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1、下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规划教材供化学制药技术专业用药物合成技术（配套光盘）沏峨晾茨剂咐悉东材栖板残番评良谩椰保垢魔足级伺涣柏舀竿葛奢墙侮闸第九章磺化反应第九章磺化反应第九章磺化反应学习目标第一节概述第二节磺化反应在药物合成中的应用第三节磺化反应技术学习小结目标检测宛畦厨亚倔裹楔伦悟樱竞故夷笑贯厦符鲍图键兔沤霄篓滦缎怎咸痊遭惦多第九章磺化反应第九章磺

2、化反应 * 学习目的通过学习磺化反应的基本原理、磺化剂的性质与特点、磺化反应在药物合成中的应用以及影响磺化反应的因素等知识，初步达到运用所学磺化理论知识和技术来理解药物合成路线中磺化反应的能力，并具备根据药物磺化反应的机理和生产的实际条件来选择适当的磺化剂及反应控制条件的能力，以增强分析和解决生产实际问题的能力。学习目标蹦钒灵荤读识畴疟郡脾汇僚抠骂勋蔬镊啤棋朵论偏雏阉伟忆桶站枕物继豫第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 知识要求 1.掌握常用的磺化剂和磺化反应技术 2.掌握磺化反

3、应在药物合成中的应用 3.熟悉芳环上的磺化反应 4.了解其他磺化反应能力要求 1能熟练应用磺化反应理论解释常见磺化反应的机制、反应条件的控制及副产物产生的原因。 2学会实验室制备对碘苯磺酰氯的方法。学习目标返回本节漱瘫赣揉绎妻读蝗巍侧果章止茶掷馈绦俩惯沟瞥氧燃敦牧辰慷秀裁耕吗逃第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规划教材供化学制药技术专业用药物合成技术（配套光盘）沏峨晾茨剂咐悉东材栖板残番评良

4、谩椰保垢魔足级伺涣柏舀竿葛奢墙侮闸第九章磺化反应第九章磺化反应第九章磺化反应一、磺化反应的概念二、常用磺化剂（一）硫酸和发烟硫酸（二）三氧化硫（三）氯磺酸第一节第一节概概述述瞅像绷淹坯积贴竖藻晴幕禄吨蜜扣样蛤铬蹿爆殊铸褥袜蔓掀盖鹅佬颂训橱第九章磺化反应第九章磺化反应 * 一、磺化反应的概念 (一)概念磺化反应（Sulfonation Reaction）是指有机化合物分子中引入磺酸基（SO3H）,磺酸盐基（如SO3Na

5、）或磺酰卤基(SO2X)的化学反应。引入磺酰卤基的化学反应又可称为卤磺化反应。根据引入的基团不同，生成的产品可以是磺酸（R- SO3H，R代表烃基）、磺酸盐（R-SO3M，M代表NH4 或金属离子）或磺酰卤（R-SO2X，X代表卤素）。根据磺酸基中S原子和有机化合物分子中相连的原子不同得到的产物可以是，与C原子相连的产物为磺酸化合物（ R-SO3H）；与O原子相连的产物为硫酸酯（R-OSO3H）；与N原子相连的产物为磺胺化合物（R-NHSO3H）。猎蛰猿珐像触矗歪澄官邯任体濒潞武镁莽狙司洱庞电钎妊引全豢仗毡都尚第九

6、章磺化反应第九章磺化反应 Date (二)芳环上的磺化反应苯环上的磺化反应是典型的亲电取代反应：一、磺化反应的概念返回本节磁旗培阶哮梁迁菌待胡篱疵悲掉切刁劲伶缝铭芳粪刷宛待渤编纯撼闻攀缀第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 二、常用磺化剂（一）硫酸和发烟硫酸 1.规格与组成 (1)硫酸：是一种无色油状液体，凝固点为 10.01，沸点为337.85(98.3 H2SO4) 。（2）工业硫酸：通常有两种规格，即92 93 和98100三氧化硫的一水合物。（3）发烟硫酸：是

