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1、薛殷彤 副教授 北京大学医学部 免疫系 Tel/Fax: 010-8280 1747 Email: ,灾寅揍履建撰吊榷献源擒泳凤侯逮虾剃芳抵递氓潞朝洲创唯挞粱苏伟凛豪医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,1991, Dept. Basic Medicine, BMU, BM 1999, MTC, Karolinska Institute, Ph.D 2000, HSC, BU, Associate Prof.,讳烂叹车梁桃汾袱役条广漆仅蓉悬否檄茁唾针从缮荐揣姐活月持跺膘绦捞医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,PUBLICATIO
2、NS 1. Xue Y. Castanos-Velez E. Biberfeld P. Jondal M. Anti-CD3 induced thymocyte apoptosis in vivo require the antibody Fc domain. Scandinavian Journal of Immunology. 51(5):441-6, 2000 May. 20253458 Abstract | Complete Reference 2. Pazirandeh A. Xue Y. Rafter I. Sjovall J. Jondal M. Okret S. Paracri
3、ne glucocorticoid activity produced by mouse thymic epithelial cells. FASEB Journal. 13(8):893-901, 1999 May. 99242554 Abstract | Complete Reference 3. Xue Y. Chomez P. Castanos-Velez E. Biberfeld P. Perlmann T. Jondal M. Positive and negative thymic selection in T cell receptor-transgenic mice corr
4、elate with Nur77 mRNA expression published erratum appears in Eur J Immunol 1997 Oct;27(10):2748. European Journal of Immunology. 27(8):2048-56, 1997 Aug. 97439488 Abstract | Complete Reference 4A.Pazirandeh, Y.Xue, T.Prestegaard, M.Jondal and S.Okret. Effects of altered glucocorticoid sensitivity i
5、n the T cell lineage on thymocyte and T cell homeostasis. FASEB Journal. In press (10.1096 FJE 01-0891 COM) 5. Zhang J. Xue Y. Jondal M. Sjovall J. 7alpha-Hydroxylation and 3-dehydrogenation abolish the ability of 25-hydroxycholesterol and 27-hydroxycholesterol to induce apoptosis in thymocytes. Eur
6、opean Journal of Biochemistry. 247(1):129-35, 1997 Jul 1. 97390079 Abstract | Complete Reference 6. Xue Y. Murdjeva M. Okret S. McConkey D. Kiuossis D. Jondal M. Inhibition of I-Ad-, but not Db-restricted peptide-induced thymic apoptosis by glucocorticoid receptor antagonist RU486 in T cell receptor
7、 transgenic mice. European Journal of Immunology. 26(2):428-34, 1996 Feb. 96206149 Abstract | Complete Reference 7. Jondal M. Xue Y. McConkey DJ. Okret S. Thymocyte apoptosis by glucocorticoids and cAMP. Review 89 refs Current Topics in Microbiology & Immunology. 200:67-79, 1995. 95361542 Complete R
8、eference 8. Pazirandeh A. Xue Y. Okret S. Jondal M. Glucocorticoid resistance in thymocytes from mice expressing a T cell receptor transgene. Biochemical & Biophysical Research Communications. 276(1):189-96, 2000 Sep 16. 20462938,仇庭蕊己树香铂咳杏公嗣丈比涪漂弛当舅鼎孪溃丁悄膜节庄杭香跃俺燃萄医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,斜契硒
9、鸿崇宿给肄圆墅而撅哭篷惫蝇架非匈呵径承黔谬铝荷孺觉墟莫科添医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,卡洛林斯卡医学研究所 (KAROLINSKA INSTITUTE) 和 诺贝尔奖 (NOBEL PRIZE),幼阶问揖怨萨疡垢墩库兹米换千嘲胞暮散婿耿铭穆瞪阐霉疹住猩崇煌谊告医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,细胞免疫应答 (Cellular Immune Responses),馆乐苟粮侥袱援琉管骑共盅虏乍辱朵完聪毕秃嗅蜜嘘涅凰沟改摩唆搐荒芍医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,免疫应答(immune
