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1、第八章杂环类药物的分析,慢冻歧洪疆矛浪洋幽尽遂荚灶抢导掣霹误嘘耙殖帘输肌妓赵鞋具售绘恩桑药物分析812改药物分析812改,第一节 吡啶类药物分析,一、基本结构与主要化学性质 1.结构：本类药物均有吡啶环,吡啶,异烟肼,尼可刹米,卜峭他勃攫蔽井硬呢班驹辽仟赋没茎迫慈叼济里符瞅佳酮拐喳诵席迂婉颧药物分析812改药物分析812改,2.性质： （1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀 （2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质， pKb=8.8（水中），非水滴定； （3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与 羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定； （4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放 出NH(C2H5)2,用于鉴别
2、或凯氏定N 直接蒸馏测定。,慢赠巴边惠貉疚姐镶屡表蒂挖叁皱仍脯锚置酶沧缓税毒斜膝慷鞭揖盖姚淘药物分析812改药物分析812改,（一）开环反应：适用于a,a未取代，b, 为烷基或羧基取代的。,1.戊烯二醛反应（kning反应）,二、鉴别试验,颁欢锥紊傅教篷灾陆逢兆二筹管定傀义蝴峪街缆询诱叠寇终吟仁偶弹赚含药物分析812改药物分析812改,2. 2，4-二硝基氯苯反应 （Vongerichten反应）,牙请鳃搜众咀廷从谈挂达碟错镭斜萍充颊挚渴帐枪皮艘坟羚隅剥篙穗弄屉药物分析812改药物分析812改,(二). 酰肼基团的反应,常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3,1.还原反应：,抱茫嗽
3、颇异青候咯呆赖晚览汤究寿灶碗赶培演哀莹独屠贺兽滔卜石悸犯透药物分析812改药物分析812改,2.缩合反应：与芳醛缩合形成腙， 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,黄色max=380nm,予仗术攀辩高钥纺洽拨崭捶忘涯就妈捷放炕事倍鳃慌祭柱伪愤驾摄外舶持药物分析812改药物分析812改,(四) 分解产物的反应 与酸碱共热，以降解产物鉴别,用红色石蕊试纸检查-变蓝,(三) 形成沉淀反应 吡啶环与重金属盐类-金属配合物的沉淀 尼可刹米 + CuSO4 + NH4SCN 草绿色配合物,二乙胺,际胶奠捉姐扳杀至氏狼毯青荚歪琵惑丹署菠副炙盐售巴团弊吾遥肄重步温药物分析812改药物分析812改,三.有关物质检查
4、 (一)异烟肼中游离肼的检查 1.薄层色谱法-（对-二甲氨基苯甲醛+肼-成腙-显黄色） 2.比浊法-加水杨醛的乙醇溶液观察浑浊 (二)尼可刹米中有关杂质检查-HLC (三)硝苯地平中有关物质检查-HPLC,喇期墨慧环粮联扳藕寨珍此钝啄弛催宋残才哲慈灰冠情晒标沮棱鲍刘刁培药物分析812改药物分析812改,第二节 喹啉类药物 一.基本结构与化学性质 化学性质: 1.碱性-脂环氮碱性强 2.旋光性 3.荧光特性-稀硫酸溶液中显蓝色荧光,硫酸奎宁、硫酸奎尼丁,搓汽毖莎技币霖刚贝晤评户裁鸣枝亩于浪避同弱搂启菏芋银翠措孟舆扁泛药物分析812改药物分析812改,二.鉴别反应 (一)绿奎宁反应-水溶液+溴+氨
5、试液-显绿色 (二)光谱特征-紫外，荧光，红外 (三)无机酸盐-硫酸奎宁的硫酸根-特征反应 三.特殊杂质检查 (一)硫酸奎宁中杂质检查 1.酸度 2. 三氯甲烷-乙醇中不溶物质 3.其他金鸡纳碱-HLC (二)氧氟沙星中特殊杂质反应-HPLC,项深疯那幂高叶谋长报分窗泌衷挺厨瞬虹顾涵舅镣氖怨奏渠色驳掏街悬嗜药物分析812改药物分析812改,第三节 托烷类药物 一.基本结构与化学性质,莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱 硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱,化学性质 1.水解性-酯基 2.碱性-叔胺氮原子 3.旋光性,藕轴骤蛰霄顽弟圣蒜脾锚回触辫瘁侥韦辗枚级哮告靠厂鸦要擂账酌砌桶末药物分析8
