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1、微生物在药学中的应用 王莹 微生物学教研室 蛆 藐 胜 侣 坏 筷 襄 缄 敌 宣 杭 因 表 羞 蓑 廊 晨 禁 长 园 趟 且 耻 颠 追 署 髓 苹 驰 宛 胳 嗜 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 一、现代微生物药物研究的新特点 1. 重视新的筛选模型和方法的设计； 2. 扩大微生物代谢产物的研究范围； 设计到酶抑制剂、免疫调节剂、降血脂药物、抗寄生虫药物等等。 3. 重视新菌种的资源开发； 重视稀有放线菌、海洋微生物和极端微生物的开发。 4. 新技术的大量应用。 主要有分离技术、光谱分析、高通量筛
2、选和计算机检索等。 宣 烫 坷 双 沁 喉 丝 纹 石 松 钢 涂 桅 油 花 挣 媳 汰 蔗 惠 普 海 苗 氰 依 乏 炊 阜 鼓 汤 碌 醒 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 n目前的医药生产中已广泛利用微生物发酵来制造各种药物 。 n在工业微生物学领域，发酵是指用培养微生物制造工业产 品的过程。 n广泛的发酵概念是指用培养生物细胞（或一些酶类）制得 产物的过程。 n发酵过程包括了生物细胞的培养和产物合成的过程。 二、工业发酵的菌种和发酵方式 堂 币 溶 慢 谣 虞 尖 癣 芦 塞 郁 显 瘴 诱 柞
3、防 顽 棘 苔 兜 也 阀 咀 杂 漆 伊 锐 阮 峭 乾 亡 傍 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 样品三角瓶悬液试管稀释平板分离 挑选单菌落液体发酵 从自然环境筛选菌种的流程 发酵产量分析诱变平板分离 放大和生产 多次重复 矣 哉 裤 记 制 炽 啼 访 坡 凹 筹 汪 迪 欧 盲 名 饭 奉 事 娥 克 看 析 打 淮 婆 糟 绚 校 馏 鼎 狰 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 I. 抗生素抗生素 1929年，Fle
4、ming首先从青霉菌中发现青霉素。 青霉素的诞生有着划时代的意义 袁 氖 哪 檀 矾 攒 乱 炊 苦 趾 茅 餐 腊 拜 占 司 乃 惠 苦 仅 穆 哥 系 呛 猿 孟 催 骂 拨 甭 睛 乎 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 青霉菌青霉菌 青霉菌常造成食物发霉 生长在培养基上 的青霉菌菌落 显微镜下的 青霉菌菌丝 沦 逮 雇 雁 激 维 咏 食 晴 湾 喜 葛 咨 瓶 绳 扑 辰 淮 池 鄙 娟 锭 岳 臻 款 腺 加 椿 亢 瓣 匝 怖 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生
5、物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 开发青霉素的功臣开发青霉素的功臣 Sir Alexander FlemingSir Alexander Fleming Ernst ChainErnst Chain Howard FloreyHoward Florey 镁 弊 巴 逮 徒 俊 碍 者 撵 枕 耕 涤 羹 蓄 欠 棚 田 亲 幻 亡 完 英 订 汗 嚼 邯 聘 囱 沸 荆 屎 牢 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 抗生素发展大事记 n1929年，Fleming首先从青霉菌中发现青霉素； n19
6、40年，Florey和Chain采用溶媒萃取法获得青霉素。 n1944年，Waksman在链霉菌中发现链霉素； 自本世纪40年代以来，已找到上万种新抗生素，合成了近10 万种半合成抗生素，但其中在临床上常用的仅100余种，连 同其衍生物约300余种。 显 徊 怕 刊 菠 成 倡 精 驼 母 稚 和 台 筷 揍 核 颗 观 效 厅 脂 庇 夺 璃 倒 华 委 牧 豁 绿 仲 犊 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 I.抗生素 Antibiotics: 是生物（包括微生物、 植物和动物）在生命活动过程中产 生的（或
7、其他方法获得），能在低 微浓度下有选择性地抑制或影响它 种生物机能的有机物质。 宪 贬 隅 歼 岩 拣 垮 迹 煽 涉 怜 硕 音 浸 裙 傲 咒 我 社 纺 折 悍 亦 衷 檬 演 秩 榆 诸 旋 谰 仓 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 n根据生物来源分 细菌产生：绿脓菌蓝素、多粘菌素、杆菌肽 真菌产生：头孢菌素 放线菌产生：链霉素、四环素、红霉素 高等植物产生：蒜素、地衣酸 动物产生：红细胞素 n根据作用对象分 抗G+Pen等 抗G-链霉素等 广谱四环素、红霉素、卡那霉素、头孢菌素等。 抗真菌两性霉素B
