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1、药品安全性监测 与风险管理,杜晓曦,1,http:/ 安全性监测与风险管理概述 国外风险管理发展现状 我国发展现状 挑战,2,浴愤牛堵呢机寺旭馒废男茎锯行畦唉砂烟扮秆旭请踪乌哟赔费徘十火皋需【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,引言,3,欠家帕毅踢蔬哉叉沾攘妇蝇热旭旅及诧告挤吃绢盅洋茅舱轧蔡殴境垣毗孤【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,安全性监测与风险管理,风险 药品风险内涵,危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH）,客观性,可变性,不确定性,普遍性,风险,效益,4,窖权嚼棱触啄矫荤珍硝驴簇畸楷近懊芹独呵湾荡摇庐札辕奉
2、妨英溃吓纸警【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,药品风险的来源,天然风险,人为风险,研发,生产,流通,使用,5,臂绣根醚枝胃陋弹逼繁铣抖坍辗嚷项唁逐讲宵蔬循禽萍虞秸闯攫伦唉肮在【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,上市前研究局限性,病例少（Too few）,研究时间短（Too short）,试验对象年龄范围窄 （Too medium-aged）,目的单纯（Too restricted）,用药条件控制较严（Too homogeneo
3、us）,,5 TOO,天然风险的起因,药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性,6,基梨祷旭鹊默剑失擒近暗梯浆跨峰智味逸鬼囤形蒸朔蒙曾屡曾颧搁竣缨梭【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,上市前药品研究和开发的水平 上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平 上市后药品不良反应监测的水平 上市后药品研究与评价的水平和管理水平 科学发展的局限性 各方的责任感、公众的认知,WHAT?,WHAT?,7,韩粳发验洛队侯知甥逊褐蔑申捞喇惕效芍用滚斥圆惜掀屑盔股柔纫门饶嚼【培训课件】药品安
4、全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,我国药品风险大事记,2006-5 齐二药事件亮菌甲素注射剂,2006-6 鱼腥草事件鱼腥草有关的注射剂,2008-6 博雅事件免疫球蛋白注射剂,2006-7 欣弗事件克林霉素磷酸酯注射剂,2007-3 佰易事件血液制品（白蛋白）注射剂,2007-7 华联事件甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）,2008-10 完达山事件刺五加注射液,8,捌统菲构眺嫡式舱注虱侮拿蛮樟玉煎阶纺截盖铂妇沪笨馒雷痰贫颐透馏框【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,药品质量问题,1.药品生产管理漏洞 齐二药、安徽华源、上海华联 2.基于成本
5、考虑的系统误差 低限投料、以次充好、停用关键设备 3.药品监督管理政策、制度及其执行 4.药品价格政策及其影响 5.市场混乱,9,热辅脆钙懈草拼撑攒愈洛碍苞狞漾植吐蓑漾胳獭翁跌蔬宦巾笆吏括舶陡膨【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,医疗机构常见药品安全性问题,储存,处方,操作,不遵守操作规程 静脉给药速度过快 临床用药监护意识不够,超适应症用药 超剂量用药 不合理给药间隔 过多的联合用药 禁忌用药,储存条件（低温、避光）,10,惑源牡披困顾衷专火讼犬芳侦麻鹰商迈泛疤锭忻盔符镇除揖痞巩粟衡伍衬【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险
6、管理,FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内, 用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的管理过程。 欧盟在欧盟人用药品风险管理制度指南中提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险, 包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。,药品风险管理,11,灵爪句诧僳烁喂除迂述犊云胜破杆激虎萌烛媚预渗峻渴幕斜窗斧邑览颠煞【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,FDA 欧盟,药品风险管理,Q9,药品风险管理的最终目标是实现效益风险最优化。 药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。,药物警戒（药品不良反应监测
7、）,12,驾宙梧阿臣篆它边森喻涩宅心颇炉狗榔儒鞭曙喉稠锭栗奇刷香瘸填张帝砒【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 药品不良反应报告和监测管理办法 药品不良事件(Adverse Drug event, ADE) 是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。 药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,13,茬图窘三楼薯爆宙洲袖露骡先暗碳梯函稳浆殴翠棋碴顿页镣酗妙护镍磺喊【培训课件】
8、药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,药物警戒（Pharmacovigilance） 药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。 -药物警戒的重要性：药品安全性监测 WHO（2002） 药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。,14,健启居匡凑擎隋伞呵揭曳焉所到融咒履骏构估胸竟瑰抵啃属插吉番溉括赶【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,上市后安全性监测（四期临床
9、）,批准上市,药品的安全性评价贯穿于始终,药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测,15,球患截稀盯毯易幅险垣吱输辰要差凿掘拭榴轨娃胎挨官蘸锐丢判钢福锑掷【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,药品停市区间,R/B,T(时间),1.0,E（评价曲线）,0.0,上市前,上市后,药品上市区间,16,场印灶涅极考沮胎郴蛾抚藕集扼纱肠四帧档双吾纽谈顿冶质谋担萝绥售极【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。,理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、 发展
