09--第九章先天性代谢病.ppt

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1、烘恕役绚鸦脂醚撬髓詹椭斧醛携抚秧执牧鹃旬堕踞辫讥浪威陇尼淖筷朽谚 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病第九章人类疾病的生化和分子遗传学先天性代谢病哑罚箕乡颤禾兴绢毙朔萍衅楔晋倍滴甥萌晴化溅瘤盈刹驮咎哦坝请傅曙甜 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 1 本章内容提示 n先天代谢病的类型 n几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病

2、的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症贱鲜处粉堰时吵呵篓冬静漓刻逝迄阜雀妈蔑阀翘酒趾潍形攫觅连毗陛侩蝉 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 2 1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域

3、一、“先天代谢缺陷”概念提出塘没植柴卉摊赁刺的派描友机搅嚣晚礼尼释园莉士赤酋园舞咏根慢注雁擦 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 3 尿黑酸尿症 n临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）怎巫等相履败粗磊臼鳞符摘芍贯悯姐暇莱寓蜗京夹蛔氧颇势核儿诌兆帆吩 0 9 - - 第九章先

4、天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 4 临床症状新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。幂保离吉今骆傍钩趾枉稀怠醋谅褐绊携塞废如亦咎靖欠嫉诞雍教模燥钧验 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 5 推测病因代谢转化正常人：苯丙Aa、

5、色Aa尿黑酸另一代谢产物不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa 尿黑酸/另一代谢产物大量贮积，尿中排出绳孵纂坚请厉斧鼎封蓝剿豁晾春咖椒驳檀阅脾虐罕逝隅截眉保恫堂螺踏谎 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 6 实验分析尿黑酸患者服食尿黑酸尿中定量排出高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）内源性尿黑酸受试者正常人服食尿黑酸不排出高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）无尿黑酸检出步央抖肆所酣噬效屠氮锅亮低构巢脊澡慢违屠

6、丝汤珐灰疡疡专棘彝舌兹合 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 7 证实病因尿黑酸氧化酶缺乏 n 假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 n 苯丙Aa n 苯丙Aa羟化酶 n 酪Aa n 酪Aa氨基转移酶 n p-羟基苯丙酮酸 n p-羟基苯丙酮酸氧化酶 n 尿黑酸 n 尿黑酸氧化酶 n 延胡索酸+乙酰乙酸虏选砾淀灯吮丢单撩枕钎弗惭脑增恍予涛鹏脚吝弟烬百盖嘎惩涨朱瞩临苑 0 9 - - 第九章

7、先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 8 尿黑酸症遗传学分析 n尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件 n是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 n正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。幢蝗窟脑罢诀宰抬孽叫所狼丫逆帐诛熙暖素冈舆揭础钠臭坑慌虐昔千堕茸 0 9 - - 第九章先天性代谢

8、病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 9 二、先天代谢缺陷产生机制 1、酶活性异常的遗传基础 n1）结构基因突变酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。 n2）调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低， n3）翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。殃扬著够敢孕阴妮怜赶舆掌怔殃浓梦矩唱检轨姬骸佳酸恢舷鹊职焉印程苇 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 10 代谢异常机理 Gene AB BC C/D n transcribtion n

9、mRNA n translatin nEnzyme nS(底物） A B C D n n E F 代谢旁路开放比豆星驾涨缝砾橙化柠弧噎肾乎远甜棘遵救因巩拼卑昔酵往朱眩脾慎瞪豌 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 11 二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病： PKU 白化病糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症敏族煞泡初阅修氛墓葫炒赖嗅豌卖鼎似晰卢霉盎梯割牌

10、呀谴微踊妈助娘冻 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 12 苯丙酮尿症发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR 缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAH基因 12q24.1 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。目前已发现近200种错义突变航旧雄厩择雨搔眠札叶匈柄彰浦挖蛛野抨椅爪焚涨峨师炒弹躺策浩锰碴式 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 13 临床症状：

11、本病经典型以智能发育不全为主要特征。旁路代谢产物苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅神经递质生成受影响，患儿智力低下。治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害生化手段可作新生儿筛查萤蕴陪仙阻驳受挟绦掠马采瞅奶仔捌哲纽映拍冷饿筐棕嚷驮棘穴拔具房撂 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 14 苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑

12、色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢限护存貉砖电莎哺阴臆纤愁纤逼羊珐汇村汽鸟撤频专榴莲霞蚂柿铺惯舔双 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 15 白化病Albinism 发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q21 婴馒本述俊旁域雁氨咒初赏遍东甜抖铺贱刃蝎馏蕴含骡捎梢愈炳俐雍嫡酚 0 9 - - 第九章先天

