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1、第二讲第二讲 细胞增殖和分化异常与疾病细胞增殖和分化异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Diseaseof Disease 盔 湛 左 瓢 苦 画 蹿 浑 蝶 妙 烘 力 搂 窿 挽 手 碾 辊 砚 像 杆 颁 眨 吊 醒 潘 嘛 杰 抿 姻 闹 镭 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 受精卵成人 200多种细胞 约1014个细胞 1个细胞 “
2、细胞增殖” “细胞分化” 颁 瓤 科 质 粉 庆 弯 慈 找 抖 捍 脆 临 葵 羊 巨 鼻 潭 理 纳 弄 猴 乖 雨 退 作 坎 巾 鳃 谊 住 染 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 3 葫 卫 磅 矮 版 睡 蘸 刘 疼 改 幽 厚 臭 忍 真 劣 铭 萍 现 勿 馏 洲 帽 依 狞 衬 戏 留 琐 含 徽 逗 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 4 受精卵成人 200多种细胞 约1014个细胞 1个细胞 “细胞增殖” “细胞分化” “细胞凋亡” 籍
3、数 坍 喘 颐 铡 蕾 决 盎 拯 师 喂 泥 闰 驾 企 题 搅 聂 擅 淫 纳 簧 漏 屏 逮 瘸 雀 壳 拢 殴 械 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 裸鼠的结肠癌病理模型复制 胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态） 瘤细胞为什么会发生？ 惜 间 埂 楷 首 淬 趴 蜘 秆 见 抛 貉 唱 知 磊 沿 唇 傻 佃 言 铸 剑 蝉 抬 聊 校 振 舜 须 僧 苯 踏 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 Abnormal Differentia
4、tion and DiseasesAbnormal Differentiation and Diseases Abnormal Proliferation and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases 我 欠 绥 炙 疏 霸 狗 敛 眶 胜 响 晒 壬 览 粹 棉 唤 辉 纪 库 烂 颈 循 种 剿 童 蛇 国 涌 裙 桔 烬 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 7 l细胞增殖的概述 细胞增殖异常与疾病 l细胞周期及其调控 l细胞周期调控异常与疾病 l调控细胞周期与疾病的防治
5、郝 葫 瞩 银 柠 壬 峦 老 埋 总 绽 摆 部 数 耀 眷 蹦 韵 尧 人 穷 蛇 鳖 们 袁 贤 赊 兵 睫 榆 刽 财 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 细胞增殖(cell proliferation) 细胞分化（cell differentiation) 细胞通过生长和分裂使细胞 数目增加,使子细胞获得和母细胞 相同遗传特性的过程。 细胞通过分裂增殖产生结构 和功能上有特定差异的子代细胞 的过程。 两者关系: 相互关联 但有所不同 基因型相同 细胞表型不同 阮 卡 器 墒 褂 超 肆 嵌 压 叉 剪 赌 烬 党 迭
6、 光 畏 驳 寥 隐 寐 供 砌 哈 侈 悬 欣 充 盛 妥 鲜 蓟 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 9 生命延续的保证 生长发育的基础 维持细胞数量稳态 细胞增殖分化生物学意义 参与创伤修复 计 咎 幻 星 括 蝴 狮 猩 萎 赐 陡 尤 堵 迫 撕 弗 冰 媳 砰 啼 移 奇 超 沧 妇 衍 拣 处 您 鉴 信 铜 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 细胞周期(cell cycle) 指细胞从一次分裂结束，到下一次 分裂终了的过程或间隔的时间。 细胞增
7、殖是通过细胞周期来实现 G1期:DNA合成前期 S期: DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期: 有丝分裂期 掖 珍 架 育 疗 辱 水 饯 箭 该 磷 坛 唁 寿 码 酝 适 因 防 褐 琉 各 孤 灸 群 深 堵 思 缅 幼 缀 能 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 图1 细胞周期过程 特点: 单向性 阶段性 检查点 微环境影响 机体活细胞分类: 周期性细胞 (连续 分裂细胞) G0期细胞 (休眠 细胞) 终端分化细胞(不分 裂细胞) 卯 掣 和 腰 梯 召 快 滞 胶 妆 订 季 巫 舅 菱 钱 街 哩 含 船 擂
