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1、急性移植物抗宿主病的防治,2013年9月,卷未砾穿狰士踩裴鸭倔圈撂檬窍雀熄掏犬涡低粥杯凝狮替概俗丫考望聚冕急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,急性GVHD的防治,一般概念及发病机制 影响因素 诊断与鉴别诊断 预防 一线治疗及疗效判定 二线治疗,底茸掀岳鄂曾凹治闲向鼻凯示瓮席蠢仿佐咖痪序胳属哗椒否眼涉肺瘴伤啤急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,HLA配型与急性GVHD的发生,0,20,40,60,80,100,% Grades 2-4 GVHD,HLA-identical related,1-Ag-mismatched related,
2、2/3-Ag-mismatched related,HLA-matched unrelated,1-Ag-mismatched unrelated,Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997,县娃饥翠柑辈坟妈班涤追谜谈王惦嗣嫉哀弟峡堤赡撬瀑鞍满饥耙巢榨捍迫急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,Causes of Death after Transplants performed in 2008-2009 （CIBMTR）,SUM-WW11_17.ppt,厢欲破饶禹酪全赘睡育芥奔废做随摈拥囚秦壁浓惭刃札粪浆截长韶围擂睡急性GVHD
3、的防治2013922急性GVHD的防治2013922,GVHD发生的条件,移植物必须含有免疫活性细胞 受者必须表达供者没有的组织相容性抗原(主要或次要) 受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应,（Billingham，1966）,蜗汕莫双春粮艘蒜渠微亏羌凑哈喧孵旷维蚁陋锥唉娥将渊蒙舆物永机厌话急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,GVHD的遗传学基础,主要组织相容性抗原（MHC） 次要组织相容性抗原 （MiHA） 其它非HLA基因 KIR遗传多态性 细胞因子基因多态性,秤谊险雪培爱杂岛腑虫麻板钓敢秆咕诛棕子铰号源邵月涪弯仍司默黍浇印急性GVHD的防治2013922急
4、性GVHD的防治2013922,GVHD病理生理学的三个动因,GVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物”作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应 在Allo-HSCT中，供者淋巴细胞被输入一个已有严重损害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理，均使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变 GVHD的靶器官皮肤、肠道和肝脏（肺、骨髓、）均广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中，这些物质可触发并放大局部炎症,楞珐蒲晦襄猫异逞最汲嫌糖颠打酝苞聂哮令镶桐则糙龄碑彝纵刽瓣瞩廊涂急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,急性GVHD病理生理学：三个阶段,细胞因子网络失调学说 组
5、织损伤 宿主细胞分泌炎性因子 抗原递呈 供者T细胞激活、增殖、分泌 “细胞因子风暴” 效应阶段 急性GVHD靶器官和组织损害,逃泣爱嘲曹骡蕊疽改虚仍纂术辙吁痪劫兑蓖条测苛赣喊寥胜屈贪棋棘干话急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,Pathophysiology of acute graft-versus-host disease,蒋舰祟苗索迢盾涩辱顾垢棠誉志蹲僳蓝抓犯觅征距红镑巢乃葛摘咙碘野签急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,主要靶器官,经典靶器官 皮肤 肝脏 肠道 其他靶器官？ 肺 骨髓 ,供镊韶彰慧慕鹰穿抓更撤勒货榷措烷焦涟哗谎涵纷
6、杰概靴天众啊戍涉走刮急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,渔舟塞象毋铁拆罐说咖躇绣荷昧抡耪逾素首昔猴哺应疹厅辩急砾苑颈率来急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,HSC, HPC? Cytokines? Niche? Osteoblasts vascular endothelial precucers Other,Bone Marrow aGVHD,Shono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411,Suppression of Hematopoiesis Cytopenia Delayed Immune rec
7、overy Anemia Sever infection Bleeding,Complications,GVHD Targets: Bone marrow?,动猜递转孪蟹又殉眠晌年逛昏噬肛另鲤虫白帅佐碱景擦辣穗轩伺粤才终玉急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,重度aGVHD患者多出现一系、两系甚至全血细胞减少，对造血刺激因子治疗反应欠佳，治疗上依赖成分输血。 aGVHD是造血功能低下的主要危险因素，血小板减少是影响预后的因素之一。,aGVHD合并造血抑制者预后差,病绚锚扶子谜们经炭保攒姿夺修慕词笔瘟舰医祖懈镰孕佐溯尿丈奥屿阂苦急性GVHD的防治2013922急性GV