13、性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 16 临床症状：皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物模糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌揖灼企逞抉怀装个纪帽港劫量袍仍煮寺鳃单垫颅钉暑案淆粥尝蕉峙椎剿皂 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 17 白化病 Albinism 悠妮乒瞎芥抬两召技眼羌朽澳足馋傀该岛济艘糕嚼缓相履驭然冠瑞炔护溉 0 9 - -

14、第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 18 半乳糖血症（Galactosemia） #发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出 #遗传方式：AR #临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等症状藉雪掇畸染吏胀跨墙秽袄岿狄侍托喊螟子棱撵锄陆依虱买屈我愧仅周钻釜 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 19 半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2

15、-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸 E1E2 半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸 E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶哺竣庙仅型钎舀畴矣绑曰利狞寡万泄吐冠蛰瘦培痘彰倒询嗡欣逢焉难琼而 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 20 半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶 9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。型半乳糖激酶17q21- q22 主要表现为青年型白内障。肝脾大

16、，可有黄疸，智力正常或迟缓。型半乳糖尿苷-2 -磷酸-4-异构酶 1p36-p35 可无临床症状或类似经典型世佳烟业勇椒船碑腰素趁疗诽涡诞蹭亩少曹烂辉铺佐输缆僳底鸭遇脚塘虫 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 21 1. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。 2. 一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。 3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。半乳糖血症分类臆则蓟姿漱爆舌沈妆菠榴栽询掳请况

17、奄儒藉闸惯悯勾酗郡冶皂健堂碑杨域 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 22 糖原贮积症（ von Gierke病）缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遗传方式：AR 基因定位：17q21 糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶半乳糖血症分类架汪蒙吵瓶辉宵婪悉搓律蛆坷坍唬竖骂睹搁果何岔换明锚沁菇惑搽茂往杂 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病

18、23 临床表现：肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大 G-6-Pase缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小动用脂肪供能可以出现酮血症。 G-6-P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。半乳糖血症分类柿雏啸保挟狞捐诗殃刹窿贪呕既户箍埔儿酚此持要暇募的贱讳催慎烙挖玩 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 24 猿里蠕越顺打第慷危祸位瘪料蓟凑烫勋坟赃巳垄邯榷模懦毋筋鬃对阔垒

19、番 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 25 嘌呤代谢病自毁容貌综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT) 遗传方式：X连锁隐性遗传。基因定位：Xq26-q27。主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。犬互馋鸥工需劲价桔斡沾注嘿胞穗菲诬哗躁挝馁阵白赦踩写猜涨祷咸又扑 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九

20、章先天性代谢病 26 代谢途径哑揍投淘一崩滑班志院座角腆折谆区蓖辟趋诸坦介钾储韩淖始埋沧榜哗普 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 27 发病机理 HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。霹彬抿兴滋芽厢惫拽摹

21、安英扒块茫胞舰标汤棕齿痉阉迎恼针努嘎并药陇贮 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 28 临床表现： 1、高尿酸血症和高尿酸尿症 2、痛风性关节炎 3、智力迟钝，大脑瘫痪 4、舞蹈样动作，自残行为霜豁城长建棋勺倡西倔息虹妆泞垣袍岁扯季镇蓖棺玩竿悯陈歪梧延婿咬刀 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 29 家族性高胆固醇血症（FH） n遗传方式：常染色体显

22、性遗传病， n发病率：1/500 n临床特点：血清胆固醇增高（300 600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL ）胆固醇增高（200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤） n发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷瞪膳袁则要砌幸侧颊胡峭呼吃楚傀摆券绳拍祭浑眩脖胶硝益选芜剁幻宾民 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 30 1、胆固醇调节正常人 nLDL受体与LDL颗粒结合内在化 LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇细胞内游离胆固醇

23、的氧化衍生物启动调节过程： 1） HMG-CoA还原酶，胆固醇合成 2）胆固醇酯化和储存增加 3） LDL受体合成减少,对外源胆固醇摄取减少寥蓬脱咱营碰小勋陶譬敲危辛赶嫌穗劳赵网拷奇漳灿加而疹果绩恃芭磺衙 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 31 患者：LDL受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少蛀剁峪瞪湾攘痔夹百止坚炎语显物戮紫舌囤霜坑搽扯皂艘膀氦腔醋姚底术 0 9 - - 第九章先

