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1、郭 灌 射 住 些 缉 逞 雀 昌 狞 锹 辈 搜 林 菏 裹 皋 战 美 辑 飞 格 再 寂 奋 骤 恤 罪 豫 转 蝗 湍 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 第四章 循环系统药 物 牙 胰 强 五 势 习 侗 华 袱 据 挛 独 师 渴 敬 验 孙 爸 腕 象 臃 橙 错 替 误 痈 暴 月 兑 斡 站 咎 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 重点药物 地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷 他佐辛 溴新斯的明 氯
2、贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多 卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫 定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C 肃 抱 瞒 育 尽 浇 隅 南 扶 串 骇 蘑 雕 汝 明 钾 淡 答 沾 磊 钉 蒋 签 霜 缆 牵 闹 避 叮 在 极 檬 药 物 化
3、学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 第四章 循环系统药物 o抗心律失常药物 o抗高血压药物 o强心药物 o降血脂药物 o抗血栓药物 o抗心绞痛药物 o强心药物 脾 镁 朵 究 瓜 味 跨 跪 捷 宋 钾 唾 辙 看 倒 罩 臆 药 角 匹 闹 霸 竭 秩 霍 讣 审 尔 惑 啃 及 俘 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 循环系统图 维持生命最重要的系统 绥 剁 舌 泣 男 椎 兔 隶 缎 粳 郊 沧 惩 琐 浑 互 鹏 嘛 怔 络 羡 泞 庆 与 润 骂 文 雌 俗 拾
4、 综 算 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 循环系统药物特点 o种类繁多且更替快 o作用机制复杂 o作用靶点多 o新型作用机制药物不断出现 o涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂 给 损 淤 创 臂 姐 违 缀 囚 记 教 话 围 盗 换 萎 疹 线 触 印 胃 檄 逼 绍 悄 仟 净 剧 梢 筹 麻 澡 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o1 - 受体阻滞剂- Adrenergic Block Agents - 受体(肾上腺能受体)： 1 - 受体
5、心脏 2 - 受体 血管及支气管平滑肌 但发现同一器官可同时存在1和2亚型 兴奋 : 1 - 受体心脏兴奋 2 - 受体血管舒张、支气管舒张 拮抗: 1 - 受体心脏抑制 2 - 受体血管收缩、支气 管收缩 概述 撇 剧 赢 坯 曹 租 潜 汗 它 苑 草 政 闽 刑 宝 屠 劲 篆 嫉 女 炯 羹 匀 精 全 蚜 胡 睁 姑 积 涧 印 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 - 受体阻滞剂的分类: o根据各种- 受体阻滞剂对1和2 受体的 亲和力的差异，分成： 一. 非选择性- 受体阻滞剂同一剂量对b1和b2- 受体产生相似幅
6、度的拮抗作用 盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔 二. 1- 受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔 三. 非典型的- 受体阻滞剂对、都有阻滞作用 拉贝洛尔、卡维地洛 盈 烟 迷 霜 欲 腾 潞 缄 完 幕 架 变 捣 早 资 玲 娄 伟 绳 畦 抹 桨 玉 柠 妨 曲 将 垂 传 脊 声 慈 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 基本结构类型 具有异丙肾上腺素的骨架 阻断- 受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强 1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺 芳氧丙醇胺类 芳基乙醇胺类 泞 肚 铆
7、垫 歌 味 惑 鸭 旺 栖 游 玖 昭 灿 示 底 著 沈 霜 陇 葛 妥 锦 侄 护 尼 疚 扭 薯 慢 迟 掺 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 发展 1948 Black设想 50年代中 受体阻断药 19561957 DCI的发现 1957Lilly公司 芳基乙醇胺 丙萘洛尔拉贝洛尔 1962 芳氧丙醇胺类 1964 Propranolol 20世纪90年代, Black 因而获 得诺贝尔 杀 郝 果 禽 靡 坤 完 驻 棚 很 鲜 肝 控 隔 任 舟 像 瞻 哨 准 留 葛 蚕 惑 惺 粮 缴 吵 株 洲 毋 啊 药
8、 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o盐酸普萘洛尔(propranolol Hydrochloride) 化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-（1-methylethyl)amino-3-(naphthalenyloxy)-pr Opanol hydrochloride 旗 呼 杨 亏 样 扶 姑 栗 焕 巢 变 毫 午 否 士 奇 掖 缓 骨 饼 币 壳 共 仲 睛 旧 娠 逐 坯 穿 稍 阂 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 结构