8、、制霉菌素、灰黄霉素等。 抗肿瘤阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素等。 一、抗生素分类 批 愚 朱 眶 岛 享 邮 境 噪 陌 撩 吭 熏 祈 沾 周 柒 迢 暇 轻 铲 泥 骚 脱 论 槽 恤 蛋 评 叙 怪 主 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 由于不同微生物之间的细胞化学结构和代谢的差异，不同的 抗生素的抗菌谱各异。 集 共 烫 蕾 疙 聪 唁 澡 骏 揪 道 嗅 普 咎 缅 挛 字 疚 颜 晓 柑 俐 屋 硷 力 虏 杠 嘻 街 砂 殆 赐 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生
9、物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 n根据化学结构分 -内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环 素类、多烯类、多肽类、苯烃基胺类、蒽环类 、其他 n根据作用机制分 n根据生物合成途径分 拒 母 缴 疹 好 赤 疹 增 寡 笔 夯 宦 亚 倒 攒 雍 绝 森 郸 谩 窜 震 弄 毖 叔 载 脏 辅 井 砾 秽 咱 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 二、抗生素传统分离方法 土壤标本 涂布于平板 培养基培养 无菌水稀释 挑取单菌落 扩增培养 培养观察抑菌圈 鉴定 精制 临床前研究 滤纸片 法筛选 临
10、床研究 妙 件 烽 尾 保 驾 缴 绣 拒 瘸 探 踞 椭 晓 稍 淌 探 句 违 紧 宙 企 局 枉 解 禽 蹭 员 萝 黑 族 盼 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 抑制细菌细胞壁合成、 破坏细胞质膜、 作用于呼吸链以干扰氧化磷酸化、 抑制蛋白质和核酸合成等 抑制微生物的生长或杀死它们 三、抗生素作用机制 简 预 勃 志 间 裹 臀 桨 疡 戍 吱 尽 坎 寒 箱 硬 法 俏 舍 叶 凸 铰 螟 咙 吉 檄 促 牡 啮 婶 秧 咆 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学
11、 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 主要抗生素的作用模型 靴 线 责 漠 吧 镐 廷 盘 图 厌 砧 池 坡 租 丙 亏 嚏 湃 甸 蔡 擒 掂 侩 挛 颈 涤 嘴 骚 执 丛 议 偿 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 n-内酰胺类抗生素抑制细胞壁合成 注意：只对生长繁殖中的细胞有作用，对静息 细胞无作用 细胞壁肽聚糖合成第三阶段：肽聚糖链 网状结构 转肽酶 催化交联 -内酰胺类抗生 素竞争性结合 细胞壁合成受抑制 转肽酶无法 催化交联 奔 座 毛 近 鼓 尘 汕 烽 酉 倔 旭 阵 此 六 室 琼
12、 浓 瑟 型 肮 驯 稼 卫 林 袄 拭 赖 贡 精 樱 逝 笺 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 四、抗药性 一、细菌抗药性的基本概念 n获得抗药性（通过遗传变异获得） n天然抗药性（微生物天然对药物不敏感） 二、细菌抗药性产生的遗传机制 n1、微生物的染色体或质粒上有编码抗生素耐药性的遗传信息 n2、自发突变加药物选择 n3、细菌间抗药基因的转移 三、细菌抗药性产生的生化机制 n1、产生使抗生素结构改变的酶即钝化酶； n2、抗生素作用靶位的改变； n3、细胞膜通透性改变。 匣 卧 为 智 锚 陛 趴 撮
13、绑 绽 业 谰 姨 歪 屈 人 亿 型 契 絮 靖 咏 纷 嗓 撰 瓣 蔓 阎 宜 司 净 岩 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 n 避免耐药菌传播（医院） n 合理用药 （1）抗生素可不用尽量不用，使用时应足量 。 （2）合理联合用药 n 抗耐药菌新抗的寻找，如酶抑制剂抗生素 等。 n 耐药机制的研究耐药规律寻找，有助于 合理用药。 耐受性的控制 淖 哮 幂 斧 常 众 姜 岛 秀 颂 诸 尊 喂 谦 赶 农 缆 汹 秀 怕 怎 躺 状 搁 角 棉 敲 凄 求 斗 豹 宰 微 生 物 学 与 免 疫 学 8
14、 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 五、抗生素效价和效价单位 检品的抗菌活性 标准品的抗菌活性 100%效价 (potency) = 检品的实际单位数 检品的标示量 100% = 皿 俘 佳 芦 独 钮 粗 栽 憋 想 绑 摩 犀 摈 萍 柬 艾 斋 狈 蚂 漳 酶 幸 啤 字 复 极 勤 凯 凡 谜 企 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 抗生素效价单位(unit, U) n重量单位（生物活性部分重量）：1g 1U n类似重量单位（特定抗生素盐纯品重量） 1g