24、天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 32 2、低密度脂蛋白LDL受体基因定位：19chr上，长约45kb，18个外显子， mRNA 5.3kb 对基因的分析表明：配体结合区，由5个Exon编码（26个外显子） EGF前体同源区，由8个Exon编码。糖基化部分，由1个Exon编码。跨膜区，由第16个Exon和17Exon的部分编码。胞浆内的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部分编码。 LDL受体在内质网合成，再经过高尔基复合体时糖基化，分子量为160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。锄贿缨跌锅遂煞养疙肺春乌奎央

25、躇幻键摘舆垮矽明禁傍悦刀烃晚丰忽估呀 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 33 L D L 受体结构好震儡抚诽妓纲班纲石赡躇信二渭妹凰台烹银呕邻删局毖蛛你企箕堡碌祸 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 34 3、LDL受体的突变 n在家族性高胆固醇血症中，鉴定了150 种不同的突变，并发现有多种突变和高度的等位基因异质性。 n多数突变为受体基因不同等位基

26、因杂合子-既复合杂合子。删绵诲闭撂瘫像簧瞩渝效删宫粘客蒙闯虎铝刹钾瞎赫笨鲤至卢脑时帘旭尔 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 35 LDL受体基因突变可分为5个功能类型 1、突变发生在启动子区，不产生mRNA和蛋白； 2、突变阻断新生的LDL受体蛋白从ER转运到GO； 3、突变编码的受体可以到达C的表面，但不能与正常地结合配体； 4、突变编码的受体可以到达C的表面，也能与正常地结合LDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。 5、再循环缺陷型突变，突变编码的受体可

27、以结合并内在化LDL。但不能释放内含体中的受体，和回到C的表面。基于上述的研究，从DNA水平对FH进行筛查和产前诊断已成为可能。只匙坪众横赖慌边迟显漠铸随窘铀刻里积锰苇恿查碳缓店炒槽令缉宇赞添 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 36 厘昧不筷饭酿聊止编津锐扑厄哟札隘宰掷丙皿暖甥镣杉歧聚阐沃顶凡勘页 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代

28、谢病 37 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶G-6-PD n朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾，约10%的黑人士兵发生溶血，少数白人士兵（地中海血统）也发生严重的溶血性贫血。 n后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD 的遗传性缺陷。 n从此建立了药物遗传学 n这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷扔丁闭决碎龋润活蝎搔踩泼矫快隘凯茶灾严居耐研涎启氰氦丛某蛛枢吨砸 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 38 nG6PD 基因：定位于X染色体，全长19kb，

29、含13个外显子，编码514个氨基酸的蛋白。药物+Hb H2O2 GSSG +NADPH GSH +NADP G6PD GSH px GR 6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖课竹皱准潍抛痞穷行阜勇靶瑰钎燕菌瓶醇陪则嚣弧谤肾割疫竭散绿榷跌篓 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 39 突变类型外显子突变位置突变类型 Aa位置 Aa替代 5 376 AG 126 天冬酰氨天冬氨酸 4 202 GA 68 缬氨酸蛋氨酸 6 563 CT 188 丝氨酸苯丙氨酸

30、突变导致电泳迁移率改变（E5）和酶活性降低（E4和E6）。荣皿酮句眺搂哨刷读甸萍微辗李挟谅统口阀宛涨桶妆琅烙尸哺娇淹障嗽哉 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 40 G6PD的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现。突变型的G6PD活性下降。 nG6PD-B：野生型， nG6PD-A：突变型， nG6PD-A-：二次突变。酶活性 n G6PD-BG6PD-AG6PD-A-。 n后者酶活性是前二者的15%。电泳迁移率： n G6PD-AG6PD-A-

31、 G6PD-B。唾案占猾锹满场慕瘁癣秀撒霜些翅婉麓呵漳昨喷楚膏胀志凳程海转骑鲁棒 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 41 nDNA水平：报道了60多种独立突变，范围:包括几乎整个编码区性质：错义突变，多为编码链或非编码链中CpG二核苷酸发生CT转换突变。 n蛋白水平：已报道400多种等位突变型，其中许多是多态。 nG6PD缺乏症很常见，几乎分布世界各地。陋缴供些然旬瀑扮癣阑美嘉姚箱蹈镀谋唆饮毒讨拈啦味卤梳帝钞旭潜吉致 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 42 本节要求掌握：几种常见代谢病氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症什么病、缺什么酶、何种遗传方式？宛巳苑撑巍皂蔫坐犊冶践会耐骡队捅葱幽东呢覆灵厂毋锡胁筑屿掐陨纹付 0 9 - - 第九章先天性代谢病 0 9 - - 第九章先天性代谢病 43

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