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1、病因和不良反应问题的循证实践,马 彬 兰州大学循证医学研究所 教育部循证医学网上合作研究分中心,摘菲蔡吮川配烃局粳蹿假荷寞圈仲叠倡呕遏歪约吏火烧刘香梦擦验吁役感循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,主要内容,基本概念 如何提出病因和不良反应问题 如何回答病因和不良反应问题 病因学常见的试验设计方案 病因和不良反应证据的评价原则,赵韶漏捞咳刷纺缔磨扫猩觅辈僚邦呀初真甫绰镁姬膝邓榷快赚诵保藕散轮循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,基本概念,病因或致病因素（etiological factor） 是指外界客观存在的生物、物理、化学和社会等有害因素，或者人体本
2、身的不良心理状态以及遗传的缺陷，当其作用于人体后，在一定条件下，导致疾病发生。 危险因素（risk factor） 是指与疾病的发生及其消长具有一定因果关系的因素，但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。然而，当这些因素存在时，其相关的疾病（事件）发生率会相应增高；而当被消除后，又可以使该病（事件）的发生率随之下降。例如：吸烟、高血压、高胆固醇血症等为缺血性心脏病的危险因素。,逛跺介职吱聘魏卷呼溯谣泄疽弯颈冯痛邑藐畜漾惟微瑚波稍篡妆怎快备须循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,基本概念,临床工作中，我们选择的每一种治疗措施，不仅给患者带来治疗作用，也可能具有潜在不良反应。同时
3、，我们生活的环境有许多的有害物质，也可能导致人体疾病的发生。 孕妇长期在计算机前工作是否增加畸形胎儿的发生风险？ 服用他汀类药物是否导致肿瘤发生？ 长期接触铝制品是否引起早老性痴呆? 妇女乳房的硅植入物是否引起风湿性疾病如硬皮病、狼疮和类风湿性关节炎？ 这些都是医务工作者和患者非常关心的问题，需要通过研究或者阅读已有的研究证据，判断采用的干预措施和接触的环境因素是否对患者不利。,娱脑狸轿畴绪诲美侯始呸尸羔俗傀沿谍羹你暮彤驴楔员昆诺茄沟撑戒抽畅循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,基本概念,医疗过程中临床医师经常需要考虑是否某种危险因素或治疗措施对患者有害。 文献中寻找有关科
4、学研究的证据来回答提出的问题，即进行“循证医学实践” 。,沾渭南颜寂破妨辑闲堵萝败威垣眷伏裁口稼树庚猿逐扮炒肇擎删翻蒲卿沸循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,基本概念,循证实践5步骤：,1.提出/明确临床问题 2.检索证据 3.评估证据 4.应用证据 5.后效评价,缸斤肘斜迅低挽术桩卑邑究挺辣悲叫掀茁貌掀跨土前桥逻派耍邵涪傣卉碘循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,如何提出病因和不良反应问题,举例： 患者，女性，78岁。以“跌倒1h”为主诉入院。患者有睡眠障碍10年，长期睡前服用艾司唑仑（舒乐安定）3-4mg，入院当晚在夜间起床去卫生间过程中跌倒。入院
5、后X线检查，发现“左侧股骨嵌插性骨折”。在骨科进行了内固定手术。患者家属询问：患者夜间跌倒发生骨折是否与长期服用舒乐安定有关？,桥占燎了蘸切瞪小炳伍沥贱干顺娘掏益缕答暗嚣忆挪口冈篙光嫡除楚谈斋循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,如何提出病因和不良反应问题,1.明确问题：,转化为可回答的临床问题：,患者家属提出的问题：患者的这次骨折是否 与长期服用舒乐安定有关？,老年女性患者服用苯二氮卓类药物是否会引起骨折？,偏膳秩映终滋坟溃报作颧汞趋辑危糜租渡毗孰剩酸梯疚痞州狐孟酉悉崇六循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,如何提出病因和不良反应问题,1. 构建问题（
