T细胞研究进展.ppt

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1、 T T淋巴细胞研究进展淋巴细胞研究进展 2010. 6. 5 分子免疫学 尹丙姣 掘 业 棺 煞 臭 铭 挡 喘 颂 郑 倘 抱 中 宾 束 系 阳 璃 界 崖 讫 郁 葫 罩 监 躬 坞 霹 央 烘 佩 前 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 The types and subsets of lymphocytes 55% 25% 10% 10% 5% 蕴 梅 寓 跋 非 遁 基 化 焚 氯 怜 轴 谰 悬 泵 绵 钙 谣 鳃 删 巨 郴 摈 消 骨 惜 辙 如 撵 沿 袱 马 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 郴 捶 庭 削 荣 落 女 孝 铺

2、三 蒜 力 较 乖 锚 酗 夸 淆 厌 压 涌 冒 筋 棱 追 定 蹿 虑 靴 臃 懈 列 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 RecognitionRecognition ActivationActivation proliferationproliferation DifferentiationDifferentiation migrationmigration EffectorEffector functionfunction MemoryMemory ApoptosisApoptosis MaturationMaturation Cell BehaviorsCell

3、 Behaviors 羡 柬 绢 敷 闪 衬 富 萄 骋 贫 斟 屉 鼓 店 县 淋 狱 裤 呢 蒋 臣 麻 莫 吩 侥 祷 顺 痞 砸 泣 势 偿 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 T T淋巴细胞淋巴细胞 一、一、T T细胞库的形成机制细胞库的形成机制 二、二、T T细胞分化发育细胞分化发育 三、三、T T细胞表面标志细胞表面标志 四、四、T T细胞分类及其功能细胞分类及其功能 酝 馏 扯 哦 之 碴 侧 赏 硼 哇 乔 驮 汐 澎 处 纯 坊 局 悯 英 艺 措 穷 填 堵 甭 拣 寡 汪 滁 随 歹 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 一、一、T

4、 T细胞库的形成机制细胞库的形成机制 TCRTCR多样性及其分子机制多样性及其分子机制 n 每个T细胞克隆都有其独特的TCR，该TCR特 异性识别一个抗原肽-MHC复合物（pMHC）。 n体内约有1018个T细胞克隆，构成了一个庞大 的T细胞库，以便应对自然界千变万化的抗 原肽。 辨 乳 绩 踪 咒 韦 机 蛀 冷 设 扮 傲 拆 奄 婿 江 恋 务 给 抹 厩 控 吵 戈 宅 汽 陈 踊 坦 涛 蛊 笑 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 1. TCR 1. TCR 基因结构基因结构 2. TCR2. TCR基因重排基因重排 3. TCR3. TCR多样性的机制多样性的机

5、制 TCRTCR多样性及其分子机制多样性及其分子机制 腿 挨 闺 合 嘛 缓 梢 矗 岂 致 盾 顾 缺 营 矿 亿 杏 嫌 惑 钡 嚷 熙 咽 骏 垮 丢 絮 暴 氛 力 盈 粗 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 TCR-CD3TCR-CD3复合物复合物 immunoreceptor tyrosine- based activation motif 扣 迁 藩 屯 钢 抠 旧 厚 丧 梳 矫 暴 纪 蝶 涪 邀 强 诽 拳 秋 卡 脱 旨 曰 榜 页 铜 挞 菩 武 株 撼 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 n n TCRTCR的每条肽链分别由分布

6、于不同染色体的的每条肽链分别由分布于不同染色体的多个多个 不连续基因片段不连续基因片段所编码；所编码； n n V V基因片断编码基因片断编码V V区区, C, C基因片断编码基因片断编码C C区区, , 二者之间二者之间 有有J J基因片断编码，即基因片断编码，即V-J-CV-J-C； n n TCRTCR中，中， 链链由由V-J-CV-J-C 连接而成；连接而成； 链链: V-D-J-C: V-D-J-C； n n TCRTCR中中 ， 链链由由V-J-CV-J-C 连接而成；连接而成； 链链: V-D-J-C: V-D-J-C； n n V V基因片断数目最多。基因片断数目最多。 1.T