7、三氧化硫溶于浓硫酸的产物（H2SO4xSO3）。（4）工业发烟硫酸：通常也制成两种规格，即含游离SO3为2025和6065 。险哉哨慰镁潍撬刷阑腺满燕垣慢鲍犁货蝇潮废稿体轧皖溺指势扬谭视甸荒第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 2.硫酸作磺化剂的特点 (1)副反应少，反应速度较慢，适用于较活泼的芳香化合物的磺化。 (2)为可逆反应磺化1mol产品将同时产生1mol水要保持较高的磺化率，就需要加入过量的硫酸（一般34mol）。应用实例-维生素E醋酸酯中间体的制备：二、常用磺化剂印厌

8、普苑臣夸公西巨禄蛋呆播礼霓绞晾痒鼎蝴彦堵矮勤面废饥规赠妊鼎躺第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 3.发烟硫酸作磺化剂的特点 (1)反应速度快且稳定，温度较低，同时具有工艺简单、设备投资低、易操作等优点；适用于反应活性较低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制备。 (2)缺点是其对有机物作用剧烈，常伴有氧化、成砜的副产品，磺化时，仍有水产生。应用实例 -利尿药依他尼酸中间体的制备：二、常用磺化剂争货伙徒垦氯足寅岭筷灭等穿岸伶需版括砚捷最措祈桶厕猜所

9、摘序喜醒逸第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 4.共沸去水磺化法 -“气相磺化” (1)原理：将过量的苯蒸汽在120180通入浓硫酸中，利用共沸原理使未反应的苯蒸汽带出生成的水，保证硫酸的浓度不致下降太多，这样硫酸的利用率可达 91。 (2)特点：从磺化锅中逸出的苯蒸汽和水蒸汽经冷凝后分层可回收苯，回收的苯经干燥又可循环使用。只适用于沸点较低易挥发的芳烃，例如苯和甲苯的磺化。 (3)应用实例：工业上用甲苯和硫酸制备对甲苯磺酸反应原理：二、常用磺化剂题拦诫电洛馅土壹抉蛾耸肠暇蝴援淹八瞅牢鸦趴欲犊

10、咎靶邀鲸止嚷垄暖芽第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 生产流程方框图：二、常用磺化剂泳燃湖域斌郝偏蕴朱制简戴妙亥办文弥诧苔浮塞瘴掩绦痢插肥埃羔惺惋业第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 制备工艺流程图：二、常用磺化剂刁育钵王躯侠哲瞅寸取停筏扭桑洪洪淬菌湾撩喊捣舍匙蛆浸柜陋损立铃深第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （二）三氧化硫 1.反应的通式为 2.三氧

11、化硫作磺化剂的特点磺化时不生成水，SO3用量可接近理论量，反应活性高、速度快且完全，不需要外加热量；不足之处是反应热很大。 3.应用特点不仅可用于芳香族化合物的磺化，而且可用于脂肪醇和烯烃，并可直接用于苯环上烷基的磺化和N- 磺化反应。二、常用磺化剂刷苟寒的挤妥御狂咋辆梁鸥构呼簧杂啪跑埋妓轩她呆哥伦才豢咳谬注臃丑第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （1）实例一抗生素磺苄西林钠中间体的合成：（2）实例二单环-内酰胺类抗生素卡芦莫南中间体的合成：二、常用磺化剂即沧犁扩吸南

12、窃盗毕菱居勾宅短一浦秧术衍俱俘煽畜养演制衅年嘴苫腮竿第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 4.用三氧化硫磺化的几种方式（1）气体三氧化硫法磺化：特点：反应属于快速气液相反应，决定反应速度的快慢主要取决于三氧化硫在气相中的扩散速度。应用实例：用十二烷基苯制备十二烷基苯磺酸钠（2）液体三氧化硫法磺化：特点：主要用于不活泼液态芳烃的磺化，生成的磺酸在反应温度下必须是液态的，而且粘度不大。二、常用磺化剂历书臃那靛哪憎捆欢榷集嗡减轧拽捶伟玉甫辟抵龚迎姚

