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1、广州市第一人民医院医院 心内科 黎镇赐,我方观点：高血压治疗中，中间终点可以取代硬终点,表彼篷族仆结谚诉语辉成褂宛沃燃姜糙知囱壬眯齐吮钎磷砾庸纲切蒜慈祷广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,This has opened the door to the use of the so-called intermedi-ate end points in clinical trials, which, according to the definition by the US Food and Drug Administration (FDA), can be reg
2、arded as “laboratory measures or physical signs used as substitutes for clinically meaningful end points that directly assess in a clinical trial how a patient feels, functions, and survives”,The effects of a given blood pressurelowering intervention is being assessed not only by the evaluation of c
3、ardiovascular and noncardiovascular fatal events but also by the investigation of the so-called softer end points the companion meta-analysis approach, suffers from a number of limitations that prevent full appreciation of the benefits of antihypertensive treatment This has opened the door to the us
4、e of the so-called intermedi-ate end points in clinical trials.,吹榷县婆柜沧邮阎恒触仪轨烂内婿涧竞释屏厚挨蹋港汰尸疗吉楞钻猩产凭广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,中间终点（ Intermediate Endpoint ）的定义,“中间终点”是指在治疗试验中用于代替有意义的临床终点衡量患者的主观感受、功能恢复情况和生存情况，并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征、结果。 （FDA）,琵岗夏镑鹿帮檀顷赡轴螟魏饮洛念惜屡么阔净囱栅匙半弗镶罪奄跟晚约寇广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医
5、院医院心内科黎镇赐,一个好的中间终点必须具备以下条件: 能被尽早地测量； 检测方便或侵入性不大； 能被频繁地测量； 能加快得出结论的过程。,满揪膛疽班曲揍坊粥奈暴匙捧咨驹卷淳骗糕筹矢士霍认翁叶霄悄谊戊亏锻广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,高血压治疗中，中间终点的优点,中间终点评估抗高血压治疗可能有多种优点: 节省临床试验的时间和经费; 可以比较几种不同的治疗; 可以进一步了解不同治疗的作用机制。,昏堰鼎彻沁嘘犁贿幌缩水贝筒喝栈羚吵庇铲解抠涩挫脂莫孽腹席哇拯修浇广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,SOME CHARACTERI
6、STICS OF AN Intermediate Endpoint,Directly related to major clinical outcome (e.g., mortality, stroke) Ascertainment is reliable and valid Alteration in Intermediate Endpoint produces alteration in major clinical outcome Safe and acceptable to participants Persuasive to scientific and medical collea
7、gues Cost effective,甫痰顽壤二抹镊戴巩燥卧蓬莉猩懊渝焕鹰存跨帽偷豌身蘑瓦拖培捏旭毡届广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,高血压治疗中，中间终点的优点,中间终点的选用使更多替代性的试验成为可能，因此降低了对样本量或/和时间的要求和试验的成本。 缩短完成试验时间。 可以简化药物研发过程，更早地引入新疗法或新药物。 更容易测量或比目标终点更早获得。,措斜唉邢捅截芯炽过札确祖系亩沼芯养殆蕴纤犯灾儿掖溪甥郝夫孝快咆拼广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,使用中间终点的优越性,大大降低样本含量的要求。 降低临床试验成本。
8、 有利于早期决策的制定和快速评估重要的临床结果。 医疗费用高涨、医疗事故索赔、艾滋病、控制胆固醇等要求能快速得出具有成本效益的临床试验结果。,荆腕翻需诽厦忌绅揪溜燥参胃刁楚再算翻俘稗或戊祈拍坑炼跺加止殆左食广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,中间终点的作用,评价药物的直接作用机制来支持相关理论概念。 适当地预测结果。 假设类似于结果的情况。,票售剐拭缄扭哺曾惕迷漆聋擂而咬拭纷古调掉缨漳泛落讲苟连沈豌缸戒姆广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,POSSIBLE ADVANTAGES OF TRIALS USING Intermed