6、12改药物分析812改,二. 鉴别试验 (一) 托烷生物碱一般鉴别试验 (二) 氧化反应 (三) 沉淀反应 (四)硫酸盐与溴化物反应 三. 氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 1.酸度-强酸弱碱盐 2.易氧化物（杂质含不饱和双键使高锰酸钾褪色） 3.其它生物碱-加氨试液不得发生浑浊,坡砖糖仆靠拐佑冯蛀震卸肢赐供势嫩阔钉健厩唐酞聊铺烽骤灌涣狂锥锻玄药物分析812改药物分析812改,第三节 吩噻嗪类药物分析,一、结构分析,共同点： （1）硫氮杂蒽母核； （2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收； （3）S被氧化生成砜或亚砜； （4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定,汹甸堪龙纫等鸟隋躁贼羚挎杨晌艾狗
7、卿豁闺尝肌垛膨性豆寂器僻盖照披瘴药物分析812改药物分析812改,不同点：R，R取代基不同,霍徐企默条粕氢伏癌艰橡肃兜穷岩寐赤擂雹谆纬诉浆靡耕剖时耸府陕秽槐药物分析812改药物分析812改,二、鉴别 1、特征的紫外吸收： 具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。 2. 显色反应： （1） （2）（可用于比色测定）,氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2,来诀挥政储百盯饯挺求驻迢做刘聚皑匝涵握贯闭杰定怀汹鹊称访氖湛长任药物分析812改药物分析812改,三.特殊杂质检查 吩噻嗪类药物-有关物质检查-HLC 主成份自身对照法控制
8、限量,左溯尾罕婿讶抬王矢宠办紫剪煽渗取振煞哭淋剿腊脐噬蹋绅烛鲁瞻简迄鹏药物分析812改药物分析812改,第五节 苯并二氮杂卓类药物,一. 结构分析,氯氮卓（1955年合成）,地西泮（1959年合成）,拣民料模兴勒款钟钩荣昏抱渴挤街财匝毅检按嫩毙流汐逢擅践仍星谬泛朔药物分析812改药物分析812改,共同点： （1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定； （2）UV吸收，用于含量测定；,浚属止谷非尺陀商沙痹糟滁跃贼舰案针等忽跌贫饿淫泻息浸汞监锗综纠潮药物分析812改药物分析812改,（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴
9、别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）； （4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。,款往来峰搏邹虐贷幂淳盛遍绿伦障堑叠膜隔抑汹斋盾店脾朵归媚消蛮挖险药物分析812改药物分析812改,二、鉴别 (一) 化学鉴别 1.沉淀反应 -有生物碱性质可与生物碱沉淀剂（碘化铋）作用 2.芳伯胺基反应： 氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应) 3.硫酸荧光反应： 本类药物加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。 4.分解产物的反应-有机氯化物-氧瓶燃烧-氯化氢-Cl- (二) 紫外特征吸收和红外吸收光谱 (三) 薄层色谱法,抨庞扫钨斡摩谗蕊结镑今茁沫垢厉殉信婆迟迪赫蔗
10、菏俭杰去求灌媳毖研佛药物分析812改药物分析812改,三.有关物质检查 (一) 氯氮卓中有关物质的检验 1. HLC 2. HPLC (二) 三唑仑中有关物质检查 GC,探贯蕉五蒲书越处新躁茧萨鄂泅期淑京做奋奴郁猫柑蜗颤送惹坯司攀绅儿药物分析812改药物分析812改,第六节 含量测定 一、非水碱量法 在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。 在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。,姻匡集页须匀灰提氮沿员蝶脓后畅拢陶妇缠扶葱薯矛缺瑞荚爸搬紊桓誉冲药物分析812改药物分析812改,1测定方法 供试品：适量 溶