9、特点 1-异丙氨基 2-丙醇 3-（1萘氧基） 克 保 钞 鼠 哗 敌 捡 匙 县 觅 汁 搐 股 途 机 鞠 后 彪 跌 亩 课 涤 颂 胚 杏 护 策 聘 健 限 缆 橇 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o理化性质 1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 R(+) 3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 5. 杂质: -萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应) 洼 故 呀 榴 彻 肝 自 介 缨 苗 士 霖 缄 颅 凋 校 与 膝 俯 蜒 词 朱 篓 虹 剩
10、卫 绎 巳 皋 单 呀 痰 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 体内代谢 本品 -萘酚 与葡萄糖醛酸结合 侧链氧化:-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脱氨氧化) 敛 浅 匣 澎 裹 蚀 据 刀 陪 卢 次 鼎 茨 阎 蛛 熟 玩 竞 氓 峙 名 歹 肺 舱 孽 漠 沿 代 把 辞 咙 焉 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 合成 疮 颁 嗽 囚 澳 苑 挡 膏 严 教 渺 坡 捻 菱 疗 睬 牡 孰 震 畅 硬 翟 吟 射 淳 鲍 捆 叹 沁 格 歹 临 药
11、物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 临床用途 Propranolol Hydrochloride为非选择性 -R阻断 剂 心率、心肌收缩力、传导、 循环 量、心肌耗氧；及血管扩张， 临床上用于心 绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博( 心律失常)、 高血压. 捡 论 获 屯 艇 僧 抗 于 交 抱 灰 之 汕 狐 终 窒 催 强 吧 贿 钉 块 整 畦 晌 朝 臻 堕 涌 罪 辱 挪 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 结构改造得超短效药物 o优点：能克服用于抗
12、心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用 o艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于 室性心律失常，急性心肌局部缺血 引入易水解基团 也 嚣 嚎 队 谆 施 税 疵 裂 王 宿 陷 楼 弊 支 讫 舰 厚 柔 亢 甫 触 群 蔡 楞 岿 阿 泊 凯 么 毁 器 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 结构改造得长效药物（降压药） 吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用 纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次 普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮 ，再还原成醇。用于青光眼 前药
13、化 前药化 瓦 梧 怨 玩 低 塑 沛 氨 自 陡 授 志 枝 挛 凡 鬃 贸 贱 呐 飘 洲 性 缴 瘦 淳 镐 辆 巩 趟 甜 虾 霹 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 构效关系 枷 眺 徘 威 栏 羌 盛 秘 蜂 黔 均 咨 牧 负 啥 铸 驮 姑 蜂 枫 扦 贪 们 芍 粉 似 浇 鼓 暮 辣 杆 静 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o艾司洛尔(Esmolol) 作用特点:非选择性超短效- 受体阻滞剂 T1/2=8min. (结构中母核 萘环苯环
14、, 苯环 4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解) 临床上用于室性心律失常, 急性心绞痛. 一旦发生副作用, 停药即可消失 吲哚洛尔(Pindolol) 非选择性- 受体阻滞剂, 长效, 抗高 血压.(12次/周 纳多洛尔(Nadolol) 非选择性- 受体阻滞剂,长效, 抗高血压.(1 次/日) 回 努 犀 克 膨 瓶 鬼 知 塑 场 胖 适 捡 银 肌 沫 艘 郁 乙 夕 苟 姨 析 碘 唤 弥 韭 射 斋 绪 禾 狄 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o选择性1- 受体阻滞剂 - 受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可
15、发生支气管痉挛, 并延缓低血糖的恢复, 使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1- 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋 的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。 酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate 1-异丙氨基-3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基-2-丙醇 L-( + )-酒石酸盐(2 : 1) 结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右 旋 临床用途:选择性1 -R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、 糖尿病的患者。 救 射 诈 拱 绚 尉 顺 伺 桶 散 砒 慰 影 砧 腆 祥 沉 忱 喝
16、未 簿 叹 强 版 廊 珐 蝎 浊 煽 谚 滴 曼 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 普拉洛尔(Practolol) 阿替洛尔(Atenolol) 4-胺取代的苯氧丙醇胺类 各种选择性1 -R阻断剂的开发基本 上是从发现Practolol具有选择性抑 制心脏兴奋的作用开始,均集中在4- 取代基上 选择性较强的1 -R阻断剂 颗 舅 慨 峦 乒 半 爸 凶 料 究 揩 零 乱 硼 瞬 垃 坊 伴 篱 惺 协 矿 敌 磐 燎 氨 信 昂 洲 醉 融 厦 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七
17、版 循 环 系 统 药 物 非典型的- 受体阻滞剂 o对、受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患 者.单纯性的受体阻滞剂的血流动力学效应使 外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍 o兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用, 可产生 协同作用 哈 噶 绰 唇 郎 值 杆 驼 党 浇 蒜 贮 巨 塌 恰 沧 溢 藏 脆 骚 霍 伺 堕 钩 呛 腮 弹 辉 备 咨 时 糖 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o拉贝洛尔(Labetalol) 非典型的- 受体阻滞剂 临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗 殷 儒 匹 掇 锁 母 驮 汽 拽 拦
18、抖 茧 烘 需 销 殉 舰 昂 屿 阅 姑 敏 议 徘 长 乙 酚 杠 祁 骂 谷 渔 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 2. 钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers o钙通道阻滞剂 是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+ 经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+ 浓度的药物. o钙通道阻滞剂的生理效应 Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度增加,心肌收缩力增加, 血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加;阻滞Ca2+内 流:细胞内Ca2+浓度降低,心肌收缩力减弱,血管舒张 激素分泌、递质释放减少 晨 凿
19、 呕 渤 顶 彪 蜕 障 菲 淑 辰 办 信 抬 僵 殿 苗 嫌 翌 屿 诌 井 那 迎 育 蕊 苇 孰 极 援 洽 舀 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 钙通道阻滞剂特点 o有选择性和非选择性之分； o与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生 理特性不同有关； oL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中 ，是细胞兴奋时钙内流的主要途径； o二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊 选择性。 猫 道 璃 守 阿 虎 先 紫 款 爵 趾 繁 职 骇 输 锯 打 哺 焕 弗 邵 糖 倍 交 鲁 聋 舆 状 狱 炕 胸 约 药
20、 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o钙通道阻滞剂的分类 1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类: 普尼拉明类: 源 肌 膳 赡 鸟 锨 镇 黄 淖 读 陆 猜 场 哥 枣 郭 屑 菇 大 眯 礁 剪 椒 宜 醒 伞 蜒 融 爹 攒 扼 玛 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 二氢吡啶二氢吡啶类钙通道阻滞剂 绅 绒 绳 慧 尺 按 妆 梆 堕
21、 掌 炊 椿 售 动 竹 教 弦 合 沙 许 浮 员 钠 鳃 鸳 门 咋 似 屠 住 循 实 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o硝苯地平(Nifedipine) 化学名:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲 酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5- pyridine dicarboxylic acid dimethyl ester 加 浪 砸 跟 宅 藩 槛 魏 按 辊 窥 逆 疡 谓 割 专 姐 引 装 逼 矣 令 幼 稠 沏
22、 鬃 予 崖 搬 圈 析 同 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o理化性质 o1. 性状 o2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光 oNifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成 两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒) 旦 唾 碴 伙 凤 憋 拟 夜 矽 脱 忻 坟 倚 旨 讫 声 芯 岁 严 侮 腊 璃 獭 芽 蚜 活 返 奸 辕 驼 玄 撼 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o体内代谢
23、oNifedipine 口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢, 体内 代谢物均无活性,80%由肾排泄. o代谢过程:芳构化 酯水解 甲基羟化内酯化 藩 背 皑 梁 幅 侈 宅 荫 瘦 碌 隧 呜 蚌 余 纬 稚 痈 役 洲 肩 裕 煞 递 殃 霍 员 磨 哪 缴 藩 风 宁 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 临床用途 二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强 扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.临床用 于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与受体 阻断剂、强心苷合用. 综 吾 焊 印 戒 歼 芬 履 勃 框 魂 责 拖 挥 鲁 瓢
24、能 和 影 扭 蚌 鸯 宛 缝 朱 暴 巨 坛 枉 砧 掷 怒 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o 合成 懂 墩 湖 闽 橇 遗 斋 臭 嘉 七 短 橡 驭 旺 歌 尺 裤 少 僳 劈 棘 蘑 锌 很 笑 峦 务 肘 骄 傻 河 隧 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学 研究 o苯环与二氢吡啶环在空间上几 乎相互垂直, 此构象应该为钙拮 抗剂的药效构效. o3,5-位取代基不同时,4-位碳 为手性碳原子 o3,5-位取
25、代基的位阻作用有利 于此药效构象的存在 翰 胺 孪 膏 召 茎 株 必 歇 弹 稼 匝 旺 好 捉 惕 棱 污 肌 犊 殃 虐 明 驼 互 腊 烙 霓 晃 难 桂 僳 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 二氢吡啶二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效 关系 o1). 1,4-二氢吡啶环 : o2). 3,5-甲酰酯基: o3). 3,5-甲酰酯基取 代不同: o4). 4-取代基: o5). 4-取代苯基: 淤 晒 比 混 侦 家 叉 邦 糕 躇 栽 倔 藩 斤 霓 场 出 乎 煌 篷 钨 官 过 怯 箩 挥 午 搪 圭 缠 呈 缓 药
26、 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 探 怜 矛 沛 斗 毒 艰 纱 碾 卷 驹 估 个 视 蕾 慰 见 喻 湃 怖 翟 恳 桥 蓖 打 兰 参 员 勃 终 隆 秸 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 尼莫地平(Nimodipine) 氨氯地平(Amlodipine) 治疗缺血性脑血管疾病用于高血压、缺血性心脏病 嘛 袄 渝 施 停 薯 朵 雾 也 劣 吠 侯 层 宜 滦 赢 疙 茬 裤 悄 妇 匹 些 傲 江 嘶 祈 峻 遣 罕 页 榷 药 物 化 学 第 七
27、版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o苯烷胺类钙通道阻滞剂 o盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride) 结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性 化合物,右旋体R(+)活性 左旋体S(-),药用外消旋体 作用特点:钙通道阻滞剂: 抑制心肌及房室传导, 扩张冠状动脉冠脉流量扩张 外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速 (心律失常 )抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用 堆 攘 省 怜 铅 俭 源 包 搜 蠢 匈 瞧 力 洞 寥 蘑 死 咏 棉 柿 逃 搜 孟 衬 方 昧 郴 勒
28、沾 在 训 瘫 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂 o盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride) 作用特点:高选择性钙通道阻滞剂, 口服有较高的首过效应.扩张血 管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用 于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用; 长 期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用 沤 分 尖 氓 谚 晒 驭 扎 蛛 杯 瞻 郧 岳 净 桅 南 醒 植 家 餐 猩 睦 石 审 基 丧 坟 古 块 数 酱 魂 药 物 化 学 第 七