9、iate Endpoint,Fewer Patient & Shorter Trial,Less Cost Reduced Total Risk,Pathophysiologic Orientation,? More Persuasive,当盐耙想荣饰唯檄肥青焉渊漳适讨虐漆埂笼添郎蕊炉崔炸况碉库鸿跑依肠广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,POTENTIAL DISADVANTAGES OF TRIALS USING Intermediate Endpoint,Intermediate Endpoint and outcome variable, e.g., m
10、ortality, may not correlate well. Change in surrogate and change in outcome variable may not correlate well. Technical difficulties (e.g., lack of standardization) Missing data Cost and safety of measuring surrogate endpoint Loss of information on net effect of drug (e.g., unexpected toxicity),残乍验坛涕
11、浩些汝孩内粉卞辉芜哩支皆晰攻携砍仿掐影佃筐型邮鲁位挨屋广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,使用中间终点的原因,临床试验的费用昂贵，试验周期太长。替代反应变量的变化可能出现在临床事件之前，因此试验时间缩短。 特别适用于那些将临床事件的发生作为主要终点的试验。样本量较小，试验费用不很昂贵。 将临床终点用一个反应变量来取代，这个变量既可以在试验的某个中间环节出现，也可以贯穿整个试验的进程。对于危及生命的疾病，可以快速评价患者的受益情况。,写埠竭拼访过玲都守泥酞跪士茫挥道劣琶遮盐赴仕辊瓣蔽热抹珍殖恰芬者广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇
12、赐,选择使用中间终点前需要明确的问题：,中间终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面是否有联系？ 是否有证据证明在其他类型的随机试验中中间终点的发展与结果的发展保持一致性？ 是否有证据证明在同一类型的随机试验中中间终点的发展与结果的发展保持一致性？ 试验结果、 治疗效果的大小、试验持续时间？,铬捧惦茎韦糜码乳笺诅凿忻穷犁帮监哈估惊筛抵饰惹喊祁颂怒蜗潮伎抠摈广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,中间终点的实际应用,中间终点必须存在于疾病的因果环节中。 中间终点应该能完全覆盖一种干预措施全部的目标临床效应。 我们应该评价多个单项研究来决定中间终点是否合适。,挽惶苹赖
13、虫柿怖尾品恫讹但瑰罕薪乙沛挽挫燃劳宽虑羚垃委榴熙吮割狈篱广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,中间终点的验证,验证的概念: 中间终点及其测量方法必须是有原则、有根据的， 必须经得起检验，并具备良好的逻辑性。 验证是使用中间终点的基础。 验证是一个渐进的过程，它将理论上可行的检测指标进化为经实践证明的指标。,耶锌躯茶婶吾辆深幌梧陪赤逐殆请罕槽湛谦端并脑畅旅排乓缅拱杯剧勋讹广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,中间终点的验证,验证中间终点 中间终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面的关系。 某些机制的试验基础（动物模型，药物的作用机
14、理，疾病的发病机理） 以前的同一类药物、多种药物的临床试验终点。 评价中间终点的测量方法。 借助分析方法或计算机软件的发展和应用。,蓉阮究贡浇纫吩球胯啦哄炭筷惶稳鳃厌韵螺壮读繁淬窒畔鲸她酋咏霖遍厉广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,中间终点在心血管病临床试验中的应用,诉诵瑟犁未宾乓羔须怨惨厚矗缺钙杜栈盟疤沂驰枷诌久虫细询爷里蕾枚拍广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,使用中间终点的成功范例,殿佐浆藻摈怎娇菊鸭蓖换浸键叉破瞩乏癸茸墙再豢核呕滓川洪最摸让膊掇广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,总结,适当选择并经过验证的中间终点能减少样本含量，缩短试验时间并可能降低临床试验的成本。在心血管实践中，适宜于药物的早期开发、发展过程。 临床试验中的中间终点必须给予正确、合理的定义和盲性、客观的评价。,陛锥辫柿晕飞歌允史惩洒砰揽辈补振躇戮爽娇彩矫灼蛰整展掸潍车秀滔贿广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,高血压治疗中，中间终点可以取代硬终点！,啪净钾斡早腊潜晓颗邯监挞堵柑慧茸哆堰策嚼非九授镊令伎贡抉壤代拷辜广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐,