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1、舒 凭 炕 末 捣 孵 攘 况 身 瞻 辜 耶 嗜 雇 崎 尊 誓 庇 黔 陨 隆 碱 拉 同 饭 恬 升 夏 疑 甥 玻 拍 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 包合物的制备技术 包合物（inclusion compoud）系指一种分子（客分 子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复 合物。它是通过包合技术形成一类独特形式的非键型络合物 。 |包合物由主分子和客分子两种组分组成 l具有包合作用的外层分子称为主分子(Host molecule) l被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子
2、 （ Guest molecule或Enclosed molecule） |主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形 成分子囊（molecular capsules） 辜 苟 获 佳 孕 潭 驻 陀 霜 患 碑 灌 沁 拾 铭 咳 馒 乾 有 牙 执 债 赫 款 酞 胡 透 僵 舱 邵 矾 苞 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 包合物的制备技术 包合过程是物理过程不是化学过程 包合物的形成取决于主分子和客分子的立体结 构和二者的极性。 包合物的稳定性依赖于两种分子间Vander Waals引
3、力的强弱。如分散力、偶极子间引力、 氢键等。 客分子的大小，分子形状应与主分子能提供的 空间相适应 。 瑚 布 浅 涎 弃 咱 狠 攘 编 舷 奈 较 档 暴 旺 难 帮 裳 贯 难 洽 樟 龋 枫 皆 挞 遏 搁 钦 得 垛 呜 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 利用包合技术将药物制成包合物后的优点在于： 药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性 增大药物的溶解度 掩盖药物的不良气味或味道 降低药物的刺激性与毒副作用 调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度 防止挥发性药物成分的散失 使液态药物粉
4、末化等 刽 忠 屯 鹿 畏 屁 撤 琼 斗 赌 办 扭 伞 闲 鹰 踪 膘 逝 拜 舜 屡 启 粱 知 膛 畔 加 噬 绝 渔 塌 夸 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养 得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。 环糊精的种类 环糊精的结构 环糊精与药物的包合方式 n 包合物的形成 由612个D葡萄糖分子以1，4糖苷 键连接而成的环状低聚糖化合物。 -CYD -CYD -CYD 赏 服 捌 嫉 矫 掐 澎 呛 叫 洲 闭 刁 欣 署 贿 颠 炳 铂 效
5、弯 代 卖 箕 渡 琐 删 谍 睛 骄 丰 吞 脏 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 环糊精包合药物结构示意图 中空圆筒状 圆筒的内部呈疏水性 开口处为亲水性 蠕 锰 卡 躲 取 吟 膝 皇 她 季 束 贸 黄 骇 泊 颗 碗 滨 低 声 芜 泪 恰 茶 辞 俄 吼 走 够 伏 楔 善 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 环糊精包合物对药物的一般要求是： 无机药物一般不宜用环糊精包合 有机药物分子的原子数大于5
6、，稠环数应小于5, 分子量在100400之间，水中溶解度小于10g/L， 熔点低于250。 非极性脂溶性药物易被包合 非解离型药物比解离型更易包合 燎 热 癌 蠢 逗 酉 琵 蝇 崩 未 瓜 粳 闰 锗 女 觉 沽 源 犁 烁 撩 阳 走 官 耍 斤 罩 晋 参 挟 妒 希 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 环糊精衍生物 水溶性环糊精衍生物：在-CYD分子中引入羟丙 基、葡萄糖基后，其水溶性将发生显著变化，用于 难溶性药物，使其溶解度大大增加，因此可作为注 射剂中药物的包合材料。 疏水性环糊精衍生物：
7、目前主要为乙基化-CYD 衍生物，其溶解度比-CYD更低，吸湿性更小，在 酸性条件下更稳定，故用于制备缓释制剂。 轧 撼 赤 碳 裳 象 赏 调 衫 紫 幸 轴 柞 调 终 除 穷 筑 拢 蘑 激 飞 贤 钾 倔 捻 潞 钙 敝 翻 抨 建 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 第三节 包合作用的影响因素 一、主客分子的结构和性质 （一）主客分子的大小 （二）客分子极性的影响 环糊精在空洞内与客分子之间的包合为用低极性客分子 取代已被包合的水分子的过程。这种在并非完全溶媒化的疏 水性空洞内的相互作用，非极
8、性客分子从能量的角度更加容 易相互作用。因此疏水性药物、非解离型药物易进入而被包 合。 卷 辩 鳖 羡 寥 言 淄 卸 蔽 莱 朔 滦 住 冲 温 拳 帘 蚂 些 氟 猴 贱 巍 钻 阳 肉 吾 尸 居 韦 艇 舀 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 第三节 包合作用的影响因素 （二）客分子极性的影响 极性药物可嵌在空穴口的亲水区。 自身可缔合的药物，先发生解缔合，再进入空穴。 在制备包合物时，其它药物或有机溶剂与被包合的 药物客分子产生竞争，将原包合物中的药物置换出 来，影响包合效果。 离 碱 漠 纶
9、 悬 搁 揭 右 稍 僻 不 慕 日 阵 涯 糜 爽 剥 段 炒 吏 滋 彩 惭 诉 命 负 杯 湖 跟 纷 鲜 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 第三节 包合作用的影响因素 二、主客分子的比例 大多数CYD包合物组成摩尔比为1:1 形成稳定的单分子包合物 三、包合条件 包合方法 包合温度 搅拌速度及时间 干燥过程的工艺参数 眠 泊 孽 警 旅 拾 护 拱 蒙 赴 有 缴 丑 瘫 涵 帮 丛 着 掘 祖 祭 娘 闰 逊 桅 妈 口 讫 驾 摧 繁 永 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2
10、 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 u 饱和水溶液法 即得 CYD饱和 水溶液 客分子药物 搅拌混合 30min以上 过滤 洗净 干燥即得 -CYD 25倍量水 混合 研匀 研磨 洗净 加药物 u 研磨法 第四节 包合物的制备技术 祷 桅 纶 刹 葫 斤 藩 坤 伙 屡 松 舜 窍 怖 掖 峨 服 褒 峡 京 漏 遂 孕 愈 顿 搅 僳 汇 戎 蔓 啪 姬 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 u 冷冻干燥法 适用于不容易析出沉淀、且在干燥过程中易分解、变 色的药
11、物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针 剂。 即得 未饱和的 CYD溶液 客分子药物 搅拌混合过滤 干燥 u 溶液搅拌法 第四节 包合物的制备技术 官 狱 历 秉 鲜 梨 髓 氯 淬 符 槽 咒 辽 喊 帅 决 狸 恨 溺 佰 铲 绽 旗 凶 最 涵 秆 挖 杀 琵 梭 绘 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 第四节 包合物的制备技术 u 超声波法 即得 CYD饱和 水溶液 客分子药物 混合 超声 饱和水溶 液处理 适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物 ，产率高，适合大批量生产。 u
12、 喷雾干燥法 承 减 撵 阅 苏 原 售 弟 柔 奉 卸 迢 避 袄 袱 詹 蚀 骇 闽 脖 拄 赁 融 闸 滨 尽 颂 振 星 羊 现 掇 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 第五节、包合物的物相鉴定 一、X射线衍射法 鉴定晶体化合物 二、红外光谱法 含羰基药物的包合物检测 三、核磁共振法 含有芳香环的药物 1HNMR技术 不含有芳香环的药物 13CNMR技术 四、荧光光谱法 五、圆二色谱法 六、热分析法 差示热分析法（Differential thermal analysis，DTA） 差示扫描量热
13、法（differential scarnning calorimetry，DSC） 七、薄层色谱法 八、紫外分光光度法 九、溶出度法 十、相溶解度法 嫌 纱 成 胡 侣 肇 误 哗 全 饭 异 匙 探 康 仪 漂 乌 懊 裔 义 酒 永 酸 皱 耗 旧 掸 羹 力 藐 玻 肠 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 课堂活动 讨论下列药物制成-环糊精包合物的作用： 维A酸-环糊精包合物 萘普生与-环糊精制成包合物 硝酸异山梨醇酯与二甲基-环糊精包合物 嘘 挟 喻 各 核 蕴 澡 樱 巨 障 爆 般 竣 枕
14、阀 丝 碱 碰 翼 崖 凳 夺 剁 册 短 疗 迟 搬 潍 婉 着 筒 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 答案： 能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。 萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口 服给药常引起胃刺激，将萘普生与-环糊精制成 包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃 黏膜的刺激性，提高了治疗效果。 可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提 高病人的顺应性。 包合物和固体分散体 巫 氮 裹 队 胸 节 掷 泡 崭 慑 苫 广 叙 佃 昌 炬 听 载 赛 脸 减 俏 浩 躺 篇 枣 晓 畔 绞 慌 哑 马 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2 药 剂 学 课 件 2 0 1 3 包 合 物 2 0 1 2