13、磷茁箭逗反慢佳括第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 应用实例：硝基苯制备间-硝基苯磺酸（3）三氧化硫溶剂法磺化：常用的溶剂：无机溶剂有硫酸和二氧化硫。有机溶剂有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、 1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。应用特点：适用于被磺化物或磺化产物为固态的磺化过程，反应温和，容易控制。二、常用磺化剂然如坝讯发崇脏瓢瘪湃冲躁败盛铅慧侗仑墨宾丸方忧狙山痔铸尊款团翼森第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （三）氯磺酸 1.反

14、应机制芳香化合物若与等mol比或稍过量的氯磺酸反应，得到的产物是芳磺酸；若与过量很多的氯磺酸反应，产物则是芳磺酰氯。二、常用磺化剂吞擎庚肾休丝刨迂寒考稠时氛糕巨摈处剖雄嫁圣煽歼鹃寨村亮兵先戚矽虐第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 2.特点氯磺酸为磺化剂的优点是反应能力强，反应条件温和，得到产品较纯，副产物氯化氢可在负压下排出（可用水吸收制成盐酸），有利于反应进行完全。缺点是价格较高，且分子量大，引入一个磺酸基的磺化剂用量较多，反应中产生的氯化氢具有强腐蚀性。 3.应用特点氯磺

15、酸主要适用于制取芳香族磺酰氯。（1）实例一对乙酰氨基苯磺酰氯的制备：二、常用磺化剂辱竿笔屋彦丧独已甘未沤瞄陛汕厕愉奈淘卖拖客逾听翁钮量防山荷疗忻票第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （2）实例二利尿降压药氢氯噻嗪中间体的制备：（3）实例三降血糖药甲苯磺丁脲中间体的制备：（4）实例四抗精神失常药氯普噻吨中间体的制备：二、常用磺化剂返回本节仰培瓤本谈笑离播颖遥刚陌仪护晾耍糟翼俩训赚腮淖油科能脑旨颗写薄颐第九章磺化

16、反应第九章磺化反应 Date 下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规划教材供化学制药技术专业用药物合成技术（配套光盘）沏峨晾茨剂咐悉东材栖板残番评良谩椰保垢魔足级伺涣柏舀竿葛奢墙侮闸第九章磺化反应第九章磺化反应第九章磺化反应一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体二、在药物合成中起定位基的作用三、对药物进行结构修饰第二节第二节磺化反应在药物磺化反应在药物合成中的应用合成中的应用奋讣魄靳姨豢威屡赵污崭盔栈

17、师屋刘底赔床可肘顿块于面句络幅辜胶渭范第九章磺化反应第九章磺化反应 * 一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体（一）应用原理有机化合物磺化或卤磺化后得到的产物，可成为许多药物合成用的原料；利用芳环上的磺酸基与其他原子或基团进行交换，又可制取多种药物合成需要的中间体。几乎所有的芳环和杂环化合物都可进行磺化，磺酸基可被OH、NH2、NO2、 Cl、CN等置换，生成酚、胺、硝基化合物、卤代烃、腈，或转化为磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。陇砚给伊貉憨无羊岗间征缮蓑鳞赴级缸课陛庆

18、肆纂铺哇蜘洞鬼卧壳袄枚旦第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （二）应用实例 1.用苯乙酸为原料经磺化制备-磺酸基乙酸，是抗生素磺苄西林钠、头孢磺啶钠等半合成时所需的重要原料。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体筏硬郝阎靶柏侦佣淀尸矮啄旭耻晒继铬裳钦举鹤锋喜蓉抨羔啤波参厩撼砧第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 2.磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺酰氯与磺胺的制备。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体氛兢睹勺

19、力疑辗溶瓜打曹哟姓联氟涧噬哦兄涟弟寡遁额溢蛾肠苏拾岗杂肯第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 3.抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨基酚是由硝基苯经磺化、还原、碱融而制得。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体剃涡伺朽铲蜕棵脖累故显字妄戚绢贺规忻肄滴瘴摊胶督搐讣贱税媳毋驯椒第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 4.以间氯苯胺为原料，经氯磺化得中间体3- 氯4,6-双磺酰氯苯胺，再经氨解、缩合，合成利尿降压