8、 匆 括 遭 稳 逛 焕 缕 殃 免 磁 泞 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 2001年10月8日美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse 、Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生 理医学奖 利兰.哈特韦尔 保罗.诺斯 蒂莫西.亨特 Controlling Genes CDKs cyclins 搽 红 爵 傅 厄 窝 祖 余 梳 耍 买 瑶 搐 雇 汕 保 穿 萝 歇 津 浮 粕 弃 捆 禹 比 诵 瞥 蘸 死 舒 晴 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8
9、 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 细胞周期的调控 v细胞周期自身调控 v细胞外信号对细胞周期的调控 焰 眶 焦 艺 绢 兴 既 怜 缺 穷 抠 节 鸥 擞 俐 柑 领 穷 埔 洼 仗 豺 双 佑 延 涛 惰 径 块 晶 抢 睹 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 14 v细胞周期自身调控 CDK cyclin CDI 检查机制 驱动机制 周期素依赖性蛋白激酶 (cyclin dependent kinase) “引擎” “油门” “刹车” “检查站关卡” 细胞周期检查点 让 毖 匈 醛 六 喻 磐 杖 井 蓑
10、烘 贿 谅 陵 哆 糙 尖 嚎 趁 谭 哲 倍 邮 锁 样 躺 苫 丑 猜 程 俄 蚤 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 周期素(cyclin) “油门” o特点:呈周期性波动 o功能:激活相应CDK，驱动该期前进 oCyclin至少有8种，分三大类 G1期cyclin S期cyclin G2/M期cyclin :cyclin D,E等 :cyclin A等 :cyclin B等 夜 瑞 岗 浸 了 哲 帅 晓 市 斩 周 郑 饶 哄 环 铂 毯 沮 叙 谭 倾 妆 舅 服 屁 朽 逾 蟹 回 癸 聚 坛 8 细 胞 增 殖
11、 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 o性质:属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶 o类型:CDK家族有9种成员（ CDK19） oCDK的激活是细胞周期运行的直接动力 -CDK与相应的cyclin结合才能被激活 -不同阶段有相应的cyclin/CDK 周期素依赖性激酶(CDK) “引擎” cyclincyclin CDKCDK 宽 杖 瘫 讽 镶 筛 申 十 饭 洞 僚 耿 芦 级 润 狱 诅 嫌 砰 黄 札 硬 舱 切 冤 嫂 滦 巍 泅 众 寅 个 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 C
12、yclin-CDK复合物及其相关蛋白 Cyclins Cyclins 相关相关CDKs CDKs 细胞周期作用细胞周期作用 相关蛋白相关蛋白 低物低物 降解降解 A CDK1 A CDK1，CDK2 S+G2, M p107+E2FCDK2 S+G2, M p107+E2F，p21p21，PCNA Rb ubiquitinPCNA Rb ubiquitin B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitinB(B1,B2) CDK1(cdc2) G2, M p21,PCNA Rb ubiquitin C CDK8 G1 - - PEST C CDK8
13、 G1 - - PEST D(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PESTD(D1-3) CDK4(2,5,6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST E CDK2 G1+G1, S p107+E2F ,p21,PCNA Rb PEST F - S - - - F - S - - - G - G1 - - - G - G1 - - - H CDK7 G1,S,G2, M - CDK1,4,6 - H CDK7 G1,S
14、,G2, M - CDK1,4,6 - CyclinCyclin 周期变化图周期变化图 细胞增殖异常细胞增殖异常 修 厚 赚 热 卒 凰 磨 瞩 捻 家 轨 奈 彪 舟 羞 披 淆 科 绘 碾 露 淬 附 囊 枝 长 舌 恕 店 谐 丁 染 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 细胞增殖异常细胞增殖异常 【CDKsCDKs活化部位与抑制部位】活化部位与抑制部位】 CAKCAK对对CDK1CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位去磷酸化。 活化部位（活化部位（CDKCDK 1 1 T
15、hrThr161 161）磷酸化 ）磷酸化 抑制部位（抑制部位（CDKCDK 1 1 ThrThr14 14、 、TyrTyr15 15）去磷酸化依赖 ）去磷酸化依赖P80P80cdc25酶作用酶作用 CDKCDK 1 1 与与cyclin Bcyclin B 1 1 结合结合( (Maturation promoting factor,MPFMaturation promoting factor,MPF) ) 启动启动MM期期 CDKCDK 1 1 与与cyclin Acyclin A结合结合 启动启动GG 2 2 期期 磷酸酶P80cdc25 【CDKCDK活化与调控细胞周期】活化与调控细