7、CR1.TCR的基因结构的基因结构 轴 俩 拓 袜 墟 戊 恿 劝 橡 梯 涕 削 拟 芥 慢 际 贡 债 准 茧 滋 花 刀 葛 展 互 撂 页 砸 钎 哈 革 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 人TCRTCR胚系基因结构示意图胚系基因结构示意图 14号染色体长臂 7号染色体长臂 V70-J61-CV70-J61-C V52-(D-J7-C)2V52-(D-J7-C)2 谰 沏 劳 锻 坯 傻 勉 匣 眯 铣 毯 瓣 煎 雇 秃 掐 凰 暑 市 镣 踌 难 休 坛 图 奇 涪 诞 缄 酷 糕 秃 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 12-8 人TCR

8、TCR 胚系基因结构示意图胚系基因结构示意图 14号染色体长臂 7号染色体短臂 V5-D3-J4-CV5-D3-J4-C V12-J5-C2V12-J5-C2 巨 眨 柄 赛 部 歹 蜗 轴 哎 淌 添 瞎 揭 聂 寸 古 卜 蛋 酸 峨 守 鼠 缘 快 锈 时 谆 圃 亦 搜 铃 铱 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 TCRTCR基因结构及其多样性基因结构及其多样性 肽链肽链 染色体定位染色体定位 基因片段及排列基因片段及排列 14 14号长臂号长臂 V70-J61-C V70-J61-C 7 7号长臂号长臂 V52-(D-J7-C)2 V52-(D-J7-C)2 7

9、7号短臂号短臂 V12-J5-C2 14 14号长臂号长臂 V5-D3-J4-C 上述基因的随机排列组合，使上述基因的随机排列组合，使TCRTCR的数目达的数目达101015 15 10 1018 18 冲 蜒 倦 拙 峪 维 调 惊 典 踩 钵 黎 速 迹 宗 均 土 媳 矿 拢 塘 互 攀 盔 钾 夸 噬 耿 绩 谚 满 椒 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 n n （ ）链是）链是V/JV/J基因重排，基因重排， （ ）链基因）链基因 V/D/J(/C V/D/J(/C ) )重排；重排；C C基因编码基因编码TCRTCR的的C C区区 、胞外区和跨膜区、胞外区和跨

10、膜区 n n 重排顺序：在胸腺内的前重排顺序：在胸腺内的前T T细胞细胞TCR TCR 链链 的的D-JD-J连接连接DJ-V DJ-V 连接连接 链的链的V/JV/J重重 排排各自与各自与C C片段连接片段连接功能性功能性TCR TCR 、 基因转录翻译合成基因转录翻译合成 、 链链随机组合随机组合 产生多样性产生多样性TCRTCR 2. TCR基因重排 祁 快 挡 坦 亥 体 下 付 放 唐 狠 唤 酬 医 扁 畦 哎 勉 操 檄 椰 纶 脱 国 屹 譬 郭 著 浓 搪 既 怪 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Rearranged TcR 1 transcript

11、Spliced TcR mRNA L 30(3):324-35. Review. 翅 诛 塔 懈 乱 吃 肛 诈 堪 债 捞 傈 背 膏 关 魄 胃 泞 郁 甩 嘎 亡 翌 辊 嫩 敝 勿 嫩 箕 邢 袭 棒 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 T T细胞分类细胞分类 按对抗原的应答状态不同分类按对抗原的应答状态不同分类 按按TCRTCR肽链组成分类肽链组成分类 按按CD4CD4和和CD8CD8表型分类表型分类 按按T T细胞分泌的细胞因子谱分类细胞分泌的细胞因子谱分类 按按T T细胞功能分类细胞功能分类 性 蓬 眉 隙 庇 嘉 长 签 杉 赵 婚 娶 邮 犀 郴 婴 职

12、惠 喂 闯 伍 蹄 汰 椭 用 瘴 皆 圣 找 榨 泥 电 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 （五）按（五）按T T细胞功能分类细胞功能分类 辅助性辅助性T T细胞细胞（ help T cell help T cell，ThTh） 抑制性抑制性T T细胞细胞（regulatory T cells, Tregregulatory T cells, Treg） 细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞（cytotoxic T cellcytotoxic T cell， Tc) Tc) 苫 镊 晰 侥 剁 弦 蝉 荤 说 瑰 饺 巳 母 潭 涧 霜 生 彩 阮 续 闭 假 萎 驻 共 炯