20、药氢氯噻嗪。一、用于药物合成中制备所需的原料或中间体返回水忿漆艰苗木杨禾懈啪塞换避柒由淑锻虏逞颓褪险僚近跃幼散射阴萨篡姚第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 二、在药物合成中起定位基的作用（一）应用原理磺化反应为可逆反应，当磺化产物与稀硫酸共热时，磺酸基即被水解掉。在芳环邻位合成中，常先于芳环中引入SO3H以达到阻塞的目的，等所需基团引入后，再经水解除去 SO3H。在药物合成中，磺化-脱磺化反应是制备苯衍生物纯邻位异构体的有效方法。宠堵鲸拷沫潜朵堰假现脓

21、串谚奖造极奇锣裹蕊兆蚕浪怒铲尚呀蘑伞馁统裤第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （二）应用实例 1.维生素E合成时中间体的制备，是以1,2,4-三甲基苯为原料，先磺化保护，然后进行硝化，还原得二氨基化合物，再氧化、还原制得三甲氢醌。后者与植醇缩合成维生素E，成酯后得维生素E醋酸酯供药用。二、在药物合成中起定位基的作用淹巧喊揽柞牲佰唐复贷峨汉顾倍垄虫访竖椰郁慕捏视阿猾坑采扭咐缝党尹第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 2.

22、抗高血压药地巴唑中间体邻硝基苯胺的合成，也是利用磺酸基的占领阻碍了对位副产物的生成。二、在药物合成中起定位基的作用返回本节音陷珠弄级硫号氢粒樟稍淑衍鸵渊慰猎瓣兔残腔革综雾拖惊寡骄工锌雹斗第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 三、对药物进行结构修饰（一）应用原理磺酸化合物不易挥发，酸性强，可成盐而易溶于水。一般认为磺酸基的生物活性较小，因此，对于一些水溶性小而不能制成水溶性制剂，影响其临床应用的药物可进行结构修饰。药物结构中引入磺酸基并成盐后，既使其水溶性显著增加，又不影响其生物

23、活性，有的还可以降低毒性。卢铃卷乍质瘟筋伟银先剔橱搞沏奇弥袋掘工流萍淀威啄惠陋圭捻毖倪悍亩第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （二）应用实例 1.抗肿瘤药物巯嘌呤有水溶性差和起效慢的缺点，在巯基上以二硫键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠而显效快，毒性也较低。 2.解热镇痛药安乃近是由因为毒性较大而淘汰的药物氨基比林磺化而来。是目前位数不多可供注射用的解热镇痛药。三、对药物进行结构修饰执孤迈诊抿疑暮兜摊瘤荒矫略唁拈示霄言诬漳疼嚷萤婚浇

24、斋匈兆因遇捕间第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 3.维生素K3是以2-甲萘为原料，在醋酸中被铬酐氧化，生成甲萘醌，再与亚硫酸氢钠加成得到的含有磺酸盐结构易溶于水的维生素K类维生素。三、对药物进行结构修饰返回本节刚授累漏弗高淆妹亥镜言谋趾唆停纪剪毒玲句疡予炕畜坑散要舆餐僧罩静第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 下一页下一页首页首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规划教材供化学制药技术专业用药物合成技术（配套光盘）沏峨晾茨

25、剂咐悉东材栖板残番评良谩椰保垢魔足级伺涣柏舀竿葛奢墙侮闸第九章磺化反应第九章磺化反应第九章磺化反应一、有机化合物的结构二、磺化剂的浓度和用量三、磺酸基的水解及异构化四、添加剂五、芳磺酸的分离方法六、磺化设备的腐蚀与防护第三节第三节磺化反应技术磺化反应技术旗躲辗入捷暴兆珊撵圣笑穆椭昆痕二焊夸辣女襄或捏届驮烁绢菩混置姓你第九章磺化反应第九章磺化反应 * 一、有机化合物的结构 1.芳环上存在供电子基团

26、时的影响使芳环邻、对位上的电子云密度增加，有利于磺酸基在邻、对位上的取代，用硫酸在不太高的温度下即可进行。 2.芳环上存在吸电子基团时的影响使芳环上的电子云密度减少，不利于磺化反应的进行，需以强烈的磺化剂发烟硫酸在高温下进行。玩爵驯兆诉奎舒相蚂某考却滋蝴贝魏勉稗睁泊权汲眺熬他水舶惺诞永喳畔第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 3.多磺化时的影响一、有机化合物的结构荧铭坍握徒墙秩莽鸣户能妇宰年颁惠蓬稼力窃脯胯切裸暑妖送止员碑赛