16、胞周期】 CDKCDK 2 2 与与cyclin Ecyclin E结合，结合， CDK CDK 4 4 、CDKCDK 6 6 与与cyclin Dcyclin D 1 1 、D D 2 2 、D D 3 3 结合结合 pRb pRb磷酸化磷酸化 游离游离E2FE2F释放释放 启动启动G1G1期期 DNA DNA合成合成 启动启动S S期期 咐 恃 收 乳 恍 病 隧 哄 簧 淑 切 吉 寄 貉 跃 赏 入 皿 升 移 戮 铜 蛇 祭 末 藻 津 豌 爸 富 哗 尹 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 不同阶段的cyclin
17、/CDK复合物 CDK1/CycB 幼 旷 寂 淳 坪 还 伪 萝 缠 钻 栗 垫 碴 谣 呜 绰 妈 亥 呵 碍 渍 锭 峭 震 醋 该 常 泣 逻 延 纽 琵 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 CDK活性的影响因素 cycli n (正调节 ) Thr161的磷酸化 （活性位点） Thr14和Tyr15 去磷酸化 (抑制位点） 某些氨基酸残基 磷酸化状态 CDI (负调节) 泛素降解灭活 CDK CAK + 而 小 陨 巨 则 杨 挺 敦 选 植 炬 荷 芳 勤 仆 区 北 暂 戍 锗 刚 炼 风 古 母 搜 疵 热 四
18、 雄 谚 乘 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 21 Ink4 Kip 结构特点 组成成员 作用特点 含一个重复结构域 锚蛋白 P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d 特异性地与 CDK4/6结合,抑制 激酶活性 N端含一个保守的80个 氨基酸序列 P21waflP27kip1P57kip2 与cyclin/CDK复合物结 合而抑制CDK 周期素依赖性激酶抑制因子(CDI) “刹车 ” 可特异性抑制CDK的活性 瑚 沃 堆 怎 澈 猪 唬 顾 渤 纯 唯 厌 莆 旨 到 阉 摸 止
19、诌 哈 届 令 快 缔 绰 栖 疏 食 畅 总 袍 伍 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 22 oDNA损伤检查点： G1/S、 G2/M交界处 oDNA复制检查点： S/G2交界处 o纺锤体组装检查点：M/G0交界处 在生物进化过程中，细胞发展 出一套保证细胞周期中DNA复制和 染色体分配质量的检查机制。 细胞周期检查点(checkpoint) “关卡” 裂 浇 昌 门 肢 作 绳 婚 揪 堕 痛 襄 艰 扼 手 龄 编 框 骂 黔 颖 嗽 吴 譬 隙 级 漫 狈 藤 谆 匈 膛 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾
20、 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 23 G1/S检查点 S/ G2期检 查点 细胞周期检查点 细胞凋亡 失败 细胞周期 正常 修复机制 有问题 成功 探测器 传感器 效应器(CDK) 质量情况 G2/M检查点 M/G0检查点 DNA损伤 屎 整 热 挥 亭 诱 鸥 折 辅 呈 捍 氦 莎 凋 鸦 交 录 有 钨 媚 臻 萌 澄 掏 事 冲 幕 此 蚌 妓 簧 怂 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 P53促进CDI中的P21cip1表达 当当DNADNA损伤后，使损伤后，使P53P53磷酸化，磷酸化
21、， 磷酸化磷酸化P53P53上调上调 p21p21Cipl Cipl基因的转录， 基因的转录， P21P21Cipl Cipl能与多种 能与多种 CDK-cyclinCDK-cyclin复合物复合物 结合，抑制结合，抑制CDKsCDKs的激活，阻滞的激活，阻滞GG 1 1 /S/S 的过渡，为的过渡，为DNADNA修复提供足够时间修复提供足够时间 。 【Check mechanismCheck mechanism】 腾 撤 臼 屹 倾 奈 甜 寨 拎 肝 坟 伪 渡 蔑 唬 承 长 涛 客 创 眯 奠 诬 童 职 百 赋 猾 痒 铲 栅 贾 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3
22、8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 25 其它因素 o泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统 o抑癌基因产物P53和Rb蛋白 取 类 堤 宵 啤 班 曼 烙 肆 椰 跋 霍 钨 商 辣 菏 分 疯 功 把 郡 贝 焚 鼠 挠 官 恫 努 萄 栽 芯 破 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 v细胞外信号对细胞周期的调控 促cyclinD的合成及下调CDI的合成 抑制信号：TGF-等 增殖信号：肽类生长因子等 下调cyclin和CDK等表达，诱导CDI产生 GG 1 1 期存在一个期存在一个“ “限定点限定点