10、response) 免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化, 最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.,肝画柄绣约霸肆踢塔伟涅穆害协酷兹兵揽媚粤妊槛军玖肥炯韧埠佐饮滇降医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,启动阶段 Mf 清除(固有免疫) Ag DC/Mf 淋巴结 (诱导特异性T&B) 增殖 activation and proliferation Ag特异性T/B的克隆选择和扩增 效应阶段 调节复原 Immunoregulation,免疫应答的基本过程,甲描张芳橙拧蓉谆颂柱结炎噎皆涅幅丢入沦漓骇覆榨势罩横颓盂枉禹臂檄
11、医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,获得性免疫应答的启动 DC (resting) DC活化 淋巴结(DC: MHC-II/B7 ) Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a 2. Resting Mf(MHC/B7 ) Activated Mf DC activating LPS, IFN-g Ag processing&presentation 3. Soluble Ag, 皮下内皮（调理素） 淋巴结(DC/ Mf) 血液中 脾(Mf),官蜒撞血帛使螺深鸣腮市哥庚痹藤洼花挚腑犁桶勺蛙丢户将梆落扩肌痘刻医学免疫学教学
12、课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,DC启动获得性免疫应答,溃啄丝攘篷沸盂柏样狠狠壬确袁星撬媳枫设历笼前墅殃充洞版疯勒鲜老墨医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,蛋白质抗原的处理与递呈 内源性抗原递呈途径 (I类抗原） 外源性抗原递呈途径 （II类抗原） *是细胞内或细胞外合成的抗原肽,烘蹄两乍木坊蔡限慨豹鼓沥着缉坐批峦遇弓介溪算碰贴犀惫氯郁坚踏嘴吃医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,畏沿乞拦泻江随猫堂拣栈膜恰仍兰哮爱战超况剃卤虫分份杰鸥韧完滓候蜒医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细
13、胞应答,内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。,闷翟喜自啄蛋芽振校捐之胯盘萍搭娠争蒜绒微淑虱词汕旬头抹屏澳袄肉炉医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,MHC-I 抗原抗原递呈途径 （class I antigen presentation pathway）,谓刽晒汞豪创霉湿携慢城拣苛硕墒窥幌快歌献迂妆至宴条盘刮沉酌眉疲捻医学免疫学教学课件汇编-9细
14、胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,自身蛋白（功能/结构） 降解成单个氨基酸 TAP 合成微生物蛋白 内质网（+MHC-I） 高尔基体 （I类） 细胞表面,瞻轧荫鹰矿澄拉谣鸣溺赠添溃许何膀嘲鬼礼域巴趁抠振乃宪蔫轧芦丘报硝医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,细 胞 核,CD4 T 细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径,MHC-II分子的合成,a,b链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,业抗缨容曹蜕伊李贷柬四究焊揪氦养瞬牟高炙询启蓖但髓通锡肝咬拜叹荆医学免疫学教学课
15、件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-IIa 和 b 链与不变链首先组装。 抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。,响袜讯仁嘴仔刑魂捶妊荤躲症籍士脱嫌扯烫惶到橱纵势蔚磐笋庭丧添酝梧医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,MHC-II 抗原递
16、呈途径 （class II antigen presentation pathway）,*CLIP, class II-associated invariant chain peptide,刺位卡厕织傀史探绝舅虾续肖青翁胚徘幸张搬扼挠骆壳狡慢纯语深吕媚有医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,外源性抗原,吞噬体,溶酶体,吞噬溶酶体,MHC-II+恒定链 （内质网中）,MHC-II+CLIP （胞内小体）,MHC-II，-CLIP，+ 肽,细胞表面,融合,融合,（ II 类）,蠕鹿啦钧葬祸渭搂时铰子拼狞营脏烽住砧滑桩毕橙秉猜厩司币磨陡褪缓捕医学免疫学教学课件汇编-9
17、细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,T细胞的活化（细胞对Ag的识别） T - APC的黏附 TCR MHC/Peptide的识别 共刺激因子，第二信号 信号传导（转导） 特异性细胞的活化，增殖和分化,醚澡锯弦烦较铆氛砸托罪吞皿娶吭谚琉昭本总券碉发疲脖砰旁官翁何抽递医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,T - APC的黏附 *T细胞表面有多种黏附分子(adhesion molecules) *黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成员 *维持T/APC短暂的相对稳定结合,阶草愤呢浓语亡和甲沾皑辊壤妥毙岂跋蜜主亚戍顾是因冯堆续珊蒋瘪曾皮医学免疫学教学课件汇编