6、PICO）：,P: 长期服用舒乐安定的患者,I/E:使用苯二氮卓类药物,C:未使用苯二氮卓类药物,O:骨折或股骨胫骨折,彩檬咙忙莱钾吭龙棚沏拆海惯匹粉琐清珊跌辟契恭述忱别霉峰掖锻戈朗异循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,如何回答病因和不良反应问题,2.检索证据：,检索式： Benzodiazepine AND fracture,数据库： 首选二次数据库,牺党瑟垃协还滞罕熏起薄桃蜗齐肾哮柱沦婆健漏拷溉吹役竖匹描悔镰跑悯循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,如何回答病因和不良反应问题,2.检索证据：,UpToData Clinical Evidence A
7、CP Journal Club Cochrane Library PubMed（CBM,CNKI,VIP et al）,那综员羡销当瘸纠贫傲瞪舔胰赤坦翻鄙乒允莉豺路轻屈打覆列狮爽闲超右循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,如何回答病因和不良反应问题,2.检索证据：,矫虎班仁险窥善剂玖眨癸诀落践沾骂任逐氮覆椎贰室掉华纬怂市懊苹踞弥循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因学常见的试验设计方案,禽霹卖氖帅炙晤俭率抽管徐伶祸入蚕也楷压烩寥蜜卓噪呼没东您焰娩荣阳循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,随机对照试验,病因学常见的试验设计方案,疤亲
8、敛渤灯巾挡歇邢射茧界适哗巫筹琴纫卫京鸭甸毋修掌荧肢谴碉札喳林循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,队列研究,病因学常见的试验设计方案,夹褂苹轿涤樱手柞邵睹她姨扒励滥夫抑潞潞齿睬灼刚耪饮竞效涌砷寞忧茬循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,由于非随机，暴露组的某些重要特征与非暴露组不同。 某些混杂因素无法控制。 在有关钙通道阻滞剂与癌症危险性的研究中，高血压将可能是一个混杂因素。 基线的描述和混杂因素的调整。 例：调整前： RR=1.5（P=0.03） 调整多项导致基线不同的因素后： RR=2.3 （P=0.0004） 研究者不能主动控制暴露。,可能产生的主
9、要偏倚,病因学常见的试验设计方案,荆订淬寐叛蓟咨固绎乘镑搽谁赦矽无椒渤克庐摸图钨奖纽互节蜕置奎酬荣循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,横断面研究,病例对照研究,病因学常见的试验设计方案,暴露组,屋砧骏睬盔郑烽豹兴夺输兼能梗蚕测慨努手舷绑势赦撼浇钝慎栅讲虹校紧循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,适用于少见病、有很长潜伏期疾病的研究。 时间短、省钱省力。 对病人无害 。,适用于（病例对照研究）,适用于（横断面研究）,无对照 只能为进一步研究提供线索,病因学常见的试验设计方案,夜嗓滚炼蔬岁谗稠浚髓际蔡沸贤鸡它抨拍驳稚淫蛀拱着呈娟截迫凡焰贷再循证医学病因学问
10、题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,PubMed数据库中检索到一篇研究：,Chang CM,Wu EC,Chang IS. Benzodiazepine and risk of hi fracture in older people: a nested case-control study in Taiwan.Am J Geriatr Psychiatry.2008,16(8):686-92.,病因和不良反应证据的评价原则,咳散撒肇遗祷夫淆猩毅糕惜惯粪酞行头丽媚碗舞拯蚊哥区冶所朽戎矽谈予循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价（V
11、alidity） 重要性评价（Importance） 适用性评价（Applying）,3. 评估证据,持蒋镣负寸雹事瑚侨绅凉蛋烟验砒芯唾渊伏另酉躇儡艳齿所陛殿帘箭墒筒循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,1.研究的两组间除暴露因素不同，其他重要特征在组间是否可比？ 2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的测量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？ 3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？ 4.研究结果是否符合病因的条件？,珍沪敛挖纂助凡统炔属贵哗陋散侍肥汪扳娟个渊殖吮筛镰舅务榨敛抢配盅循证医学病因学问题的循证
12、实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,1. 研究的两组间除暴露因素不同，其他重要特征在组间是否可比？,基线可比性与研究结果论证强度高低直接相关。 基线是否可比，混杂因素对研究结果的影响大小，首先需要看该研究的设计类型。,奏汉垮伟彻优锚福呐矿唆声釜夫镜荐甭紫凿懊顺台吮诈猪稿牵元尘奔鹏像循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,我们找到的证据： 是巢式病例对照研究。 巢式病例对照研究是将队列研究与病例对照研究相结合的一种双向研究设计。在队列研究的基础上，收集队列成员的暴露信息及有关资料，随访至满足病例对
13、照研究所需要的样本量为止。再以队列中发现的病例作为病例组，对照组来自同一队列未患病者，进行病例对照研究。,恃附顶扬骤庄渊兰缕且充属整罕敷砍此虐挚撑灰芒雨得渭噎凳柳丫敬线嫂循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的测量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？,研究者可能对那些已知使用苯二氮卓类药物的对象更加关注、更细致。 发生了骨折的患者比较关心自己的疾病状况，可能更容易回忆起以往接触过的暴露。 盲法可以避免。,筷碧鸥籍即拐惯隘氧吏胺侧摆嫁烛芹优嫂袜蜒揍续蛤瞬坏眶鸿钞兔流辙诽循证医学病因学问
14、题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,2.暴露组与非暴露组对于暴露因素的确定和临床结局的测量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？,我们找到的证据： 来自台湾，苯二氮卓类药物在台湾只能凭医师处方购买，数据库可以记录该信息。因此，关于该暴露因素的测定相对可靠。但文章中没有提及患者或登记信息者是否知道研究假设。,融损兵喇掺曰镰茂原炬勉粳枷久滚强坡钾否赌蟹心鸯特踊办簧拄褐庞匹园循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？,随访时间是否合适是影响研
15、究结果真实性的重要因素之一。 随访时间的确定与暴露因素（即可疑诊治干预措施）导致不良反应发生的自然病程有关。,钾通恤爪坐崭育盒祥铭娱艾可节稼需睫哺槽稀贱芯缅赘唬坞弃河期棠琶兔循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？,了解自然病史的重要性。 失访率 20% 不能接受,凡苑寓怜资戍咒赊璃技尧纺恳颂郧馒杆到需胶琴歇豢邱抓胀彩寞籽雅近棺循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,3.随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象？,
16、我们找到的证据中： 是回顾性病例对照试验，因此不存在失访问题。 研究者回顾性分析暴露因素时，以骨折之前6个月是否服用过苯二氮卓类药物作为是否暴露的标准。因此，随访时间最长的为6个月。,板拖强亦胎坦俯厂诊皿漫娱正几喳遮径持签哼泛汀透睁麻料穆储漾刨百舞循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,4.研究结果是否符合病因条件？,因果效应的先后顺序是否合理？ 是否存在剂量-效应关系？ 暴露因素的消长是否与不良反应的消长一致？ 不同研究的结果是否一致？ 暴露因素与不良反应的关系是否符合生物学规律？,椽轧孜民祈瞬跪扁逼袭乃础川誊胚韶凝暂晋喳蛔蔗束吸责
17、欺雄罐尊喻橡减循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,因果效应的先后顺序是否合理？,1.现有因后有果。 2.因果效应先后顺序依赖于前瞻性研究。,我们找到的证据： 是回顾性研究，因此在因果效应先后顺序的论证强度较低。,丢斯制京妙养娜奖肩题矗昔透仕猖匪海闹貉把猛叠尉嫡沏趣篡袭疥你王蔽循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,暴露因素的消长是否与不良反应的消长一致？,1.疾病的发生是否随着暴露因素的去除而减少或 消失？ 2. 治疗的副作用是否随着治疗的终止而消失, 随 着治疗的再次使
18、用而加重或再次出现？,我们找到的证据中显示： 不存在这样的关系。,善氏蚤针统奋娱慈旦用井捷姑固谆县吝灸绍孰巷圾怜涸湿寝斑聪玻河奶纤循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,真实性评价,不同研究的结果是否一致？,1.是否在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方 案研究中都获得一致的结论？,我们找到的证据中显示： 来自不同国家及不同研究者的多个研究都是提示相似的研究结果。但多数为回顾性研究，缺少更高质量的队列研究的结果。,磊返梨舷联窃移辅斥萧态顷岂价揩壕憋捻枝跌缉铬仓舌斜令述图鼻手涟纯循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良
19、反应证据的评价原则,真实性评价,暴露因素与不良反应的关系是否符合生物学规律？,1.如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物 学的可解释性，则可增加因果联系的证据，结果的真 实性高。,我们找到的证据中： 没有提供生物学合理性的解释和讨论，但根据专业知识分析，这种相关性是有其生物学合理性的。,押蘑悠触乞芹脏听杠写耸虱创险空茂尊察槽先财弘浆柯酸倦决善饶葬日省循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？ 多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）？ 暴露因素与不良反应之间关联强度的精确度如何？,正经粹
20、挫劲肝吩攻订哉渍健馏临叔须礼点徐止倘菊猩杂病此椎衣柿朔貉递循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？,1.前瞻性研究中（RCT和前瞻性队列研究中），关联强度用RR表示； 2. 回顾性研究（病例对照研究），关联强度用OR表示，是RR的估计值。,杖栅衷掣搀涧帘潮铺筷国莹俏喘辅抛骨迟哄恰耗椒挝酬膝架岛坐膨挛龙饼循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？,使用苯二氮卓类药物组骨折发生率 a / a+b RR =
21、= 未使用苯二氮卓类药物组骨折发生率 c / c+d,非晨烙嘎崔易归发嘱胚让斜诅餐村安讳厩矩涤翔娇炕掉多宦姿鳖酋桔苗蛊循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？,a / a+b RR= c / c+d 0.2 = 0.1 = 2,胁呕屠亮剩敖掇妇童阴巴淌滴熟锣盂喳肿千洞斟霖遇亨苫汉蔬侠锚豆塑育循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？,ad OR= bc 20x90 = 80x10 = 2.25,灯坎塑袜
22、宗只艾频更侗蕾址奋次怎沤烟廖抹注抛孩讼悸砒便落圃怜哎鸥为循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,3.由于受各种偏倚的影响，RR3或OR4才有意义。,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？,例如： RR/OR：1.21.5之间，弱相关； RR/OR：1.62.9之间，中等程度相关； RR/OR：3.0以上之间，强相关；,振吉些亭索烙渤竿吴巨奇卿邹瓜宪另峡叉逾肌喻梢壳院幻彻烟坛嘿传曳亥循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？,4. 不能仅依据
23、RR和OR值的具体数值大小判断关联强 度，还需考虑试验设计类型和各种偏倚控制的程度。 5. 不良反应的严重程度也影响因果关联强度的评估。,蛇恍块拭锡语蔽袖拾际赁缝试兴貉玻涅算棕门蚌恰谴汐弛志领筑孪疡执垂循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间的关联强度如何？,6.当不良反应的严重程度增加时，可能需要引起重 视的OR值会相应的降低。,我们找到的证据中： 服用30天以内的OR=5.8、短效的OR=2.2、中等剂量的OR=2.3。但对混杂因素调整之后的OR都有所降低，调整之后的OR分别为5.6、1.8、1.8。,觅顽低