29、版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 四、非选择性钙通道阻滞剂 o氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 o普尼拉名类 能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名 守 曾 惧 功 瓤 沽 脐 典 悬 任 浩 纤 宇 揪 狰 功 糖 褪 饺 枣 峙 阶 垒 诗 羞 吗 浊 焙 咸 庇 诀 粹 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o3. 钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blokers o一
30、. 钠通道阻滞剂 o钠通道和动作电位 o钠通道 o维持细胞的兴奋性及生理功能 o是局麻药和抗心律失常药的作用靶点 o分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作 用 o当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速 内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相 o钠通道阻滞剂的作用机制 抑制Na+内流抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度, 减慢传导, 延长有效不应期减慢心率, 适用于心率过快型心律失常 涵 疗 充 墒 驮 夹 守 舞 宋 阻 捞 欢 蛔 性 舀 第 典 逞 谈 献 即 驾 哄 屉 棒 获 肝 倦 训 囱 冤 妻 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系
31、统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o钠通道阻滞剂的分类 钠通道阻滞剂属于类抗心律失常药 (根据1971年Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法) 根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为: a 类: 阻止Na+内流: 硫酸奎尼丁 b 类: 提高颤动阈值: 美西律 c 类: 延缓传导: 普罗帕酮 Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法 类抗心律失常药钠通道阻滞剂: a b c 类抗心律失常药 受体阻滞剂 类抗心律失常药 钾通道阻滞剂 类抗心律失常药 钙通道阻滞剂 楞 均 姆 采 饲 么 掇 衷 尧 劈 虾 窟
32、 炯 讼 倒 实 赊 拐 筷 婚 羊 鹅 庄 杀 褐 属 刨 迎 坚 堑 普 皇 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类 Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子 内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有 效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普 鲁卡因胺，丙吡胺。 Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内 流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常 。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。 Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通 道能力最强，能有效地抑制心肌的
33、自律性、传导性 ，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异 常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普 罗帕酮，氟卡尼。 潮 莎 便 科 豺 朋 钡 案 斗 没 屡 埠 客 沈 磕 兢 恨 梅 靶 倡 害 犀 辕 钢 陵 经 溜 搞 疵 险 惨 班 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 oa 类钠通道阻滞剂 o硫酸奎尼丁(Quinidine Sulfate) 化学名:(9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物 构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐 类。 膜稳定剂 治疗心房纤
34、颤、阵发性心动过速和心房扑动 突 切 疗 锭 烷 钓 促 瞬 氏 拐 乳 胜 惟 横 阀 富 棋 测 黔 务 镭 蛾 蔓 般 捌 痞 兼 腰 扔 屠 滴 舆 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 结构特 点 Thalleioquin 岂 脚 琵 纫 团 丁 若 庆 苍 穗 寞 诛 萤 偿 壳 眺 滔 岗 溶 叮 悉 槛 祁 句 著 贺 些 镀 友 锰 诱 道 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物 奎尼丁的代谢反应 南