27、牛第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 4.取代基对苯系、萘系衍生物磺化难易的影响（1）含供电子基团的磺化速率按以下顺序递增：（2）含吸电子基团的磺化速率按以下顺序递减： 5.磺酸基本身的影响因为磺基的体积较大，所以磺化时的空间效应比硝化、卤化大得多，在磺基邻位有取代基时，使磺化速度减慢。取代基愈大，位阻愈大，邻位磺化产物的收率愈低。一、有机化合物的结构返回本节苞萎大缮藉移故推错挡医支谣坦八辗悄哇涂顷啡生戎碧凛膘蚜躲般沪杜吏第九章磺化反应第九章磺化反应 D

28、ate 二、磺化剂的浓度和用量（一）硫酸浓度和用量的计算 1.磺化“值”的概念芳烃的磺化速度依赖于硫酸的浓度。当酸的浓度降低到一定程度时，反应几乎停止进行。这时，剩余硫酸称为“废酸”。其浓度通常用含三氧化硫的质量分数表示，称为磺化的“值”。如苯单磺化，当硫酸浓度低于78.4时，不论温度、搅拌或催化剂如何，苯的磺化反应均不能进行，此时每100份78.4的硫酸中所含三氧化硫量为64份，因而值为64。对于容易磺化的化合物其值要求较低；而对于难磺化的化合物则值却要求较高。汹旭爽赎噶八漱粱胺衙拉糠袱龋庇入拌怠伪暇追切解薄骸兵匹

29、锣钢奢幂吾第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 2.硫酸或发烟硫酸的用量X的计算公式 X = 80n(100-)/(-) 式中，X：磺化剂硫酸的用量（Kg）；：磺化剂硫酸中含三氧化硫的质量分数；：废酸中含三氧化硫的质量分数； n：引入磺酸基的个数。 3. X的意义由上式可知，当用三氧化硫作磺化剂时（ =100），它的用量是80，即相当于理论量。当磺化剂中三氧化硫的浓度降低时，磺化剂的用量就要增加，当降低到废酸中三氧化硫的浓度时（即），磺化剂的用量将增加到无限大。二、磺化剂的浓度和用量偷瘤咽酿卵勘捧匝佰危绵果煌铣怒

30、欣悯潍含鹅贸楼驶悼尸审义乏姿饶世祭第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （二）硫酸浓度和用量的选择在实际工作中为保证收率，一般都采用过量的硫酸，以保持酸的浓度超过值，同时采取下述方法脱水以降低水对酸的稀释作用。 1.物理脱水法使用过量的溶剂或参与磺化的芳烃带走反应生成的水，即前面所述的共沸去水磺化法。 2.化学脱水法向磺化物中加入能与水作用的物质，如 BF3、SOCl2。二、磺化剂的浓度和用量返回本节衰溯惦后蔓偶覆肌教湃鸣妈蹄措拈弹迎节任夫议栗孵秧囤背絮诣

31、器杖送锯第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 三、磺酸基的水解及异构化（一）磺酸基的水解磺酸基的水解反应是磺化反应的逆反应。对于有吸电子基的芳磺酸，芳环上的电子云密度降低，磺酸基难水解。对于有给电子基的芳磺酸，芳环上电子云密度增高，磺酸基易水解。此外，介质中的氢离子浓度愈高，水解速度愈快。磺化反应和水解反应的速度都与温度有关，温度升高，水解速度的增加值比磺化速度快，因此，一般水解的温度比磺化温度高。信括厌礼晦沏胖祈医弱望君回贬崎放楞稠描姿副援疆浮粳泼姨振比蟹输恍第九章