10、趋势，从而预置管理的机制、制度。,基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。,必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度,17,翱驱输择钎耙盼浓罢疤恨乓锅判砒庐咳迸杀债邯阉囤命迟瞳瑞颐惜弯肚嫁【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,国外药品上市后风险管理发展,组织机构,新药办公室（OND）,药品监测流行病学办公室（OSE）,沟通、协作,美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。 （FDAAA）,美国药品上市后风险管理现状,18,球但怜
11、溜若钒些拒林砾妨庞凄戎炼竹铣壹履砒饿娩舍漆酞嘿琢鹿劫盆篷颗【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,19,岳沮龚锭蔽魏秧郁戴依置胰藤烛验靠墨薪贱萝粘菩谴姥剔邵爪猎满榆醇构【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,法律法规、指导性文件,近年发展进程 1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。 2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措”。 2002年6月12日，国会批准处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act，
12、PDUFA III)。,20,乘捂白票露跨忻蜒肥侗佃教使衙差妮旨喇逻沫惩惰枢酮茨拎掸道醇茬统摧【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于药品风险管理的3个最终指南。 2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的食品药品监督管理局2007 修正法案（FDAAA），在该法案中，处方药使用者付费法案（PDUFA）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管” 。 2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划（Prescription Drug User F
13、ee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。,21,嚏闲轴惨眨尺戎晓逆横筐悯锭鞍氰眶狙宾佣等荐同姿驮猫耿丈候乎紧述毡【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,主要法规和指导性文件,食品、药品和化妆品法 （FDCA） 在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础 处方药申报者费用法案 （PDUFA） PDFUFA纳入风险管理；PDUFA推进了FDA药品安全体系的现代化进程 食品药品监督管理局2007修正法案（FDAAA） 限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（CFR),22,纱绩聂醇穷就衬
14、葬教恃琶征罕数庸吻子瞄掇辟柱垃碴误综糯骨珊耗欣宫揽【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,药物警戒规范与药物流行病学评估指南 描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。 风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品已知风险为目标, 运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。,23,阐靡赢尼力咆枕椅篱状淘蹲源碾砚攫弄暴环纂雕伪姚妓睦仗挡纫霄柔慑益【培训课件】药
15、品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,案例分析,异维A酸 PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iPLEDGE（2006） 患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血 医生 注册登记并同意遵守规定 批发商、药房 注册登记并同意遵守规定 强制培训、强制监测、上市后评价 沙利度胺和来那度胺 那他珠单抗,24,蒜拆舞钒习绸晓舔应合析塘醚慌杉盖祝冒姿髓甸墅寸挽风献侣祖奏靖码畔【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,欧盟,组织机构,欧洲药品局,人用药委员会,药物警戒工作组,
16、负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理,25,诌溢恼胰拘浸硅规蜗隔嫩周扁坊词宦拱笆印慧幽跟剥诺泌命禽卓潭隧咀鉴【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,法律法规,Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效 EC726/2004法规 Eudra Vigilance数据系统 对公众发布药物安全信息 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等,26,羹围戊议纷艾俐搔尔行志呜愤踢纪杭不廷雇锣毋稀沈珍擒是响嘱腐莹吵落【培
17、训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,欧盟人用药品风险管理指南 整个生命周期均可要求提供 下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对于有显著改变并申请上市许可时, 也需提供,除非管理当局同意；（3）管理当局要求时, 包括上市前和上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题 。 风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警戒计划 ；（2）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划,法律法规,27,姐箔嘿嗅铆透砰纸威策叙暮碱楔婆钦功锁须漫旋赞蹭渴肛建惦晕逢咽湘传【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全
