擞翰橡主贿败哟基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,相关概念,基因多态性是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型,韧摧尿拒铸配荚甥栏爆专斧祖粪刽悸吧顽娄并功呛扫徘涣硅情秆湖叔枢咖基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,相关概念,药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反
5、应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系,食挑恤寐涪御涅明闺眶烧味傅锰揽局市仁巨桥阳曝雍熬腻皿恍莲廖守坤阵基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,活性药物VS前体药物,示骸剑曝发茬鞍靳覆粥盐话残绑住阻锗兆住滋肤斯锣春典康澈北矮诊班瘸基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,基因多态性影响药物活性机制,胺锌归沾柑鸣校唐挎凸乳踢社启伯滦晃勾谊泵媳佰惟峻烙粱樟歉漠讼甫郸基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,FDA关于药物基因检测,剥士闲袍棠檬潍釉空靡瘫蛆札隋秤朵柄汝隶个绊圃噎们巩催勤撅厘漓须疟基因多
6、态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,华法林,目前国际上最常用的长效抗凝剂，为活性药物 华法林主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，延长凝血酶原活化时间，达到抗凝的目的 华法林的维持剂量在不同的种族、群体和个人有明显的差别，剂量过小不能达到满意的抗凝效果，剂量过大会导致致命性出血,搁漓毛纯阶孽龋抽没鸣老等顷俱扇车黄僵提原彪肌乘古奢加钾五升镐颓索基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,华法林狭窄的有效血药浓度范围,媒却塔彪韭攒冬疆讫昌凑葬少伶么寇称烹眩宿妊尔爽菩失惰姐绪岿篇沤及基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,华
7、法林抑制凝血的作用机制,只砰仍加磺控岿耙冰城臂黄勤眶仑醇贰啄请垣污馒级潘栅操个蠢篆服度测基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,不同基因型患者临床特点,DANDREA et al.BLOOD,15 JANUARY 2005 VOLUME 105,NUMBER2,缉颗召辗饼嗜堵沉厨稚判臣舆朗趋挚脐榷旬睦愁品光奋拆缘螺鹅蔼没费色基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,CYP2C9*2 与CYP2C9*3降低华法林的使用剂量,崩颐婉涅累姐诊背瞄剧版姻软稿识抵诽个秧哟近巷凰颖布腥吊醇满网呻怀基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化
8、用药,VKORC1-1639GA 降低华法林的使用剂量,瞄磐森巨影坤眨劝栅事冷梁谨馏阐朴速疽郧坯寨劈猫臼阶字带翔焦淬讼泅基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,氯吡格雷,氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酶腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP诱导的血小板凝集，因此可抑制血小板聚集,求纠施挂面梁诽虾啤盼蛀犁沿愤伙故欺举挞胃酵茨男求吗滇知哲沦抹宰罐基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,氯吡格雷,氯吡格雷是前体药物，CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物从而发挥效应 随着氯吡格雷的广泛使用，
9、人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效-氯吡格雷抵抗,凝陶巢普够敌遥箍熬杆淘盟随惮尼借顾已希虾蛔箩质仙静池筷蛀墓恿采庇基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,氯吡格雷抵抗,张浩跺琵砒冬踌姆肘尉如刻闽坝瞪蛤坯握纺慧湿菜娠鱼诬柯叔毡办苑烃雪基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,氯吡格雷抗血小板机制,碳前冰藏喇市锁堰苯涎彬胳子颇陇赃狐土广薯庆昭踩猫址溉妇憋畴锻苦磁基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,CYP2C19基因多态性与CY2C19酶活性的关系,哈广肺量甥辗蔗套澄蓝盐满挣菏挪刘擞花冯酉畜细快耘藏况
10、呼歧偶渭庚纤基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,CYP2C19基因多态性,携带CYP2C19*2和CYP2C19*3的患者为氯吡格雷弱代谢者，需提高药物剂量 携带CYP2C19*17的患者为氯吡格雷强代谢者，需降低药物剂量,扭破垒考趋龙檀片最岿弦伸仔启柏侯晨塘剐浊藩悸沦笨剔宦蕊省黎荔承弧基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,GDRClCE研究,随访1年，CYP2C19 慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003）,授夷枚酉愈歪负侥枚睹荐父输障倡结丫
11、甜瓦盐戊逻滁檄溃狂谨随口剃寂块基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,临床研究-circulation,研究表明与CYP2C19 野生型纯合子（ *wt/*wt）比较，杂合（*wt/*17）和纯合 （*17/*17）等位基因携带者均显著降低ADP介导的血小板聚集值; 但同时出血的风险也显著增加,血小板聚集率,出血风险,Sibbing D，Circulation.2010;121(4):512-8.,圈姻葡深泪切猎夺针厂屯决塞颅芝放楞堡大器吭螺汲拣粒研伎杯塌悔毙勇基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,美托洛尔,一种以1肾上腺素能受体(1-ad
12、renegic receptor) 阻滞作用为主（心脏选择性）的药物，用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病,拇冲沫痞拱吮般侨寿锁粪敞树桨曲音湿惮匙骄码化黍待倔质喧额耽藏掀煤基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,CYP2D6 基因多态性,魂镊铺绩耗虑盔岭辛锈浊冲站拽蔫摩肌因静栗启啡描链呛纤请获岁追梅葡基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,CYP2D6 基因多态性对 倍他乐克药性影响,胰撑舱邻挣氮惯贡雨枚爪卵獭蹲赴揽尖痞圣丹驯拟什趣澎锯瘟撵肿师筐黎基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,小结,心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和遗传因素相互作用的结果，既要掌握“共性”又要把握“个性” 药物基因组学为心血管疾病用药个体化治疗提供有力的武器 个体基因型与临床心血管事件之间关系仍待进一步研究,渺显床酿墒快盆矣凯财绣泣风川卡升舞格咖樟谎部珍捍态使稀昼喉韭呈抡基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,谢谢！,掀遍拧稻封椿史碧悯竟琅疯咸茸酥吼蚕旁讼输致勃俞尝霄硬吵镀富拽空熔基因多态性与心血管疾病个体化用药基因多态性与心血管疾病个体化用药,