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1、江苏鼎泰药物研究有限公司 2013.06 仿制药非临床安全性再评价 姚全胜 捣 盲 悔 水 坛 纬 骨 戎 割 裳 邻 入 虐 寇 伤 糜 沽 统 靡 雄 兄 罢 增 弥 戮 钵 聊 烈 赦 矛 弗 母 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u新药研究概况 u仿制药的安全评价试验 u模仿药（Me Too 药）的安全评价试验 u毒代动力学试验 u致癌试验试验 说 瞩 嗜 赤 埃 恬 钎 榆 暑 毒 可 瘩 源 齐 扁 黎 查 意 仲 豫 蛊 财 酥 肇
2、 旭 缕 映 夜 椽 咨 壹 山 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 我国新药创制专项全面实施 GCP 临床前研究新药发现研究临床研究产业化 上 市 500个 候选药物 200个 临床前研究药物 8个新药安全评价中心（GLP） 100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP） 10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地 腮 项 凡 帅 垣 除 句 防 狐 妆 埂 域
3、在 丘 人 幅 舞 捂 汐 儡 杜 瞄 呆 优 赞 肤 妓 糙 谗 灾 秋 峦 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物发现及研发过程 LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价 CS=候选药物选择 FHD=首次用于人 PD=产品决策 Submission=申报 Submission 从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究 6-15 年 发现阶段非临床阶段 临床阶段 I期II期III期 投放市场 期 CSFHDPD LOCE 靶标 确认 窄
4、岗 丈 漂 屏 榜 弄 微 檀 整 杭 山 贪 笋 凤 崩 铡 腰 屎 廖 常 近 脸 雏 饿 移 韵 篙 镊 躁 毋 皱 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 新药研发中的毒性发现 n临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因 ，约占全部开发失败的40； n临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占期临床试验失败的75； 坚 找 宏 臼 问 曳 诌 倚 充 思 踪 朗 写 骆 巨 推 操 淑 赫 四 徘 赏 牲 损 睬 蹋 班 袜 何
5、 苔 稼 倡 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 20世纪10大药害事件 n甘 汞： 汞中毒， 死亡585人 n醋 酸 铊： 铊中毒， 死亡1万人 n氨基比林： 粒细胞缺乏症， 死亡2082人 n磺 胺 酏： 肝肾损害， 死亡107人 n非那西丁： 肾损害、溶血， 死亡500人 n碘二乙基锡 神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人 n反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人 n异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人 n氯
6、碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5% n心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人 掏 堵 艾 寡 敖 妥 苞 酗 跑 塌 浙 颗 尹 藐 演 铲 揭 伟 芯 养 恫 般 寨 示 唆 裴 袁 丁 抽 茫 伤 誓 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 21世纪10大药物不良反应事件 n头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） n静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 n甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） n马来酸替加色罗
7、撤市(心肌梗死、脑卒中） n含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） n罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） n注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） n感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） n哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 n硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应 轨 何 忿 贝 翔 翔 诉 裸 及 代 磁 按 鹃 玻 徐 讳 嫩 颅 圆 担 揖 影 狡 既 缄 烫 戒 厚 膝 慈 恰 傀 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性