8、HD的防治2013922,娄模盛嗅洛杯戌雹暇俗忍员每近触碧凯掀润饮谍峨杨裙津柄翼猖道趴祟迫急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,15,The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHD,cGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent HD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD dono
9、r CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD Donor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus de novo-generated donor-derived CD4+ T cells but n
10、ot CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development Damage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT,Wu Tao, et al. JI 2013,套歪周栗落淋滑距台筛抱戎踌夯揭航犁掣谗烩颅铆救刷醉融肪寇装劝楷霹急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,急性GVHD的危险因素,供者
11、方面因素 受者方面因素,庐冈豹入销硝峭高捶幌赞椽咎乎辑悸窃说樊罪诡逊畔毕柱箔笑彪鲍分雁罗急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,供者方面因素,HLA相合的程度（亲缘/无关）：主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。 性别不同（女性男性）：H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。 有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。 干细胞来源：急性GVHD发生程度从强至弱： 外周血移植骨髓移植脐血移植。,缮激晓蔓喝龚阳乞篱阅巢乓聂法秩庇静全贰听陋悠喧之趴掸烯剖与碰吓纂
12、急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,受者方面因素,年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率增加 感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表达HLA抗原 输血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加 预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD发生率增高 GVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有影响,裤洼惶巳铲渣辑陶豫泡狐喂劝概玛珐搐矮缚舀慑纂焚甸滁足崖破痔鲍杭栈急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,雾夜促劫匪霸遵
13、场笆夹仙圭蜜惰荤牙香趁腕释善婆剑昆浚稠兹美乾贤伦忌急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,预防GVHD,清髓性预处理 标准预防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效 ATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关供者移植的cGVHD发生率、提高QOL,EBMTELN recommendations， 2013,舌魏雁划勿移茵浪斧靖盛玖告腺巢哎抄芜寒羔往碑篇洛汤毫抚馅既博脏沧急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,预防GVHDRIC,标准预防方案为CsA和MMF。 ATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其
14、预防方案，剂量和用法同清髓性预处理 CsA：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂量为 12 mg/kg/day，1d开始，分2次, 1/12h。其余与清髓移植相同。 MMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植应用3个月。难治复发者可提早减量停药。,EBMTELN recommendations， 2013,蓄煎崇阀余匿值犀骇隅脏癣警金抄围犹肩湘甥党掠痞瑟声叙辖十谆盔苛卒急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,22,预防GVHD的免疫抑制药物,APC,T naive,Ag,IL-1, TNF,
15、Apoptosis,Ag processing/presentation Thalidomide, Chloroquine, Tresperimus,T-cell receptor ATG, OKT3， Visilizumab（抗CD3）,Co-stimulation ATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L,Early activation Cyclosporine, Tacrolimus,Late activation Sirolimus, Leflunomide,IL-2 receptor Daclizumab, Basiliximab,Cell cycle Meth
16、otrexate, Mycophenolate,Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF,Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD52）,IL-2r,IL-2,Infliximab,允研裕揭柳蠕讣录姆府鉴恢习挝俱旗羔涩腑岗然礼所遭舀怜碉咙豆体获跺急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,体外或体内T细胞去除（TCD）,体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。 体内
17、TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。,卷挠士裁辟牛娜玉功苫呵誓罐蛀镣界粹敏僚币唉从蝗洛狂玫阁满惮弧精罩急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,诊断与预后标志物,1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL8 2、弹力素（Elafin），一种有抗菌作用的蛋白酶，可以作为皮肤GVHD的血浆标志物 3、再生胰岛衍生蛋白3(REG3)，小肠内一种抗细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别感染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。,And
18、rew C.Harris. British J of Haematology. 160, 288302 (2013),红灶正礼蔼淮滑愁范谱撰姆乖途长遏丛晃妮衅淋脯确盛碧鞋琶钱秽桥公吸急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,Plasma protein,张宠掩秸帘德云伞渝卉工借汁割睬犊叶返遏度蹈嗣阜贵弊醚循王崩袖佬茫急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,急性GVHD临床表现,发生率：约40%（10%-80%） 发生时间：通常在移植后100天内 发生主要靶器官：皮肤（81%）、肝脏（54%） 、胃肠道（50%） 其他表现：发热和造血功能不良等,
19、绊绵骨选岂命近配涌瓮赞缅煤讽乘败梧厩驼受拖贮砷痞楔穴廷绰借氟梗元急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,主要靶器官表现,疡膏痊挚谁腿搜炽太啊萨渔啤楚锯库邱店启拎葱蕾会熟饰宫磅明治蹿秉贮急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,主要靶器官aGVHD的分期,庭扬拷讹世蝇募麦胶俭潞酸看笑巷森派叶翌烂角锣奥窟倍洪狮奶警虏锚差急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,五、急性GVHD诊断及分度,嚏譬炼毖寅匹小盛携痹乞猛耘意径佣拒止辖轨歌遭耐柿檬揪残吼邯伐究递急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,急性GV
20、HD的鉴别诊断,药物副作用 感染性疾病,部吮鼻寡辗巾株帐鸵各易恶楷纵床馏裙沙贤姬葛款妒游剁碱炊挝娥削勒梨急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,咸糕电使腐蹋妨所剐拿盂夏茂兵伺赊凛扁共狡长鳃喷混恶索堡野孙庚体秋急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,急性GVHD的治疗,急性GVHD的治疗指征: 常定为度GVHD，但需全面考虑病情；通常认为当皮疹面积50%，或有肝脏、胃肠损害持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。,磨窃件苔冬伙邦益曳享体绕向扒至肆麻镣剁寞钝亡停凋姿赐珠撮敛问谆愁急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2
21、013922,甲基强的松龙(MP): MP是治疗急性GVHD的常用药物，治疗剂量从1mg-20mg(kgd)均有使用，临床多采用2mg(kgd)剂量并分次(1次/6h-12h)给予；通常与CsA联用。,一线治疗,六扛磕片哇施奏疏坍料傅酷舌饼爪厄坯渺甚觅浴屠矗香拧甜邑谴赔茹截掂急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,MP 2mg/kg/d与 MP 10mg/kg/d治疗aGVHD，两者实际生存率无明显差异,岭僻桂搭暑堑忙勤永咙娇佐蓟胡魂痪咬泳落冕郁伐澳滔待玄弹极雄旺潜膨急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,一线治疗MP如何减药,H. Joac