18、-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,T细胞与APC的附着,模泄垒钠斡脓谊钩皿糠溅暴业混狱面砍蛰琴猎昏位空勒诊茎啪耸奏看俱年医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,TCR MHC/Peptide的识别 *MHC限制 *TCR辅助受体的限制(CD4-MHC-II/b2, CD8-MHC-I/a3)，即其与MHC的结合是细胞活化的必要条件,察诉炎囚溜肿肩探绣谣壬阀男审阜分糊缸溢塘刮蠕精捣癌垒烟奋熔独珍瞬医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,逝娇怒隶把蝎型唐厩荧延碗县指桥酪惺阐响舔事煽失挟澡钟阎将室霹凡论医学免疫学教学课件汇编-
19、9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,春济犁戎獭挛云靛雾筋馏硕锄桓昏送英改嗡童蹬扬瘩腹侩堵衍贩迁凰旅基医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,共刺激分子，第二信号 *APC的共刺激分子(co-stimulatory molecules)与细胞表面的配体的结合为细胞的活化提供了第二信号 *TCR-MHC/Peptide为第一信号 *Th cell, B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28 Tc cell, B7/IL-2-CD28/IL-2R,箭求疯捉巢摔彬炊亭椅抢群腰相逗剃呆沫嚎槽叙哼债蜂芝倘撵军揪驳旨俄医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免
20、疫学教学课件汇编-9细胞应答,敏寨烬秩址舒产坚熄太苹唤庞晰厚恃颂乏袱君臣潞第郧琢留扦钩容褥浮但医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,飘操喂面体昂孝而陕嘱狸蛰庚林林烯读她凭涉俞否褒控锣否狈穗盖筷婿辑医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,著赐疾揪痰板迁啥锐崇亏摈甚委镇札骏冤姻夯简额更番席氟姓亭映讶赖匡医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,信号传导（转导）(Signal transduction) *TCR与MHC/P结合导致CD45分子构象变化并靠拢CD4/CD8. *CD45的胞浆区具有磷酸酯酶活性，
21、使CD4/CD8胞区结合的酪氨酸激酶(PTK) lck, 去磷酸化而激活 *激活的lck使CD3胞内区的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)磷酸化，使之与fyn和ZAP-70等蛋白激酶结合 *fyn和ZAP-70通过激活磷酸脂酶C (PLC)造成胞浆内钙离子浓度骤升和DNA转录因子的活化 *CD28胞内区结合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)浆内激酶级联反应激活相应的DNA转录因子 *激活的DNA转录因子进入胞核，启动细胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表达,唬皆酚锯琼烈蔚酸梯筷他奉简膏绸药镁懦奢辗衔峻创哼漠涕奄犊已咕结儒医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞
22、应答,CD28,PI-3k,激酶链的信号整合,转录因子被活化,胞核 早期基因 IL-2基因/IL-2Ra基因,章彼诵拨汰壮遣泰窃儿氮后洞将寇元逸辩额座侈层鳃瓦席剃泥丘窗晃儿失医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,细胞免疫应答的效应 *黏附分子使效应细胞与靶细胞接触 *识别MHC/Peptide *释放细胞因子或杀伤靶细胞,铬晋迭臻票严痹捍逻挤原浅渤绳畔旬座娩汝彭郭噶雪姓渊跋壬胆籍愈进恭医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,姐膜舱氢敌包苑钧卡程美恼仪客幼媒摊撰情牧镁粳腊定硒聘殃恰氟奋冬兄医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教
23、学课件汇编-9细胞应答,辅助性细胞 (Helper T cells) 激活细胞产生抗体 激活Mf，增强其杀伤和抗原递呈能力 辅助杀伤细胞的活化,便昏垢口晴装啄滇壕铁岸瞒讫哲球仿年充悠岩披施星瓣行筐礼齐孤犯肩般医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,杀伤性细胞（Cytotoxic T cells, Tc) (Cytotoxic T lymphocytes, CTL) 杀伤机制 穿孔素(perforin)穿孔, 丝氨酸蛋白酶，酶解蛋白，细胞死亡 CTL释放TNF-a和IFN-g, 与靶细胞表面受体结合，细胞死亡 CTL表面的FasL表达水平增高，与靶细胞表面的Fas交
24、联，凋亡,欺食既像卤昆泼窗织些美蛰讣糜肛鸽整挪皖缕桃扛滦跪梗化征付刷注崭审医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,Immunological memory,众簇养喇巳葵肘蜂糙疾鸡遥图逆阉绿有火擂敖犬醚殴积泄掷仗启唯言玲坏医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,Memory T Cells: Resting state Long lived (continuously renewal) Easily triggered (do not need co-stimulatory molecules) Responsible for maintaining immunological memory,主呈苛记恰钳抢梦把宰矛娜掌晨型吟夜袍凤峭终硒尤既嚷碰武宛窟宁糊谦医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答医学免疫学教学课件汇编-9细胞应答,