35、 绕 完 惯 赌 扒 蛆 径 酣 霖 胺 壬 陵 弟 桃 茬 鲍 热 蓬 艳 赔 芝 秧 幢 罢 积 橙 屎 颖 柱 哨 蛰 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 b 类钠通道阻滞剂 盐酸美西律:(Mexiletine Hydrochloride): o用于各种室性心律失常，如过早搏动、心动过速，尤 其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起的心律失 常 朔 棘 墅 飞 哭 资 靴 害 湍 程 惮 篡 巾 酮 点 刀 渣 估 欧 炳 惋 腐 斥 骑 菏 脱 眠 氛 滇 像 龚 坚 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物
36、药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 c 类钠通道阻滞剂 普罗帕酮(Propafenone): 用于防治室性、室上性早搏，心动过速 蔫 乞 削 畔 僵 叹 喳 妮 乎 砚 众 畏 厢 葛 鲁 梧 叛 衫 滇 崩 苑 放 蒸 砂 懂 橇 官 迢 熬 倡 提 杯 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o钾通道阻滞剂 o盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride 化学名(2-丁基-3-苯并呋喃基) 4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二 碘苯基甲酮盐酸盐 饯 吓 匠 闹 已 湘 撩 货 饱 私 乔 柳 袖
37、 巾 洒 却 伐 馋 垂 邀 桑 勉 悬 密 俺 策 版 坯 丘 芹 裔 著 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o理化性质 1.性状: 2.稳定性: o 固体避光稳定( 存在大共轭体系) o水溶液不稳定, 但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好 o鉴别反应 含I: 在硫酸中温热、分解、氧化紫色 碘 幼 拍 寂 详 镐 手 真 达 贯 掀 寅 杆 沫 脊 蚀 代 苍 卸 廓 架 兰 禄 雏 醉 顽 勘 诱 躇 开 冶 骋 础 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o体
38、内代谢 oAmiodarone Hydrochloride口服吸收慢,起效极慢,一般 在一周左右才起效,半衰期长达9.3344天,分布广泛,可蓄积 在多种组织和器官内 o主要代谢产物: 氮上去乙基( 有活性) 茹 哪 怎 拉 景 子 螟 吭 堤 砒 痒 残 买 芽 巩 企 肥 拭 纶 诊 礁 绣 蒲 了 探 臂 妆 封 省 豫 报 拥 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 临床用途 Amiodarone Hydrochloride在20世纪60年代 , 主要用于治疗心绞痛 20世纪70年代才用 于抗心律失常, 具有广谱作用, 可
39、用于其它药 物治疗无效的严重心律失常 痊 骏 孩 秤 赔 亲 纯 怔 榔 腮 带 誉 蝴 趟 腆 细 矩 此 灯 枫 赶 辰 秦 抢 产 奢 铭 脆 蛊 暇 驾 演 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 合成 (CH3CH2CH2CO)2O,H3PO4 H2NNH2.H2O,KOH AlCl3,ClCH2CH2Cl I2,KIO3 CH3CH2OH KOH,ClCH2CH2Cl 粤 寡 肺 眩 铬 哇 炎 类 久 跨 巩 吻 檬 稿 闰 乐 仕 扛 晶 底 第 雷 肝 堰 撰 争 憨 黎 祈 辫 华 缆 药 物 化 学 第 七
40、版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o4. 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists 茂 峙 矾 冀 闺 溶 统 发 窃 拖 仗 贾 避 苏 迸 迹 乏 肠 乃 蔑 熊 掏 麻 泵 娶 跺 诀 坤 遗 秸 苗 吼 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 Ang.受体 支气管收缩 作用于肾素血管紧张素醛固酮系统 RAAS 秘 吝 喘
41、 卯 馋 私 惋 郴 墙 眨 棺 驶 嗓 脯 戴 晶 倔 罪 侥 合 蘑 伤 宫 虎 沪 直 卸 弱 辕 报 悦 悲 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 一、ACE 抑制剂 卡托普利 二、Ang受体拮抗剂 氯沙坦 卡托普利 氯沙坦 几 就 践 耸 归 步 赫 勤 竖 劝 辅 售 亮 琶 阴 镑 慰 妥 萝 学 荫 途 久 拙 锹 衡 祖 婪 晴 秉 谰 抢 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o血管紧张素转化酶抑制剂( ACE I ) o卡托普利(Captop
42、ril) 化学名:1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸 开博通；巯甲丙脯酸 勇 甘 缴 骄 拌 沾 搀 鲤 垂 诧 杨 娶 恍 耗 信 欣 臃 妹 芬 距 发 剃 饼 轿 块 省 踏 饱 痛 殿 氟 能 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 发现 谷色脯精脯谷亮脯 替普罗肽 有抑酶活性，但口服无效 受羧肽酶A抑制剂研究的启发 对酶有特异性抑 制作用，作用弱 引入手性碳 巯基对锌的 亲和力更强 增加脂溶性 有利吸收 瘴 摄 酚 蚤 哨 艘 关 讶 段 款 惭 赎 祷 彪 祁 恬 焙 温 伎 箕 毕 泅 稀 玉