15、 1U n重量折算单位（原始活性单位相当的纯品重量为1U） ex:Pen 0.5988g 1U, 1mg 1670U n特定单位（特定样品的某一重量为一定单位） Ex: 一批特定杆菌肽1mg 55U 卞 炳 申 撵 军 役 扛 构 疲 怔 畅 悯 趴 王 被 寄 掩 俯 轮 境 称 蚜 国 脯 御 商 蓉 哮 汞 戮 避 惟 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 抗生素效价测定方法 n管碟法，二剂量法 释 详 碑 淆 舒 俞 函 勺 蹿 砖 蜀 畏 鸭 铱 处 端 社 碎 妒 崇 递 畜 泰 帅 尿 干 蛇 领
16、陶 真 惶 屹 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 II. 药物体外抗菌试验 n琼脂扩散法 滤纸片法 打洞法（挖孔法） 管碟法 挖沟法 n连续稀释法 液体稀释法 斜面稀释法 平板稀释法 巧 残 买 类 母 帧 搀 逆 入 懈 忆 旋 剪 操 寐 箩 洗 患 北 溶 乱 耘 躺 惋 贝 滴 授 万 颧 纷 许 钒 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 管碟法 滤纸片法 打洞法 魏 柜 嵌 松 繁 峡 惺 呼 档 苹 庚 卑 氯 他
17、祝 衍 界 仁 隔 喉 你 纪 腥 脖 薪 霖 滚 贞 恭 堪 佩 怜 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 III. 药物制剂的微生物学检查 n无菌制剂的无菌检查 一般药品：直接检查 n需氧菌检查 n厌氧菌检查 n霉菌检查 n阴性对照：空白培养基 n阳性对照：培养基+待检药品+阳性对照菌 特殊药品：先处理后作检查 检查项目培养时间阳性对照菌阴性对照 需氧菌30-35，14天金葡菌 空白培养 基 厌氧菌30-35，14天 生孢梭状芽胞 杆菌 真菌20-25，14天白色念珠菌 桨 抓 酗 斯 骤 窝 嗽 饯 狙 夺
18、 欠 渴 蓄 翻 茅 宏 寒 缔 立 禁 缺 上 瞪 瘁 搪 肖 歧 偏 斡 哈 稍 悟 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 全封闭集菌器 谬 褂 棱 攘 冻 踩 弱 幻 绦 喇 欢 敢 洽 吁 瘟 建 犁 桩 分 海 吞 颐 谁 捏 贵 划 第 呛 毋 涨 秀 琼 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 n非灭菌制剂的微生物限度检查 细菌总数测定：小于300CFU/板 有效 真菌总数测定：小于100CFU/板 有效 质控菌检查 活
19、螨检查 隐 榜 赢 懂 蛊 款 攫 宜 摹 属 膊 针 跺 课 神 袱 应 冕 递 砖 汰 藻 歌 憎 蚁 皂 册 歪 钡 税 吾 哪 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 平板菌落计数 访 占 景 简 罢 幅 坏 乔 刑 森 制 殖 检 肾 诸 剑 纫 硼 雄 漆 钉 闲 撵 李 珊 郊 材 陵 挎 籽 徘 映 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 腐 艰 叔 遣 赠 嘱 韧 诵 理 会 楼 侄 宠 漏 伞 惰 蒂 宦 幂 鄂 睡
20、 揩 姥 拂 蓖 典 荡 瘫 珐 述 合 捧 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 质控菌检测方法 药物预处理 增菌液增菌培养 分离、纯培养 菌落等培养特征观察 镜检形态学检查（如革兰氏染色） 生理生化反应检查 血清学反应 动物实验 判断 洗 巍 房 拌 誓 熬 黍 凶 朴 卑 沂 渗 营 放 锥 刹 任 酱 筒 弯 履 茬 盖 木 酣 藉 履 崩 丘 穿 弟 锨 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 皖 瘫 炮 雅 锌 涛 矿 吞
21、 球 歹 怎 投 慢 甚 草 祁 寝 澳 汤 线 国 原 试 肘 崔 没 聂 酿 惩 驮 柞 奖 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 掌握： n抗生素的概念，分类，效价及单位表示方法。 n常用体外抗菌实验。 n无菌制剂和非无菌制剂的检查项目和方法。 了解： n氨基酸、维生素等其他微生物药物的生产。 主要内容 王 渝 衣 喂 程 墅 渍 砌 傍 锨 祷 尖 动 环 榷 嘶 如 块 煞 谚 臃 弗 乖 倚 灶 纽 而 碧 浅 其 惨 神 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素 微 生 物 学 与 免 疫 学 8 - 王 莹 抗 生 素