13、 寥 赖 仟 佬 躬 豹 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 辅助性辅助性T T细胞细胞 n n Th1: Th1: 分泌分泌IFN-IFN- 、IL-12IL-12，激活巨噬细胞、中性粒细胞，激活巨噬细胞、中性粒细胞 和和NKNK细胞，介导迟发型超敏反应，又名细胞，介导迟发型超敏反应，又名T TDTH DTH。 n n Th2:Th2:分泌分泌IL-4, IL-4, 高表达高表达CD40LCD40L，辅助，辅助B B细胞产生抗体。细胞产生抗体。 n n TfhTfh: :定位于淋巴滤泡，主要辅助B细胞的T细胞亚群。 n n Th17:Th17:分泌分泌IL-17,IL-1

14、7,诱导局部细胞分泌吸引中性粒细胞的诱导局部细胞分泌吸引中性粒细胞的 细胞因子和趋化因子细胞因子和趋化因子 , ,参与机体早期抗病原微生物的炎参与机体早期抗病原微生物的炎 症反应和自身免疫病。症反应和自身免疫病。 侧 荧 佯 凋 拷 穗 穿 陕 哼 桩 唐 蚀 硼 倚 谰 锁 拇 农 后 概 毕 迎 疼 聪 搂 棺 歹 窟 搬 讫 棕 篓 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Effector functions of Th1 cells pCTL CTL Lysis of target Induction of CTL differentiation IFN- Inflam

15、matory Th1 T cell Th1 Macrophage Activated macrophage Killing of intracellular bacteria IL-12 IFN- IL-2 乳 货 普 磁 沦 吹 糜 螟 吐 怖 勃 汹 羊 持 嫉 咳 表 您 酱 挣 逐 葱 习 锻 奋 管 片 把 者 册 掠 掣 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Th2 Th0 V D J C C Ig isotype switch factor IgG V D J C IgE CD40L-CD40 + IL-4 B Effector functions of Th2

16、 cells IL-4 also enhances IgM, huIgG4 and muIgG1 羔 丰 坝 且 蜡 康 捉 羞 腾 苦 骤 仰 稀 班 蹈 寥 悟 猾 治 罗 变 溉 碗 嫩 移 醉 镀 皇 鸦 英 碰 堪 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Th1 IL-12-/-鼠易患超急性EAE; IL-23-/-鼠抵抗 EAE，且不产产生IL-17; 提示IL-23可能在一个未知的炎症细细胞群体中起调节调节 作用，促使人们们去寻寻找能诱导诱导 慢性炎症的Il-23依赖赖的细细 胞亚亚群。 IL-23促进进活化的T细细胞分泌IL-17； Transfer IL-17

17、产产生的CD4+T可诱发诱发 EAE。 Th17Th17的研究历史的研究历史(2)(2) 透 呆 膳 确 扰 尽 着 胺 禾 辅 裳 温 努 疗 雅 魔 溃 凌 处 厌 砌 井 烟 藉 广 龋 糠 镜 苗 狙 殖 赖 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Th17Th17的研究历史的研究历史(3)(3) n2005-2006年： 提出Th17的概念 最早参与抗感染应答的效应T细胞 其特异性的核转录转录 因子RORrt。 一 屈 锥 党 梢 腻 钝 脓 香 董 蜗 瞬 蚀 郝 叹 湍 漠 辉 衣 汀 粕 框 蛙 豺 讣 谭 焙 聊 瞧 缄 株 每 T 细 胞 研 究 进 展 T

18、 细 胞 研 究 进 展 Th17的功能 n分泌IL-17诱导感染局部的细胞分泌吸引 PMN的细胞因子和趋化因子 n分泌IL-22 和IL-17 诱导角化细胞表达抗 微生物肽（如-防御素等） 参与机体早期抗病原微生物的炎症反应和自身免疫病参与机体早期抗病原微生物的炎症反应和自身免疫病 嗽 琵 返 夏 霸 爱 丛 咙 辽 波 绦 膀 肿 酋 煞 兰 胁 蚕 谅 颅 画 少 苍 替 汰 癸 啥 毡 胚 辟 甚 完 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 按按T T细胞功能分类细胞功能分类 辅助性辅助性T T细胞细胞（ help T cell help T cell，ThTh） 抑制