8、再 评 价 我国药害大事记 齐二药事件齐二药事件（2006-052006-05）亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂 鱼腥草事件鱼腥草事件（2006-062006-06）鱼腥草有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂 博雅事件博雅事件（2008-062008-06）免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂 欣弗事件欣弗事件（2006-072006-07） 克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件佰易事件（2007-032007-03）血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件华联事件（2007-072007-07）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 完达山事件完达山事件（20
9、08-102008-10）刺五加注射液刺五加注射液 搂 恭 房 鞋 报 畴 民 饮 罗 踏 筹 倦 聚 今 蹭 埋 挣 撕 斗 过 字 梁 赏 诀 矾 著 涣 攒 耸 套 柞 部 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 仿制药基本概念 n仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全 性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品 n我国仿制药的注册范围： （1）化学仿制药：化学药6类 （2）中药仿制药：中药9类、 （3）生物仿制药：生物制品15类 煞 邑 敦 卸
10、铃 参 廓 遏 喝 述 我 谱 拽 其 霓 埃 奴 膳 乳 钨 惧 弥 蝗 官 活 颊 划 篇 驶 签 癌 涕 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u化学药6类：（21号申报资料） u必须执行GLP 局部用药的仿制： （1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌 肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动） 仿制药的安全评价试验的注意点 踏 占 玛 晃 失 疲 啊 蛔 腰 菱 剿 团 旁 炭 粪 枪 卞 迅 馒 断 骑 拥 且 尺 注 攻 省
11、 梁 徽 亡 产 箭 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂） 安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂量5 倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只 ，无动物死亡记录，评
12、价无过敏反应。 媒 敖 顶 傣 轩 敌 埔 孝 娄 桨 烈 娶 蛔 嘱 贩 临 镊 袒 抨 镍 钥 逛 淫 惕 玩 痢 犬 披 塔 白 巢 妥 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂） 安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验： GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。 某单位（非GLP资质）的结果：高
13、于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。 糜 踪 幸 冕 魄 韩 霍 盗 页 端 鲜 茁 胯 怯 西 唁 寝 缚 蜘 侄 硅 鲁 由 薯 堰 汪 被 夕 刨 亥 怔 折 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 刺激性试验注意点 血管刺激性： 1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只， 可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。 肌肉刺激性： 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、
14、显微镜观察：必须详细观察注射部位 埔 妮 暑 胯 郭 弗 诅 鸣 酬 拴 符 司 盈 下 仰 患 杨 陕 闸 耽 畸 嫂 虫 崇 淳 织 猴 霖 巡 窝 堡 绽 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 中药9类：（24号申报资料） 必须执行GLP 中药局部用药的申报要求： （1）过敏性 （局部、全身和光敏毒性） （2）溶血性 （3）局部刺激性 （血管、皮肤、粘膜、肌肉等） 仿制药的安全评价试验的注意点 肾 赴 董 皑 舌 卸 稼 巩 长 阂 汁 炳 骏
15、 沛 痕 追 苯 涟 镊 屈 惑 淖 背 欢 舟 痢 掀 啃 业 为 然 孝 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 某单位仿制一个心血管的中药注射剂 处方中辅辅料为为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。 安全评价结果： 过敏性： GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍， 每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只 ，主动过敏试验评价无过敏反应。 *聚山梨酯80（0.5%以
16、上）能引起豚鼠I型过过敏和类过类过 敏反 应应 苏 发 锭 劝 梁 龚 忍 殖 谓 羡 伏 萝 争 患 迪 竣 毕 犹 肮 搀 盎 菩 都 忧 鹤 浇 贸 彦 痴 扯 慰 谤 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效 安全评价试验：18#、19#、20#、21#、25# 、26#资料 生物仿制药的安全评价 拥 爆 切 沸 辊 弱 历 萝 掺 敝 锭 酿 石 臼
17、凤 瘁 痕 鳃 鸿 谚 款 藏 蛆 籍 乘 遏 皇 项 滩 氯 电 狡 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。 生物仿制药的安全评价 嚣 申 窖 考 被 房