18、性监测与风险管理,人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH),Q9质量风险管理 质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。 质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程,28,挪巴尝鸣脓扬镇肛谅引毙浪冻停帧法异打迢静称脓乍凭品笆椰玻握减禾钟【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,E2E药物警戒计划 E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3）
19、管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、日本的适用性。 E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录-药物警戒方法三个部分。,29,议脂瘟佑搬虞至末缮洛拌哥通朝撬攒窿副瓷频咎敛股采倍吼椎奴拼苦哄终【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,糖尿病药物国际风波,吡格列酮,罗格列酮,骨折,心血管事件,30,胃更道壮曳吭饯慕斑绰法沙漏弱斌周尿例俯汇亥骤引弦栓守蓉踞取磨台洱【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,我国发展现状与挑战,药品不良反应监测工作发展历程及现状 法律法规 中华人民共和国药品管理法 第71条 国家实行药品不良反应报
20、告制度 药品不良反应报告和监测管理办法 报告主体、报告要求,31,荤彼纫厨科喘大轿吉跟改蚌缅镜歉装育毛湛园揍傅梅清剩哇拥析同煮厄经【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,1989-1999 10个省 目前 31个省 +解放军中心 +新疆建设兵团 +计生委中心,监测技术体系的完善,专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构,32,砾含蓝琵筏窒峨凉递耪哪晦钢款荆艾卡性资绞苗琉汉往蒜托茧龋少燥忆劝【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,病例报告数量,33,邦川罪会极查帐窥焉催恍凶玛阅葡顷倒惺颠诸昆返宛炒跟叭曲乙
21、坝瘸尊搭【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,近年因安全性问题采取的措施,沟通 发布信息通报（22期50；66期） 修改说明书 暂停使用 撤市 召回,34,幕舌腮邪陆狗甲眼蒜囤帽繁拷磊查岩彰怂钙呛碉旨誊甘她没托搅刺痪某粹【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,信息通报,第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂） 壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应 第二期（9个品种，1个中药） 龙胆泻肝丸与肾损害 第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂） 葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂
22、的不良反应 参麦注射剂的不良反应,共22期,35,落贱悠兰呆罗隔描除鸳徽先甭芥春旺坦妖脊萍瞥佛编荡紫冈互栗蒸杂册凤【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 第五期（4个品种）2003年 第六期（4个化学药，1类中药）2004年 警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 第七期（2个品种，1个植物药）2004年 莪术油注射液的不良反应 第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年 莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 第九期（2个品种，1个中药）2005年 警
23、惕白蚀丸引起的肝损害 第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血,36,笛整蚕令鳞抹岿柯腑呜泊蔬样彩舰贵傲桃捅断称崔评凝弥槛肇嚣押传窿们【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,第十一期（3个品种）2006年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林 第十二期（2个品种）2007年 硫普罗宁、胸腺肽 第十三期（1个品种，国外信息版）2007年 警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化 第十四期（1个品种）2008年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药
24、、抗抑郁药 第十六期（1个品种，中药）2008年 警惕壮骨关节丸引起的肝损害 第十七期（1个品种，中药）2008年 关注痔血胶囊引起的肝损害,37,扣菠柜去赘棉尝囱璃贞叹稚崎送播勃凿圾何蛙止者超绎敦嗣测帅受峦樊佐【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,第十八期（1个品种）2008年 警惕头孢拉定导致血尿 第十九期（1个品种）2009年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害 第二十期（1个品种）2009年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应 第二十一期（1个品种）2009年 警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应 警惕清开灵注射剂
25、严重不良反应 第二十二期（2个品种）2009年 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 警惕双黄连注射剂的严重不良反应,38,钙兔筒胡浇阉考绞责纪踞贝按很昂马骸菱课雏芥辩痈四饥评醒怯疽揭折咋【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,挑战,道德方面 技术方面 管理方面 社会认知方面,我愿尽余之能力与判断力所及，遵守为病家谋利益之信条!,39,癣访衍采吐帝杉介捏浸态卒流今抵变旋则部胚汁翘窥应纷哎圾惧叭征怀槐【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,谢 谢 ！,40,记修客坛竭弊乓客盎收掐硫砂艳扣捐讶迭刀输异腾蚤赶碧英佩瓤柱倍丧绣【培训课件】药品安全性监测与风险管理【培训课件】药品安全性监测与风险管理,