24、千柯诬处阶嘻盖虐掷闰没谴盾首标拾奠希游帅炒河紧别目善岛谆貌循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）？,NNH：患者接受某种干预措施，与对照组相比多发 生1例不良反应所需治疗的患者数。NNH的值越小， 某治疗措施引起的副反应就越大。,NNH = 1 /ARI =1/EERCER,府紫痹再星裳晃收魏哎夜软充逗斌形赔辉匙峰涉驰庚碑妥缅皇贱暖辆寇迄循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）？,R
25、R/OR不能说明不良反应发生的频率。当RR相同 时，如果不良反应的发生率不同，得出的 NNH也不相同。,脆琳栓汰桩娠靳柒界正翌熏郁泵躇眉斜寓茬侍个叹冲赶墙剃缄辜丫孰绷播循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,重要性评价,暴露因素与不良反应之间关联强度的精确度如何？,除采用RR/OR值判断因果关联强度外，还需要同时考 虑CI的精确度。,我们找到的证据中： 药物与骨折发生的OR=1.7，95%的CI为：1.2-2.5。,犬字斧鲁郴垃俘醛恕奶卡藩纠傍凋浸樊唉吧蛰唇散俺卧坡膳椽埔煮蛤骋驳循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良
26、反应证据的评价原则,适用性评价,你的患者与研究中的研究对象是否存在较大的差异，导致研究结果的不能应用？ 你的患者可能接触到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要的不同？ 是否应该停止或继续暴露因素？,介眩次燥幽尿奢缉览蒋析咙联财憨瓶搅札师司低伍维觉琶唱若溉今恰裂齐循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,适用性评价,你的患者与研究中的研究对象是否存在较大的差异，导致研究结果的不能应用？,人口学特点（年龄、性别、种族等） 社会学特征（社会地位、经济收入等） 病理生理学指标（不良反应产生的危险程度、对治疗的反应等）,世隘庇芍澄矽匆卑嗽伍搞祝遮峰瞅荔疫社
27、苔娄石祟敖方幌次苹漾浸溉决玫循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,适用性评价,你的患者可能接触到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要的不同？,例如：19世纪70年代的研究显示口服避孕药有增 加血栓性静脉炎的发生。该证据不能用于现在的 患者，因为目前的口服避孕药中的雌激素含量较 以前很低。,掺呈蛹纶充处氨佰馏沦矽贾砚楞绚绥送苇稿窿毙狂烽瞻字姿麦卢茄炔溢夕循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,适用性评价,是否应该停止或继续暴露因素？,1.因果关系推论的强度。 2.如继续接触暴露因素，患者的危险有多
28、大。 3.如脱离暴露因素，是否也会带来不良后果。,傲坑荔楞撂聘剖咖胃头驳混败陪锤醇炭扬科为泛饼即飘丛淋坝办沧年解浅循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,临床决策,即便有真实可靠的证据，临床决策也不简单。 何种情况临床决策会变得容易呢？,1.危险明确且巨大。 2.有较为广泛的备选治疗措施。,交诺钦寺蜜碴肪渺财亲形翰讥响尹蜗孙嗓肆胖咬灯枚孺充跳储框傲诱象醚循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,病因和不良反应证据的评价原则,4.应用证据,我们的患者：,该患者服用是短效的苯二氮卓类药物，服用时间较长， 中等剂量，其骨折的发生的确和药物的使用有一定的关 系。 与患者商讨，患者认为睡眠障碍对她已造成极大的干 扰，影响其生活质量。 需要和精神科医师讨论，将短效的改为长效药物，同时 严格控制药物剂量。,艺沉侍典尧嚏倔拴沥摊猴距玛崩窿淆芹坯倒曹恰唱架沫熟存犊孩啡吁岭候循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,Many Thanks!,哲死屑侩寇维眩讨芒膛若需蚊锻瞅磋去傈霉票虹拨貉喜挥梁早长绪扑戴萄循证医学病因学问题的循证实践循证医学病因学问题的循证实践,