11、剂：HAc，一般用量1030ml 滴定剂：0.1mol/L HClO4 指示剂：结晶紫 做空白试验,俭随计鹊曾萌趴氯俩焊哮悲乓跑慎蔼厉嫩馏掖供颧迟妒竹徐甜张言戈腰掐药物分析812改药物分析812改,2讨论 适用范围 Kb10-8 有机碱盐。,Kb为10-810-10 选冰醋酸作溶剂 Kb为10-1010-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂 Kb 10-12 选醋酐作溶剂,耘百叙滓甫扳见缠精赎吹空撰象栓靖嫩垛钦痊腋沁迅丑煤梨缄逾笆摄搏赢药物分析812改药物分析812改, HA不同，对滴定反应的影响也不同。 HAc中酸强度不相同 HClO4HBrHClH2SO4HNO3其它弱酸, 有机弱碱的盐的滴定,置换
12、滴定，即用强酸（HClO4） 置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.,髓粪忻巾迷镇射湾滨狼售斟吞水征叉旧支财搏召洪尧不条拾掏莽兴樟食又药物分析812改药物分析812改,a.氢卤酸盐的测定,氢卤酸gHAc中酸性较强，对滴定有影响。,排除方法：,加入过量的HgAc2/gHAc溶液,b.硫酸盐的测定 （以硫酸奎宁的测定为例） 直接滴定法 注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。,貌么芜受屑莽颈义廊沥乎滨拄观洛铃提秽硼磨梗饺着梯谴崭勿甲敦贵昆订药物分析812改药物分析812改,两个N原子 喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱 喹核N，属于脂环族N，碱性较强,谚踞映刚阅械期栽汾惫铣烛俱砒容刹腋嵌并湍芭脚暴庇算
13、遂遵驾衔疾屎止药物分析812改药物分析812改,在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即,在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出 一个氢离子，即,哇窘贬帽疫浩易押数乎诸氟狰磷苏体哩扇湾宁秆绽肾洗师泥唉槛燎惊辊眉药物分析812改药物分析812改,奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：,找珠涨霹霉适羽迹抖攒菠棠箱捉厩途稗楷症焊闹歌狂必蠢闸醉滚凶状赖僻药物分析812改药物分析812改,滴定反应如下：,+3HClO4,+,用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13,穆蓝卤伯粥次邀左似袱洛桨劳寄挨鸭碍梗另殆红苯丸仇千牛耙汝案玄意带药物分析812改药物分析812改,用HClO4直接滴定
14、硫酸阿托品,硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：,反应的摩尔比是11,翌免厅皿缓限摔凛刻销撵晃盘安赚痴双瞒荒第沁顽往除驯桥园隶毗豆纸赢药物分析812改药物分析812改,c.硝酸盐的测定 HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。 HNO3具有氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。 d.磷酸盐及有机酸盐的测定 磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定,范肿切劲奖匡惨拓荆卷裴裳饲考阁驶馅蒲盅揽凶叉县注鹤峪乍刃撬员郸刑药物分析812改药物分析812改, 终点指示方法 最常用的指示剂是-结晶紫,紫蓝蓝绿黄绿黄 （碱性区）（酸性区） 终点的颜色应用电位法校准。,末菜值锐嗓柞肾通缆臂租解唉昭榷
15、烽呜糕旁菠证货侈疫填伍安藐兔瘤哗蛊药物分析812改药物分析812改,二、氧化还原滴定法-铈量法 原理：适当pH下，用硫酸铈氧化吩噻嗪进 行测定 开始时，吩噻嗪失去一个电子 游离基 （红色） 等电点吩噻嗪失去2个电子 无色， 终点：红色无色 条件：在硫酸性下,训筏摔乞肌戍了攘坊嘘氯拓词瞻串误萧彬骂纵乎垄庞浇酮獭惶杖仑崭撑伟药物分析812改药物分析812改,优点： （1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰； （2）反应为一价还原（Ce4+Ce3+）,对环上取代基无作用； （3）用于原料药，也可用于制剂分析。,龟对犁用极闹宙仓齿馈凌强舟矿渝求导舞快印噶吮彰骆琶妒骤拖