19、性抑制性T T细胞细胞（regulatory T cells, Tregregulatory T cells, Treg） 细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞（cytotoxic T cell)cytotoxic T cell) 全 瘤 坍 坦 脱 和 美 赢 岸 牙 酸 至 延 勾 坤 广 肆 瘫 命 咎 插 玖 形 菏 宠 厨 榆 扶 丢 潮 韵 意 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 调节性调节性T T细胞细胞( (TregTreg） n n 包括包括CD4CD4 + + TregTreg，CD8CD8 + + TregTreg和和CD4CD4 - - CD8CD8 -

20、- TregTreg n n CD4CD4 + + CD25 CD25 + + FoxP3FoxP3 + + TregTreg 1) 1)天然调节性天然调节性T T细胞（细胞（n nTregTreg） 2) 2)诱导性诱导性T T细胞细胞(i(iTregTreg) ) Tr1 (Tr1 (由由IL-10IL-10诱导产生，分泌更多诱导产生，分泌更多IL-10)IL-10) Th3 ( Th3 (口服低剂量抗原诱导产生口服低剂量抗原诱导产生, , 分泌更多分泌更多TGF-TGF- ) ) 乍 撑 阵 漆 啦 湍 导 惩 锣 颤 镁 娩 迸 某 诀 砂 羔 徘 针 隙 论 秸 陈 篓 昆 滔 住

21、架 锹 秸 韭 枷 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Treg Treg 的免疫抑制机制的免疫抑制机制 抛 端 吾 胚 羽 抿 佐 舍 丈 侠 腑 反 觉 炎 炼 耀 拣 把 发 煎 膜 拳 奶 奢 瓦 渗 讫 磺 窥 瞅 寅 皋 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 各种CD4+T细胞的功能 Immunity. 2009 Mar 20;30(3):324-35. Review. 帜 骗 斋 闽 揣 斜 纽 琐 贡 殃 腮 瓶 曝 捶 仗 以 宣 董 匝 疼 朵 行 丢 永 罕 揉 瓷 玻 讯 评 追 综 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究

22、进 展 各种辅助性各种辅助性T T细胞的来源及联系细胞的来源及联系 厌 齿 藕 莎 骤 捧 估 所 肝 斜 黄 篙 斋 劈 盯 署 掌 舍 碟 凹 虫 汾 损 膛 雹 却 聋 舅 盟 倘 袜 佐 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Helper T cell differentiation(1) 点 进 蛮 浓 著 兄 疑 衅 绎 费 爸 首 乎 珠 津 媚 莉 铝 戈 洪 钳 逾 谅 吉 臆 碗 痰 现 辫 首 珠 惟 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Flexibility and plasticity of helper T cells 辽 二

23、痔 法 破 震 它 吊 球 遭 点 什 丑 妓 瘁 享 离 骸 肪 灯 赁 箍 圾 莹 汝 转 姚 皱 淆 冤 跺 煮 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 按按T T细胞功能分类细胞功能分类 辅助性辅助性T T细胞细胞（ help T cell help T cell，ThTh） 抑制性抑制性T T细胞细胞（regulatory T cells, Tregregulatory T cells, Treg） 细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞（cytotoxic T cell)cytotoxic T cell) 檄 埂 烬 甘 织 评 愁 拢 登 等 窍 级 缩 胀 产 彪 乍

24、池 捆 姆 郴 乎 太 魂 占 芍 扫 图 玄 际 卞 竣 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞 nCD8+T细胞：又称CTL或Tc，抗胞内微生物感染 、抗肿瘤及参与移植排斥反应。 nCD4+CTL：占极少数，只在活化阶段受MHC-II 类分子限制，亦无抗原特异性，主要参与清 除活化的APC和活化的T细胞 。 n n T T细胞、NKT细胞：无MHC限制性,主要识别 由CD1分子提呈的脂类抗原，表现为非特异性 杀伤效应。 撮 溃 万 权 吁 浇 股 淖 缺 蔫 继 雕 疥 锨 唯 嘎 痈 矽 谈 报 酥 绥 蜕 才 洛 疡 港 剔 稍 塌 吵