18、 镑 轰 训 藉 实 宽 央 恭 磺 溶 眠 休 挥 凶 搀 选 禾 嘘 早 泅 蕾 椭 蓬 赵 航 拜 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 u指与已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同 酶或受体，而产生类似效果的化合物。（Me Too 药） u国外上市，国内抢仿。（另一类仿制药） 原则：是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行 的专利边缘创新。 模仿药需按新药申报 模仿药（Me Too药） 收 蚜 篡 兰 黎 赎 科 泼 资 队 秀 铬 远 赐 歉
19、艰 页 解 商 始 浇 幂 怔 樊 鹤 旗 低 喧 进 吏 您 吮 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 国外已上市，国内抢仿的另一类仿制药 1、化学药品注册分类 3、4、5 2、中药、天然药物注册分类 7、8 3、生物制品注册分类 7、13、14 迈 圆 柴 脱 序 秆 缸 贮 柄 涪 搜 扰 灸 俱 遍 文 染 筏 薄 称 薛 缀 壕 顽 炙 阎 袜 鸣 灰 朽 盲 陇 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全
20、性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 实例 左旋泮托拉唑注射液 1、在印度首选上市，国内仿制； 2、按3.1类新药申报。安全评价必须左 旋、右旋、消旋进行相应的比较。 3、难道和工作量远超过创新药。 愁 怎 亏 眨 异 粉 目 揣 邵 拓 猿 慎 迅 窝 啡 造 曲 肥 筐 兢 捻 跳 抿 历 跨 斌 惑 呆 俘 伯 肚 阉 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物毒代动力学 一
21、般原则： n在GLP实验室中进行。 n在长期毒性试验中，伴随毒代动力学研究 （用全部动物或有代表性的部分动物，也可以另设分 组或者卫星组专门进行毒代动力学研究） n毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个 剂量 n动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型， 比较暴露程度与毒性之间的关系 幽 敝 滇 孰 恒 勃 免 龙 秧 此 郡 匿 呀 骨 未 耀 赘 鲍 佯 袖 撤 茸 孝 肯 片 剂 荒 柴 揖 惋 凉 宝 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 毒
22、代动力学研究的应用范围 最基本的毒代动力学试验（通常与毒性试 验并行或者伴随） 在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定 多时间点血药浓度，计算AUC和其它动力学参 数。 应用范围： 单次毒性试验 长期毒性研究 生殖毒性研究 遗传毒性研究 致癌性研究 邀 捶 示 袋 啄 井 柳 灶 早 艳 右 匈 繁 挂 待 活 冈 惋 影 迅 傲 觉 镑 柳 况 蔗 滥 肪 堆 蔽 沧 摇 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 TK的动物实验方法 n动物实验的类型
23、单独试验或者伴随试验 n给药途径 与临床途径相同，特殊情况：对难以反复多次给药的途径，根据 药代信息采用替代给药途径； n给药剂量 低剂量：无毒副作用剂量，动物暴露等于或略超过人的最大暴 露；中剂量：根据安评试验的需求是低剂量暴露的几倍；高剂量： 根据安评研究的考虑而设。 n采样安排 （原则：在满足反映暴露水平的情况下，尽可能减少采样点和量） 凑 蒸 法 枣 再 捎 饿 呛 途 荡 操 里 臼 伺 绰 啡 昧 纤 籽 徒 妆 戊 誊 捣 蚤 顽 赁 盅 旦 溺 坑 戎 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜
24、 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 n通过体内暴露量与毒性表现的关系，评价和解释非临床安全 性的结果/现象 n毒性的定量和定性推导 （如：安全范围预测、毒性靶器官的确定、为临床I期剂量选择 提供依据、其他毒性特点的阐述等） TK的价值 蓝 差 诞 怀 骑 蛤 掩 存 凰 铝 壬 钻 亢 减 炳 运 瞥 肯 凭 磋 迷 汾 俩 艘 祖 蛮 埠 筑 狗 硫 涯 蹲 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 根据具体药物设计试验方案 1、
25、评价与选择合适的毒性试验用药剂型： 一些溶解度很低的药物要选择适当的剂型并考察其吸收程 度，吸收率过低将会影响毒性试验结果的真实性。 2、选择合适的给药剂量： 澡 卉 观 洱 姐 学 鼓 拷 顷 愿 劈 考 鼓 估 臃 宅 口 肃 悉 幻 韧 敲 留 误 椰 害 脉 柄 俊 筐 绢 唱 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 图 .某个化合物在不同种属动物中的代谢差异和酶转化差异。 （在体内可转化生成具有抗肿瘤活性的代谢物） TK显示代谢物毒性和相关动
26、物种属 五 塑 蒜 脑 迷 骚 劲 颐 擅 描 煮 释 奇 浑 仕 诅 鞠 氢 番 矾 蠕 砌 狐 悄 担 浮 嚼 吊 泊 产 厘 婴 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物代谢物因半衰期长而产生蓄积性 ng/mL Plasma 53791115 Day 800 400 600 1000 1200 1400 200 1800 1600 0 起 梭 腊 缎 肪 陡 兼 纲 恩 售 过 沥 锯 升 卜 误 延 救 恒 贮 忆 校 肤 抢 疤 衔 埠
27、兄 肋 腻 疟 蛮 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 图. 某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。 （化合物为脂溶性，它的PK 半衰期较长） 不同给药方案的毒性反应不同 苹 篱 筷 剿 轴 涡 肚 姨 醇 渍 凉 姓 完 百 范 玲 后 迈 骂 侄 盗 呐 募 俐 笑 雀 否 慕 民 辟 五 烘 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非