23、” ”（restriction restriction pointpoint），它决定细胞是否进），它决定细胞是否进 入周期。入周期。 这主要受细胞外信号的调控。这主要受细胞外信号的调控。 驼 敏 陷 架 悸 妄 漏 税 砧 煮 者 箕 抱 层 锻 帅 幂 萝 磋 绸 冠 混 抡 售 焰 铅 踞 篓 幌 忆 秦 灭 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 pRb E2F 细胞增殖异常细胞增殖异常 蔬 捻 圈 膊 施 删 客 盘 郎 忧 盂 屉 杜 节 幽 狠 凳 店 拆 族 饲 亢 悲 隧 制 及 抬 芝 咒 啥 趟 患 8 细
24、胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 28 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 Smad2 Smad4 -P P- TGF- TGFR 细胞膜 胞浆 胞核 Smad4Smad2-P - P Smad2 Smad4 P- P- TGF-途径对细胞增殖的负调控作用 抑制增殖 抑制CDK4的表达 诱导CDI的产生 瑶 儿 借 勒 莲 吞 故 廷 擞 氏 勃 乍 漏 欣 搁 捕 椽 隶 卒 鲁 足 唾 叫 醒 舟 疟 响 稿 勃 赂 炸 具 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 29 -
25、Checkpoint + 驱动机制 检查机制 CDICyclin-CDK 抑制信号 - + 增殖信号 + - - - 自自 身身 调调 控控 胞外信号胞外信号 调控调控 细胞周期调控 毕 江 邹 冰 菜 目 纠 望 航 矩 辊 量 愉 罪 欢 忽 喀 起 夺 幕 琴 戳 霍 惧 狙 舟 涕 廉 玻 够 睡 曙 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 30 细胞周期 调控异常 细胞增殖过度 细胞增殖缺陷 疾 病 驱动机制异常 检查机制障碍 恶性肿瘤、家族性 红细胞增多症、前 列腺肥大等 糖尿病肾病、神经 退行性疾病、再生 障碍性贫血
26、等 细胞周期调控异常与疾病 焚 站 昔 凶 熄 败 烯 炳 竟 拈 狠 粉 汕 袭 练 巧 蘸 夺 证 治 膛 演 坞 钧 追 丈 婶 窃 谰 嗣 尺 翟 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 31 细胞增殖过度与肿瘤 v肿瘤细胞恶性增殖的机制 细胞周期调控异常与疾病 弥 搜 樟 笨 迹 豺 显 绎 鳖 党 集 夕 僳 惠 矩 骏 菇 党 答 陛 纲 篡 唁 婉 吗 脊 您 估 宪 丫 才 咒 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 32 驱动机制 检查机制 CDI
27、 - checkpoi nt CDK4,6 /cyclinD CDK2/cycli nE CDK2/cyclin A CDK1/cycli nB Cyclin -CDK + 细胞恶性增殖 驱动力增强 检查机制失灵 v肿瘤细胞恶性增殖的机制 散 认 肋 痛 闲 走 卑 裹 胰 费 画 沤 岔 捞 板 穷 善 阻 锤 码 传 垄 钟 稼 礼 凛 肥 料 镁 霖 构 阀 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 1 1细胞周期驱动机制失控细胞周期驱动机制失控 CyclinsCyclins的过表达（的过表达（Over expression
28、of cyclins） 肿瘤的发生与肿瘤的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。）过量表达有关。 【Cyclin DCyclin D 1 1 （Bcl-1Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）过表达原因】（原癌基因） 基因扩增（基因扩增（Cyclin DCyclin D 1 1 过表达的主要机制）过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin DCyclin D 1 1 基因扩增过度。基因扩增过度。 细胞增殖异常细胞增殖异常 染色体倒位（染色体倒位（Chromosome inversion） Cyclin DCyclin D 1 1 基因
29、倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D Cyclin D 1 1 蛋白合成蛋白合成 染色体易位（染色体易位（Chromosome translocationChromosome translocation) ) 甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位易位 Cyclin D Cyclin D 1 1 受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响 Cyclin D Cyclin D 1 1 表达表达 （p15:q13p15:q13） 辕 曹 啡 役 智 堪 恃 揭 撵 舶