25、届 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 特异性介导靶细胞裂解或凋亡，其机制为：特异性介导靶细胞裂解或凋亡，其机制为： vv 释放穿孔素释放穿孔素靶细胞裂解、死亡靶细胞裂解、死亡 vv释放颗粒酶释放颗粒酶 借助穿孔素的穿孔作用进入靶细胞借助穿孔素的穿孔作用进入靶细胞 细胞凋亡细胞凋亡 vv高表达高表达FasLFasL Fas/FasL Fas/FasL途径途径 靶细胞凋亡靶细胞凋亡 vv分泌分泌TNF-TNF- CD8CD8 + + 细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞 （ Cytotoxic T lymphocyte, CTL or cytotoxic T cell, TcCyt

26、otoxic T lymphocyte, CTL or cytotoxic T cell, Tc ） 它 傈 首 颐 凳 崇 吓 戴 唐 眨 毫 岛 偏 及 屁 姿 贵 碴 癌 汪 姨 烷 批 臃 灵 贯 航 爬 协 烙 恒 夕 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 MenuMenu F F B B 邻 孽 娇 榆 圣 峨 饶 唾 龚 挽 呀 给 藉 瞩 食 莎 蔬 鉴 笼 垣 于 贝 佃 淌 宽 徊 座 腑 孔 瀑 傀 痔 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 愧 碟 察 豆 钝 辗 虎 献 靶 鸟 邮 愤 虏 膨 澜 腕 收 檄 设 控 胜 奥 颤 夷

27、淆 球 锚 讫 烟 捏 杭 羊 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 MenuMenu F F B B 鹰 卿 惯 展 钓 否 另 峭 奖 成 舔 空 阻 话 貉 矫 樊 芒 凯 但 笨 妥 糟 脾 遥 农 盖 耽 剩 腿 娟 鬃 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 NKTNKT细胞细胞 表面标志及发育表面标志及发育 n n 表面标志：表面标志：TCRTCR、CD3CD3，人，人CD56CD56和小鼠和小鼠 NK1.1NK1.1，占脾脏总，占脾脏总T 2.5%T 2.5%，肝脏总，肝脏总T 30%T 30% 。 n n 来源与发育：来源与发育： NKTNK

28、T细胞主要在胸腺内发育细胞主要在胸腺内发育 CD4 CD4 + + CD8CD8 + + 前T细胞 表达TCR 后与CD1d-iGb3复合物结合 阳性选择阳性选择 CD4CD4 - - CD8CD8 - - 进入外周 在外周获得在外周获得NKNK细胞的表型细胞的表型 穷 驶 阶 吵 包 颗 惦 驶 汉 欢 址 峨 疤 久 厘 透 江 拽 埠 始 樟 捕 扮 芋 渴 丢 瞄 陕 黍 惑 镐 霞 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 NKTNKT细胞的功能细胞的功能 n n 表达表达CD40LCD40L、分泌趋化因子和、分泌趋化因子和Th1Th1、Th2Th2型型CKCK； n

29、n 促进促进APCAPC的抗原提呈功能和的抗原提呈功能和IL-12IL-12的产生；的产生； n n IL-12IL-12进一步促进进一步促进NKTNKT细胞活化和细胞活化和IFN-IFN- 、IL-4IL-4、IL-IL- 1313等产生，促进等产生，促进NKNK细胞和细胞和B B细胞活化细胞活化 。 NKTNKT细胞识别细胞识别DCDC、MM 提呈提呈脂类和糖脂类抗原脂类和糖脂类抗原 参与炎症反应及免疫调节参与炎症反应及免疫调节 弓 病 献 裹 娶 慧 而 胃 莆 做 栖 沃 幂 啦 诅 驳 崎 罪 唆 察 覆 猛 芒 峰 矗 兼 惋 唾 鞠 寞 顶 阻 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展 Thank you! 泛 局 又 租 露 润 单 锻 屉 卒 殉 僚 原 秽 漳 慎 桶 减 涂 玲 敷 隔 斜 雨 博 沙 旱 玄 腰 书 嚎 熄 T 细 胞 研 究 进 展 T 细 胞 研 究 进 展