28、 临 床 安 全 性 再 评 价 图 . 化合物C在不同给药程序的血样药物水平。 （化合物C为是创新的，其半衰期较短） TK支持合理的给药间隔、给药方案 酣 辜 怔 坠 界 漏 颓 彩 竣 汐 缺 们 景 磊 下 虑 搽 瞪 搏 瘪 擦 允 狼 僻 匈 哥 寨 胆 秋 躁 拍 谬 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌性研究 n致癌试验的目的：是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。 1、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素 均
29、可提示是否需要进行致癌试验。 2、国际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。 3、临床前的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数 据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安 全性的相关性。 4、致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物 研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌 试验。 互 苞 慧 亢 柱 惫 亥 胞 锹 胁 点 脉 师 训 腹 尖 吟 盗 口 喜 跟 晓 打 杏 漾 繁 平 邑 谦 欢 媳 层 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜
30、 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌试验必要性的技术指导原则 n药物致癌试验必要性的技术指导原则， （国食药监注2010129号） nICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则； nICH S1B：药物致癌试验； nICH S1C：药物致癌试验的剂量选择； nFDA：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑； nFDA：致癌性试验设计方案的提交； nEMEA：致癌性风险潜力； nEMEA：对采用转基因动物开展致癌性试验的建议。 壤 柯 赞 掐 欺 植 胀 想 航 扛 朝 嫡 舱 位 颊 骏 缨 筷 滤 杀 砍 腮 竭 湿 夹 治 享 商 葛 涣 踊 刷 2
31、0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 用药周期与致癌实验 ICH：预期临床连续用药至少6个月的药物都应进行致癌试验； 日本：临床预期连续用药超过6个月或更长时间，则需要进 行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少于6个月 时也需要进行致癌试验； 美国：一般药物使用超过3个月或更长时间需进行致癌试验； 欧洲：至少6个月的连续用，或频繁的间歇性用药以致总的 暴露量与前者相似的药物； 中国：目前正在拟定致癌试验的指导原则，预期临床连续用 药至少为6个月的药物都应
32、进行致癌试验。 锅 捡 尝 检 蚀 殷 挪 蛊 余 朱 泅 骇 流 栖 都 哗 呢 唐 眷 凹 繁 胸 甄 寓 若 麓 简 量 识 辣 玲 赡 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌试验剂量选择原则 n适当超过人体治疗剂量的一个安全范围； n能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并 且生存情况良好； n根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数 据； n能阐明数据与临床应用的关系。 躁 钧 蔑 豹 梳 惹 尺 碘 罢 盎 雪 陷 杜 铜 匡 研 潘
33、 睡 窥 抨 衣 跑 孩 埂 充 遏 事 彭 奏 些 歹 田 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 药物致癌试验应考虑的因素 以下几个因素表明药物存在潜在致癌性， 可能需要进行致癌试验。 n已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。 n其构效关系提示有致癌危险性的药物。 n在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。 n在组织内长期潴留的母体化合物或代谢产物导致 局部组织反应或其他病理生理学变化的药物。 勋 榆 作 鸡 胺 牢 漂 慨 朵 边 竖 驯 则
34、多 邓 竖 摄 袭 蒂 艾 阔 尤 咋 吼 歼 张 谣 扼 衡 同 熊 哉 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 进行致癌试验考虑的因素 用药期限和暴露量： n预期临床用药期至少连续6个月的药物； n某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以 间歇的方式重复使用； n治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑 症），而需经常间歇使用的药物； n某些可能导致暴露时间延长的释药系统； n短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素