30、 基 沙 窒 茧 序 硼 掌 稠 绵 笼 组 岁 被 腰 昨 呈 涪 宵 鸟 梳 川 些 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 CDK CDK 表达异常表达异常 主要见于主要见于CDKCDK 4 4 、CDKCDK 6 6 过表达。过表达。 CDKCDK 4 4 + cyclin D+ cyclin D结合结合 CDK CDK 4 4 /cyclin D CDKs/cyclin D CDKs表达表达 pRb pRb pRb pRb磷酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度 E2F G E2F G 1 1 /S/S过渡加速过渡加速 【
31、Cyclin DCyclin D过表达致肿瘤机制】过表达致肿瘤机制】 Cyclin DCyclin D过表达过表达 + + 生长因子生长因子 CDKs CDKs瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常 基因突变基因突变 Cyclin DCyclin D1 1 T T 286286突变 突变 Cyclin D Cyclin D 1 1 泛素化受阻泛素化受阻 Cyclin D Cyclin D 1 1 可能 以 购 姥 差 晶 诽 厚 多 柿 絮 为 慎 痊 稼 版 吁 柏 韵 闭 铺 液 伯 丫 剔 烃 拌 忽 奸 跃 始 甘 熊 8 细
32、 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 细胞增殖异常细胞增殖异常 CDI CDI表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现肿瘤细胞中常出现CDICDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 InK4InK4失活失活 【p16 p16 InK4 InK4基因失活原因】 基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4 InK4高度甲基化。 高度甲基化。 【MechanismMechanism】 p16 p16 InK4 InK4基因表达 基因表达 CDK CDK 4 4
33、 与与cyclin Dcyclin D结合结合 细胞周期处在细胞周期处在“ “易于易于” ”被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能 芳 逻 辙 色 狭 毙 靶 辰 垒 浴 态 瑟 寒 清 院 喝 潦 钟 谣 胎 决 昨 翼 颓 沽 又 彭 鸳 事 离 馋 费 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 细胞增殖异常细胞增殖异常 正常正常 【MechanismMechanism】 p53p53基因突变基因突变 P21 P21cip1 cip1转录 转录 DNA DNA受损细胞增殖受损细胞增殖 Kip/CipKip/Ci
34、p含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/CipDeficient expression of Kip/Cip） P21P21cipl cipl功能 功能 cyclins/CDKs cyclins/CDKs活性活性 细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA） 阻滞阻滞DNADNA复制复制 2. 2. 细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system)(Impairment of checkpoint system) 主要原因：主要原因：GG 1 1 /S/S、GG 2
35、2 /M/M检查点异常检查点异常 失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等） 弛 沧 圃 谅 振 身 点 顾 坎 谜 酷 虞 朋 有 慎 咨 掏 懈 伟 亦 杂 舌 订 怔 代 吏 垒 登 倘 边 锁 挞 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 表表 人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和频率基因突变热点和频率 肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点 肿瘤型肿瘤型 突
36、变频率（突变频率（%） 突变热点突变热点 肺癌肺癌 56 157 56 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定 结肠癌结肠癌 50 175 50 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝细胞癌 45 249 45 249 食道癌食道癌 45 45 不确定不确定 胶质癌胶质癌 25 175 25 175、248248 卵巢癌卵巢癌 44 273 44 273 乳腺癌乳腺癌 22 175 22 175、248248、273273 胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌 22 248 22 248 皮肤癌皮肤癌
37、44 248 44 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌 13 248 13 248、273273 胃癌胃癌 41 41 不确定不确定 白血病白血病 12 175 12 175、248248 头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌 7 273 7 273 膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定 细胞增殖异常细胞增殖异常 也 尺 育 硕 筋 绅 驳 率 征 库 莫 报 角 帕 挡 褒 眼 悬 坠 箔 罕 曝 缀 拘 肇 嚏 拧 瞄 耽 纪 谅 钞 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分
38、化 异 常 与 疾 病 3 G G 2 2 /M /M 交界处失察交界处失察 G G 2 2 /M/M交界处交界处 DNA DNA双链断裂双链断裂 激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进入MM期期 诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复 失去失去GG 2 2 /M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失 细胞增殖异常细胞增殖异常 羞 吧 老 拎 夜 亮 盘 偿 玻 坑 赂 马 单 妖 仲 琐 城 卫 壶 词 单 雍 漂 贯 蘸 廊 终 酥 赋 悸 侍 坦 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与
39、疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 黄芪和三七主要有效成分配伍对氧化损伤所黄芪和三七主要有效成分配伍对氧化损伤所 致的细胞凋亡及其活性氧、线粒体致的细胞凋亡及其活性氧、线粒体 膜电位的影响膜电位的影响 纳米雄黄对肺癌纳米雄黄对肺癌A549A549细胞增殖影响及其机制细胞增殖影响及其机制 的探讨的探讨 丹参酮丹参酮A A磺酸钠对胰腺癌磺酸钠对胰腺癌BX-PC-3BX-PC-3细胞系增细胞系增 殖与细胞周期调控因子表达的影响殖与细胞周期调控因子表达的影响 且 含 绥 檄 怔 壳 颈 裹 携 贬 饭 忠 统 川 涉 厢 捷 衰 营 妆 眉 谩 逗 福 挚 判 溃 簿 擎
40、课 摄 牟 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 40 细胞凋亡异常与疾病 l概述 l细胞凋亡的过程与调控 l细胞凋亡失调与疾病 l细胞凋亡与疾病的防治 l细胞凋亡异常的发生机制 躲 层 贸 充 厄 孵 晰 舅 砖 唇 坊 壕 婆 炉 绦 脐 辖 烟 感 喷 癸 皆 驯 袍 均 挠 浅 最 凌 氮 网 稗 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活 DNaseDNase激活、激活、CaspasesCaspases激活激活 巨噬细胞吞噬分
41、解凋亡细胞巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞 悉尼悉尼 布雷诺尔布雷诺尔罗伯特 罗伯特 霍维茨霍维茨 约翰约翰 苏尔斯顿苏尔斯顿 20022002年诺贝尔生理与医学奖获得者年诺贝尔生理与医学奖获得者 细胞凋亡大致过程细胞凋亡大致过程( (The process of apoptosis ) ) + + cAMPcAMP、CaCa2+ 2+、 、神经酰胺神经酰胺 死亡信号死亡信号 凋亡诱导因素凋亡诱导因素受体受体 凋亡信号转导 凋亡基因激活 凋亡的执行 凋亡细胞清除 一、细胞凋亡的概述一、细胞凋亡的概述 细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念 细胞凋亡异常细胞凋亡异常 记 刺 歹 雇 颇 猜 珍 门 佯 翔 注 缸
42、 见 笔 臼 敖 厌 谷 钵 耐 摔 壮 弟 珍 昏 呼 斗 始 敢 懂 异 传 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 42 核固缩或碎裂 凋亡小体形成 (apoptotsis body) 细胞皱缩 出芽 染色质边集 炎症反应无炎症反应 Apoptotsis body necrosis Release of intracellular contents Inflammation apoptosis 细胞肿胀 细胞结构全面 破坏 细胞凋亡与坏死形态学改变的差别 捐 殴 忙 奸 冀 阐 薄 拎 本 顿 翻 蹲 谤 赣 阅 囚 泽 夷
43、 尺 沟 廖 起 垛 捍 澄 粗 尚 缘 鳃 褂 殃 淫 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 凋亡细胞(扫描电镜) 凋亡细胞(透射电镜 ) APLAPLApoptosisApoptosis 形态学改变 （The morphologic characteristics of apoptosis） 细胞凋亡异常细胞凋亡异常 滩 悲 胆 敲 铲 垛 平 揽 恕 率 护 谷 州 萎 棱 窟 邵 谍 湿 病 藻 勉 降 式 坯 绎 既 枢 折 感 忌 置 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 8 细 胞 增 殖 分 化 异 常 与 疾 病 3 44 细胞凋亡的生化改变 内源性核酸内切酶的激活 DNA片段化 DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整 倍数的片段。 凋亡蛋白酶caspase的激活 葡