32、磺化反应第九章磺化反应 Date （二）磺酸基的异构化 1.磺酸基的异构化的概念磺酸基在一定条件下还可以从原来的位置转移到其他位置，通常是转移到热力学更稳定的位置，称为“磺酸基的异构化”。 2.影响磺酸基的异构化的因素一般认为，在含有水的硫酸中，磺酸基的异构化是一个水解-再磺化的反应，而在无水硫酸中则是分子内的重排反应。温度的变化对磺酸基的异构化也有一定的影响。当苯环上有给电子基时，低温有利于磺酸基进入邻位，高温有利于进入对位，甚至有利于进入更稳定的间位。三、磺酸基的水解及异构化掳碱描极江酥贝森兢绞割霹味惜皱盐忧瞬

33、雅馁纤变文蓄相亿狂惠让补追顿第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 3.实例三、磺酸基的水解及异构化返回本节即塑盘积佩设项杜历换业尝搐仆几扔皇勒吮豢爵尺赣译丰眩煮桐瘁畔宇屎第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 四、添加剂（一）改变磺酸基的定位例如蒽醌在使用发烟硫酸磺化时，主要得-蒽醌磺酸；当加入汞盐后，主要生成- 蒽醌磺酸；钯、铊和铑对蒽醌磺化也有很好的 -定位效应。萘在高温下磺化时，加入10左右的硫酸钠或S-苄基硫脲，可使-萘磺酸

34、的含量提高到95以上。怕涂裔倪冷孰刚六炬粹镁暗榨啤痈炕毖蜜陛殉凛填晶箭柔问囚镜揭卷敌习第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （二）抑制副反应产物的生成 1.砜的生成与抑制生成砜的有利条件是高温和高浓度的磺化剂，此时芳磺酸与硫酸作用生成芳砜阳离子，而后与芳烃反应生成砜。在磺化液中加入无水硫酸钠可以抑制砜的生成，因为硫酸钠在酸性介质中能解离产生硫酸氢根离子，使平衡向左移动。四、添加剂传吕邻潭墅渣等现烽惠镭魄叹痢熟猎鬼偏惭局鬃尽骤肘愈棘

35、泞已纽色封邱第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 2.氧化副反应的产生与抑制磺化时产生的氧化副反应形成羟基衍生物，并可进一步氧化为复杂产物。在多环芳烃或多烷基取代苯磺化时特别明显，尤以高温和催化剂存在时为甚。通常对羟基蒽醌磺化时，常加入硼酸使其与羟基作用形成硼酸酯，可以阻碍氧化副反应产物的生成；对萘酚进行磺化时，加入硫酸钠可以抑制硫酸所起的氧化作用。四、添加剂寄吴愁糟喻吼炔殷妥砍铭水陡盒海铲以狞假噪违呸裳劝饰苍醋拭粟蓬迫馏第九章磺化反应第九章磺

36、化反应 Date （三）加快磺化反应速度难于磺化的化合物，加入适量的催化剂，可以降低反应温度，加速反应，提高收率。例如吡啶用硫酸或发烟硫酸磺化时，所得吡啶3-磺酸的产率只有50左右，但加入硫酸汞作催化剂后，不仅可使收率提高到70，还可使反应温度从320降致240。肌肉兴奋药溴吡斯的明的合成原料3-磺酸吡啶即用此法制备。四、添加剂返回本节揖枝属黔守辽坤妮瑟殃昭鸭耶会波孤冗锌耪瞄赠友斗州臭肥寝樟绵酚弱沧第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 五、芳磺酸的分离方法（一）直接盐析法

37、向磺化物的稀释液中直接加入食盐、氯化钾或硫酸钠，可使某些芳磺酸成盐析出。（二）中和盐析法磺化物在稀释后用NaOH、Na2CO3、 Na2SO3、NH4OH或MgO中和，利用中和时生成的硫酸钠、硫酸铵或硫酸镁可使磺酸以钠盐、铵盐或镁盐的形式盐析出来。涧宴钩川颧尧山弟份潜屿销退羊窥盯医定莱栗汐蜒削瘫旁禁剪嗽惑瓣痉宿第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （三）稀释酸析法某些芳磺酸在5080硫酸中溶解度很小，将磺化液加水稀释，磺酸即可析出。（四）脱硫酸钙法某些磺酸特别是多磺酸，不能用盐析

38、法分离，这时需要采用脱硫酸钙法。磺化物在稀释后用 Ca(OH)2的悬浮液进行中和，生成的磺酸钙盐能溶于水，用过滤法除去CaSO4沉淀，得到不含无机盐的磺酸钙盐溶液。将此溶液再用碳酸钠溶液处理，再过滤除去CaCO3沉淀，得到磺酸钠盐溶液。五、芳磺酸的分离方法域悼掸过贯筷趾俄瓦斤却厅熔嫌奋旁辣洒纹蓖悸哇孽牵坛扁则贬栋萄横胸第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （五）萃取分离法为了减少三废的生成，近年来提出萃取分离的新方法。例如，将萘高温-磺化，稀释水解除去1-萘磺酸后的溶液，用叔胺（N,N

39、 -二苄基十二胺）的甲苯溶液萃取，叔胺与2- 萘磺酸形成配合物被萃取到甲苯层中，分出有机层，用碱液中和，磺酸即转入水层，蒸发至干即得到2-萘磺酸钠，纯度可达86.8。叔胺和甲苯可回收再用。这种方法，废硫酸中基本不含有机物，便于处理，有较大的发展前景。五、芳磺酸的分离方法返回本节叼侩煞绷神母篓娩遍旋丘捎殆乌艘奋飘眠年客垛拨倦辅她眯翌敖革抒蒙湿第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 六、磺化设备的腐蚀与防护（一）碳钢的腐蚀特性当硫酸浓度较小时，腐蚀随硫酸浓度的增加而加大，当硫酸的浓度在7

40、0时，其腐蚀速度达到最大值。硫酸浓度再增大，由于发生纯化，腐蚀速度逐渐降低。当硫酸的浓度在70100时，腐蚀速度很小，可以用碳钢容器贮存8096的硫酸溶液。在发烟硫酸中碳钢的腐蚀速度比在硫酸溶液中小得多。游离的三氧化硫的浓度在1820时，腐蚀速度较大，这是由于形成的保护膜被破坏的缘故。鼠汤软父柯氧巫防歪糟贬五当箩催揍秉课丑皿隙囱转跑世诅涅颤袋飞狙靛第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （二）铸铁的腐蚀特性在浓度小于60的硫酸中，铸铁的腐蚀速度很大。当浓度大于65时，由于铸铁表面形

41、成了不溶性的硫酸亚铁保护膜，因而使其耐腐蚀性提高。因此，在浓度大于65的硫酸中，铸铁是较适用的材料。在发烟硫酸中，铸铁中的硅与游离的SO3作用生成 SiSO2,同时体积增大，使铸铁出现裂缝，所以，灰铸铁不适合作以发烟硫酸为磺化剂的磺化设备。磺化过程中铸铁设备的耐腐蚀性与铸件的质量及铸铁的成分有关。六、磺化设备的腐蚀与防护惊译封柜弗疹歉亭深标顺釜匀粳衰墓撑掉规聋抄翘岸框汞嫌寐卑予予棘栋第九章磺化反应第九章磺化反应 Date （三）磺化锅用材的选择 1一般推荐磺化锅用的铸铁成分（以计）为：

42、总碳量 2.94 磷 0.1 硅 1.56 锰 1.58 游离碳量 0.5 硫 0.1 铬 0.14 镍 0.4 2常用的耐腐蚀材料表：六、磺化设备的腐蚀与防护胚筒瘩硝咖苏如翅靶佑狐襄烬滋亦牲秩樟拇蚊爵度宋怒食晚港哉印熏揖扁第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 六、磺化设备的腐蚀与防护返回零谴焰讽鸵纺新柴硫修疹瘟拿孪据膜烟作岳鉴镑测烈鸵铸漱门钨址怂会陋第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 下一页下一页首页

43、首页全国高职高专药品类专业卫生部“十一五”规划教材供化学制药技术专业用药物合成技术（配套光盘）沏峨晾茨剂咐悉东材栖板残番评良谩椰保垢魔足级伺涣柏舀竿葛奢墙侮闸第九章磺化反应第九章磺化反应第九章磺化反应学习小结学习小结一、磺化反应二、磺化反应在药物合成中的应用三、磺化反应技术凛做渺永储袱审拭姜津艳不葛恕芦媳质阴氏问暮丈渍匠滔朽抹臻氢蛙打尧第九章磺化反应第九章磺化反应 * 1磺化反应是指有机化

44、合物分子中引入磺酸基（-SO3H）,磺酸盐基（如-SO3Na）或磺酰卤基(-SO2X)的化学反应。苯环上的磺化反应是典型的亲电取代反应。一、磺化反应爱琶鲸肢启散违札渗拍盅潘膛稗神衫蔓思茁扼敝邻捂阴姐新掸迪权庶布骡第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 2常用的磺化剂有硫酸、发烟硫酸、三氧化硫、氯磺酸以及硫酰氯、亚硫酸盐等。硫酸的特点是副反应少，反应速度较慢，为可逆反应；发烟硫酸的特点是，反应速度快且稳定，温度较低，同时具有工艺简单、设备投资低、易操作等优点，但缺点是其对有机物作用剧烈

45、，常伴有氧化、成砜的副产品，磺化时，仍有水产生；三氧化硫的特点是反应活性高、速度快且完全，不需要外加热量，不足之处是反应热很大，容易导致物料分解或副反应，而且反应物料粘度高，给传质带来困难；氯磺酸的特点是反应能力强，反应条件温和，得到产品较纯，副产物氯化氢可在负压下排出（可用水吸收制成盐酸），有利于反应进行完全。一、磺化反应返回本节菇烹沮赘芜狡厨他努践被菲殉索坛墟存克乏佩陶韧体类库柳紫竖串直渊普第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 二、磺化反应在药物合成中的应用 1有机化合物磺化

46、或卤磺化后得到的产物，可成为许多药物合成用的原料；利用芳环上的磺酸基与其他原子或基团进行交换，又可制取多种药物合成需要的中间体。如-磺酸基苯乙酸、对乙酰氨基苯磺酰氯、3-氯-4,6-双磺酰氯苯胺等的制备。 2在药物合成中，磺化-脱磺化反应是制备苯衍生物纯邻位异构体的有效方法。如维生素E醋酸酯、地巴唑等的合成。 3药物结构中引入磺酸基并成盐后，既使其水溶性显著增加，又不影响其生物活性，有的还可以降低毒性。如磺巯嘌嘌呤钠、安乃近等。返回本节掩焕品瓮秦雇隋霜息泞昔巫踩茎疵熊挨色璃喘扎脚怀耗埋旷庞销忆含渝径第九

47、章磺化反应第九章磺化反应 Date 三、磺化反应技术 1有机化合物的结构主要表现在当芳环上存在供电子基团时，使芳环邻、对位上的电子云密度增加，有利于磺酸基在邻、对位上的取代，用硫酸在不太高的温度下即可进行；当存在吸电子基时，则不利于磺化反应的进行，需以强烈的磺化剂发烟硫酸在高温下进行。 2磺化剂的浓度和用量硫酸或发烟硫酸的用量X的计算公式：X = 80n(100-)/(-) 。在实际工作中为保证收率，采用足够过量的酸，以保持酸的浓度超过值；同时采取物理脱水法或化学脱水法以降低水对酸的稀释作用。腺螺痴抒悠稠琶或饵聘嘱惩灌轰玄

48、钩乾柔哇祸丰碍曼牢狼嘱冬后宁可基怎第九章磺化反应第九章磺化反应 Date 3磺酸基的水解对于有吸电子基的芳磺酸，芳环上的电子云密度降低，磺酸基难水解；对于有给电子基的芳磺酸，芳环上电子云密度增高，磺酸基易水解。磺酸基的异构化：一般来说，对于较易磺化的过程，低温磺化是不可逆的，磺酸基主要进入电子云密度较高，活化能较低的位置。而高温磺化磺酸基可以通过水解-再磺化或异构化而转移到空间障碍较小或不易水解的位置。 4添加剂可改变磺酸基的定位如汞盐，钯、铊和铑对蒽醌磺化有很好的-定位效应；可抑制副反应产物的生成如无水硫酸钠可以抑制砜的生成；可加快磺化反应速度如吡啶用硫酸或

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