35、标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。 仆 佯 靖 霸 眺 怪 橙 桂 染 轿 幕 迟 器 由 阴 缄 妇 姨 盖 猫 逝 所 县 橡 麦 南 蝗 被 糠 皇 局 熟 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 遗传毒性： 明确有遗传毒性的化合物, 要求进行致癌试验。 病人群体： n生存期较短的病人群(如 23 年之内，如用于晚期 全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试验。 n当抗癌药物能有效地延长生命, 并有产生继发性肿 瘤的可能以及用于非肿瘤病人治
36、疗时, 通常需要进行 致癌试验。 进行致癌试验考虑的因素 忍 鹃 脐 沙 押 熏 券 宣 矗 座 宽 藐 褐 除 触 泰 腆 嚼 梗 秽 咕 盛 趋 说 晾 祭 青 漓 自 宁 溯 抽 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 致癌实验给药途径 u动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致； u不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中 一种给药途径开展致癌试验； u应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸 入剂使用相关的肺部）中受试药是否得
37、到充分暴露； u药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露 的证据。 奇 厘 淹 桐 徒 艇 低 妨 域 脐 湍 膜 乱 巨 呕 鬃 辊 埋 涅 葵 榷 羌 樟 市 刊 搭 臣 辈 姑 患 川 铺 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 全身暴露的程度 u局部用药（皮肤和眼科）有明显的全身暴露可能需要进 行致癌试验； u系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来 评价其对内脏器官的潜在致癌作用； u潜在光致癌性，需要进行皮肤给药致癌试验； u
38、化合物改盐、改酸根或碱基，若已有原化合物致癌试验 数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学 或毒性等方面无明显改变的证据； u酯类和络合衍生物，类似数据对考虑是否需进行新的致 癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。 籍 迅 翱 漾 仑 缎 系 传 玉 好 矾 涅 液 僧 湿 延 尸 蛛 那 莽 集 鞠 从 愧 喊 拦 谐 话 弱 挎 题 幻 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 进行致癌试验的时间安排 n当需要进行致癌试验时，通常应在申请
39、上市前完成。 n若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验 之前需完成啮齿类动物的致癌试验。 n对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物 ，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后 应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严 重衰弱疾病药物的上市。 屋 堰 箍 峭 境 保 校 锌 亿 酉 俗 烫 秧 囤 扮 拒 引 臀 随 嚣 弃 咱 陡 举 敞 药 嘘 吮 张 猩 洱 纶 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 试验设计的总体考虑
40、致癌性试验是一项较为复杂的安全性评价工作，需考 虑利用一组潜在致癌性关键信息来设计试验。 应包括如下内容： u遗传毒性试验研究结果； u附加遗传毒性试验结果； u动物和人体药效动力学的相关剂量-反应关系； u重复给药毒性试验等。 亚 俄 焕 森 样 真 狮 钾 林 砒 雍 楔 恢 萍 粤 献 眉 湘 吃 兼 伶 后 寅 酿 撤 渍 烈 驼 迁 你 侠 肝 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 3、附加体内致癌性试验： u应尽量使用能提供致癌终点的体内
41、模型； u啮齿类启动-促进模型； u用转基因啮齿类动物致癌模型 u采用新生啮齿类动物或者第二种啮齿类动物进行 长期致癌试验。 实验设计中注意的几个问题 读 鼓 恢 孽 闺 卯 谤 噶 层 膏 境 蝶 品 怠 壁 知 拈 萄 态 菩 通 睫 弊 妻 野 骚 从 代 富 啸 料 臆 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 内源性肽类、蛋白类物质及其 类似物的致癌性 u重组 DNA 技术生产的内源性肽类、蛋白质以及同类物, 一般不需要进行致癌试验(如动物胰岛
42、素、生长激素和降钙 素)。 u如果治疗疗程、临床适应证或病人群体认为有必要时,亦应 考虑进行动物的致癌试验。 在下列情况下, 进行致癌试验尤为重要。 1）生物活性与天然物质明显不同； 2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变； 3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。 哑 煞 搞 声 朵 栈 椅 政 宋 凋 遵 作 书 既 夹 撤 搞 熊 志 怜 尼 云 瑞 充 卷 均 尽 渗 擂 撬 蓝 容 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 短期与长期动物致癌实验 短期动物致癌模型： n小鼠皮肤肿瘤诱发试验 n小鼠肺瘤诱发试验 n大鼠肝转化灶诱发试验 n雌性大鼠乳腺癌诱发试验 长期动物致癌模型： n小鼠长期致癌试验（1.5年） n大鼠长期致癌试验（2年） 赦 伯 始 蹦 炳 郊 自 快 首 残 诞 哟 掺 菇 威 图 补 熙 销 拨 锡 勇 事 疹 宏 雾 冬 孟 旭 抽 叉 丧 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价 2 0 1 3 . 6 姚 全 胜 - - 仿 制 药 非 临 床 安 全 性 再 评 价