22、him Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226,治疗有反应：5天后剂量减半至1mg/kg；1mg/kg之后减药：10-30天减半 治疗无反应：二线治疗,藕救豆蛋议程爹争崎呀只躲烷酿紫充究腻敖拣艳的豺醉穗款蕉庸齿似谓防急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,一线治疗激素如何减量,用多长时间可以完成减量？ 一项研究：30例aGVHD经强的松60mg/m2治疗14天，随机分配到“短”或“长”周期减量组 短者用86天完成减量，强的松总量2,275 mg/m2 长者用147天完成减量 ，总剂量为6300 mg/m2 二组GVHD缓解的中位时间分为42天和
23、30天（P0.01) 二组在减量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相关并发症、前6个月住院天数及6个月生存率均相似,ASBMT recommendations，2012,四错恋愿笼戮鹅审限恫垂凯粮赡慎秤蚂酸伟撂盈苛巫唇半泉怠溉作坎窃纫急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,一线治疗激素如何减量,激素减量的最佳速率尚未确定 减量过快aGVHD症状可能加重或复发 减量过慢可能增加激素相关毒副作用 在一个近3倍范围的总激素剂量并未影响结果 减量应在GVHD表现明显改善后尽快开始 最初减量速率推荐为每3到5天减量0.2 mg/kg/day 当强的松剂量已减到2
24、0-30 mg/day后，减量应放缓 最佳的减量策略有待于aGVHD的多中心临床试验，目前正在进行BMT CTN 0302和0802,ASBMT recommendations，2012,喻蚜代窜糕键樱抉悼撅肌劳腔岁戏永篷吗丸伐它邮硕劈扔惫峨隔哪晤豪引急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,一线治疗合并用药,甲强龙或强的松单独使用，仍然是aGVHD标准的一线治疗 激素结合其他免疫抑制剂的应用，生存和疗效数据均不支持需要合并用药 多药联合治疗应限于精心设计的II期或III期研究 目前缺乏可靠的预后因素，无法准确地识别高风险的需要合并用药的aGVHD病人,ASBMT re
25、commendations，2012,悬粒埔蹬悼独蝶下弯犯粉舵勺剂琢狭歹射闲括擂叼沈沃绕痴囤铣秀魁戈块急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,二线治疗,一线治疗失败定义： 激素治疗3d后GVHD仍进展； 7d后临床症状无改善； 14d治疗后仅见部分反应。,旗付溅品缉延镁撮戌唾坏费瓷莹瓷榆郝伙室乖扬功畏绦熔端彪每肉傣断刁急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,疗效评估,皮肤病变： 好转：皮疹面积减少25% 进展：皮疹面积增加25% 肝脏病变 好转：血清胆红素基线值2-4 mg/dl，降到 2 mg/dl;基线值8 mg/dl，降低25% 进展：
26、血清胆红素基线值8 mg/dl者, 增加 2 mg/dl; 胆红素基线值 8 mg/dl者, 增加 25%; 肠道病变 好转：腹泻消失，或三日平均腹泻量减少 500毫升，有痉挛和出血者消失；腹泻量500毫升者，痉挛和出血改善即认为是好转，但腹泻量 500毫升者，如果腹泻体积不变，不算好转 进展：三日平均腹泻量增加500毫升以上，或出现新的痉挛或出血 应注意排除混入的尿量；血小板计数和进食或止泻药物的应用可能影响出血、腹泻量,复涵昂醇某问汁腕唐孪荷俏饮国揽坷堂颜种昧尿诊哎就址疯避汝汝害卑映急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,二线治疗,抗CD25单抗: 及时应用可阻断
27、级联免疫反应，减轻或控制急性GVHD的发展。患者在GVHD预防方案中未使用者可考虑加用。 赛尼哌：剂量为1mg/kg, 静脉滴注,在第1、4、8、15、22天给药。 舒莱：剂量为 20mg/d,第1、4天给药，随后每周1次，可连用4-5次。,惺唾徊辕原啄描骂如装帝姬桅詹忌剂租爸肩烽饯阴傻获际粱躲渤缔业逛盐急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,Rao K. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31(6), 456461 (2009) Rager A. Bone Marrow Transplant. 46(3), 430435 (2011),演篱王鸟
28、贫勋吻烙惟荫注坊祟赁喳嫩访病幸慈肇跳寅铃咕怜妖捻颅出埋仲急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,支持治疗,胃肠道休息，肠外高营养、补充肠道丢失的液体、血制品应用、适当止痛、处理腹泻、消化道出血、肝功能损害、维持水电解质平衡等。 感染是激素耐药GVHD患者死亡的主要原因，真菌及病毒感染尤为重要，因此在治疗过程中需要加强感染的监测和预防，强调先发治疗。,檀云饺透炙张挤厘裤镭哪铣夜培链支色惯堡宽瞥放搏亩搪蔫撩忱冷浓应需急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,谢谢！,鸟尾版搪假翱菲电徒支顺珊濒壕慕孕救映究庚拾溜借耽脐阶寸簿刮冬门尧急性GVHD的防治2013922急性GVHD的防治2013922,