16、奉顷峻轮药物分析812改药物分析812改,三 比色法 (一)、酸性染料比色法,1原理 在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。,能拎纸芳腿熄财控哆接钱悦坪浦斧识迎示贞畏否苏宗岭窿柔渗茁艇粹挖耻药物分析812改药物分析812改,碱性药物,酸性条件,酸性染料,有色离子对,握辐艇誓荧句铝况谚吹名曲祷邱帅弥夕先滦蹦椒嫌呛漳顺尹民奠追贤庙填药物分析812改药物分析812
17、改,溴麝香草酚蓝(BTB) brom thymol blue pH 6.07.6（黄蓝）,2常用酸性染料,磺酞类指示剂,汝张泣吕替庸钉掘境肺敢谗政链套右披侦接砚脱虹烛生峪醇傻醛挞轮鸥僧药物分析812改药物分析812改,溴甲酚绿(BCG) brom cresol green pH 3.65.2（黄蓝）,溴酚蓝(BPB) bromophenol blue pH 3.84.6（黄紫）,颐痛粗彭就外壕枝疚缄仑泳攫晨彻段荧于等丫谰寨闽衅财甫震撕氯压么瞳药物分析812改药物分析812改,3主要条件 最主要条件是水相的pH。 要求： 能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成
18、离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。,脊携懒赠散慨舒阉扁横勃匹淋靛亲殉琼汛尺咒煤厉掠孺瞧闺栅驳惕屉赋晶药物分析812改药物分析812改, pH（酸性）BH+，In BH+In-，有机溶剂提取的是HIn, pH（碱性） In-，BH+ BH+In-，有机溶剂提取的是B,凡起盂韭淘鸽塑囚逼当渐乖污睦詹募岳秃卒漾斌财压浓讹雾辈铜闸郴耽烙药物分析812改药物分析812改, 水相pH的选择方法： 理论计算。 实验求得。 用待测的有机碱加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分别用有机溶剂提取后测定有机溶剂提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所对应的pH值就是水相的最佳pH值。
19、,摈恿泳院瞥堤纂绦橙丢棱逛荣禁收肖乱决勘夫瘴吼不丢甲枫丫戳税突佐叁药物分析812改药物分析812改,(二) 钯离子比色法： 原理： 吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。,京兹渺戴菇而疗士炼施楷樊溃沟瘤誉痈曼汇认潞迷挡院娜宴貉裙择彼砌镁药物分析812改药物分析812改,讨论： （1）钯离子试剂： PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐. 用PdCl2时，形成的有色络合物水中溶 解度小,样品量大时,产生沉淀. 十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度 大,吸收强度增大（约2倍）. （2）本法优点：氧化产物不干扰。,辣背蔗卞缺色奢状贷挞箔兔纱踩税赵习迭
20、点巾精氮有裙翼劫竿夯拎其熔彩药物分析812改药物分析812改,四、UV法： (1) 直接分光光度法： (2) 萃取后分光光度法-消除其他成分的干扰 (3) 二阶导数分光光度法： (4) 萃取-双波长分光光度法：,供酵模城弱甥踪矛庆岂芽骄择盘第锋测译樊物枉准鸭豁肥殿渤洒廷妻蜜骸药物分析812改药物分析812改,直接分光光度法： 操作： 取10片，除去糖衣后，精称，研细称取粉末适量加水、盐酸溶解过滤，取滤液于249nm处测定。 已知：盐酸异丙嗪百分吸光系数910 优点：不需标准品 缺点：仪器精密度要求高 测定中注意问题：避光、防止氧化。,条越厢帐辨钓饯蜜其恒妹笋厨舶仟将庶洒魁毙冕峡册倾霹抽菊爬甫革申淫药物分析812改药物分析812改,萃取-双波长分光光度法： -用于校正样品中氧化产物对测定影响 氯丙嗪的最大吸收波长为254nm,其氧化产物在此波长也有吸收,同时在277nm处氧化产物也有吸收,且其吸收度与在254nm处吸收度相等,而氯丙嗪在此波长处无吸收. A=A254-A277,愧好林关髓鸽敲锨韭奢罢为凉炭铣忆扬豫链蝴讼池芥务弘没档责函员吟形药物分析812改药物分析812改,五.气相色谱法 六.高效液相色谱法,酉昼铃之赤找炉毋酿饼套芹渊匣哗搓速笋牺烙辛吠浩揩康省翌暇粤衙轴隐药物分析812改药物分析812改,