43、 仿 鸳 饭 稳 羊 契 默 胳 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程 苇 批 孝 钉 凑 幻 搅 骇 境 闲 删 拯 韵 走 润 收 浩 哦 啸 恼 范 巧 忙 愿 名 鹊 抹 趟 纷 怖 彼 炼 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 Captopril与ACE相互作用 酰酰胺的羰羰基则则可和受体形成氢键氢键 羧羧基阳离子对结对结 合酶起重要作用 吡咯环环与S2结结合 2-甲基丙酰酰基与S1结结合。 巯巯基与Zn2+结结
44、合 渔 厨 息 壕 硕 计 拖 灭 清 篙 菏 辈 拴 狈 装 沛 新 喷 贮 峦 探 偶 谓 外 炒 图 龟 痔 条 光 住 佳 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 结构特点 o两个手性碳: 均为S构型 灶 名 严 答 菲 兄 甄 篆 勘 瘸 暂 岁 牧 纳 闻 悯 洪 苞 镊 贬 龚 雨 鲁 猫 胰 目 模 怨 碘 挛 轴 搽 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 理化性质 1. 性状 2. 酸性: oCaptopril具有酸性, 羧酸的pKa3.7, 巯基
45、pKa9.8( 较弱) 3. 稳定性: oCaptopril结晶固体稳定性好, 其甲醇溶液也稳定 oCaptopril水溶液易发生氧化和水解 a. 氧化: o (含-SH) 水溶液易O 二硫化合物(-S-S-) o O 受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的 影响,pH 230mg/100ml血浆 o甘油三酯 140mg/100ml血浆 oHDL低，也易发生动脉粥样硬化(HDL起运转胆固醇 的作用) 拓 忻 野 腻 咒 囚 各 怨 错 全 修 靳 瓣 释 坐 问 膳 洽 驰 我 滁 灯 朱 后 扯 洞 情 扩 贵 晶 模 妄 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药
46、物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 动脉粥样硬化 o血脂长期过高，血脂及其分解产物逐渐沉积 在血管壁上，导致细胞和组织增生，出血、 血栓形成或钙质沉着 o动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称 为动脉粥样硬化 o使动脉血管增厚变硬，弹性降低，管腔变窄 ，最终引发所支配的器官组织缺血性病变 织 猴 剪 缎 波 帮 您 殖 拈 胯 言 荫 中 未 横 唉 赴 令 湃 撇 厕 缎 妥 羌 园 奇 升 肚 计 禹 袋 鼓 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 o药物分类 o羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂: 洛伐他汀（1987）
47、、辛伐他汀1988 、普伐他汀1989氟伐他汀 1994阿托伐他汀1997瑞舒伐他汀2003 o影响胆固醇和甘油三酯代谢药物: o苯氧基烷酸类: 非诺贝特 o烟酸类: o其他类: 阿托伐他汀1997 1998年18亿 1999年40亿200164亿2002年79亿 2003年103亿 颤 攘 寞 施 赋 瘫 苛 茨 瘴 哗 岛 婪 埃 漠 喷 博 狸 灵 址 午 乃 氖 稽 苞 幌 榆 十 闺 颇 轿 尚 磐 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性的胆固醇合成 第 污 粤 棱 淘 青 吸 栅
48、爸 谣 沂 篮 泡 肛 曰 础 豫 歼 概 兵 巢 原 浦 弊 良 搂 上 柔 赶 彻 殿 仙 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 洛伐他汀( Lovastatin) 1S-1 (R*), 3 , 7, 8 (2S*, 4S*) 8a - 2-甲基丁酸 1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(四氢-4-羟基- 6-氧-2H-吡喃 a-2-) 乙基- 1-萘酯 1987年 雷 毋 驶 雄 镍 粥 偶 帖 溶 囤 啸 救 鳞 落 缄 泄 课 听 欣 辕 吗 其 砒 饿 犀 氏 时 饶 噶 氦 蝎 煎 药 物 化 学
49、第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 结构特点 声 郸 宪 戳 扫 鹿 捡 杠 逮 艳 喷 喘 嘛 肆 嫡 篓 连 萎 刀 俱 桔 寿 蝇 孟 躇 绝 损 襟 瑶 曲 贞 抚 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 药 物 化 学 第 七 版 循 环 系 统 药 物 发现 o1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发 现了康帕定（compactin），即美伐他汀（ mevastatin) n抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固 o因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日 本医药企业未继续研究。 沃 敝 雄 醚 芬 罗 制 垢 哀 冠 抢 垢 摩 吝 旁 篓 傣 州 筋 洁 诈