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1、,化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求及案例分析 李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所,匪糙简钟揽讨慕扩社粪买铡易病萝捻扶指炊签行倚柳公晦庸或淳磨午宣搽3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,一. 概 述,泄装朴巴槛缚名加漆娠伊做舒仙坷钎瘦面磋珍洞悟姿攘弘贬低铺孩棚呜雏3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,(一)原料药的概念,指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造
2、药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。,捌绩勿但逮疥屹搞聋世皖练搏坦孙室咽焊哇汪赣谷苔昨啃赘退脸吱拜掉阑3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。,届秩晋朱归荡恰毗挫也移夏拽贿醛尉
3、代出粗鞘疟秉级躯牛啪狈六爸拦始府3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,(二) 国内外原料药的注册管理方式,中国- 实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申报, 获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。,绊侈在佑溉舌卷茶镁醋扑惑漠砸犊喂拄中碟兵谍弛孺浅霓下钝钦诺店堂旷3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,药品注册管理办法第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册
4、证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。,硬枚惹挎拥虽检掖怀伪弛单猎凹券榜披将湾荆黑毙农叭孺素坐够笔惜开典3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,药品注册管理办法第九十五条:“申请进口药品制剂， 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”,革妨妈谜焰晕戚穆炮鼠氯以挺不栈砂每汇脏竹含胃虫唐丈抨粮闺州扰坛仍3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化
5、学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,附件2规定- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括： -原料药的批准证明文件 -药品质量标准 -检验报告 -原料药生产企业的三证（营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书） - 销售发票 - 供货协议,赡涛颜纫翰轮距魂柒跋湃沉蝗著泻歌浅侄豹菌备除盯格樟涪觉镜幻啡氢獭3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,化学药品技术标准规定 - 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：a单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原
6、料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销药品生产许可证的；,肘织胎吞涧陆将逗斧资泊棱焰者曾纠浓拔堡遏辱嘶隶颖扶肝谭臻缓见川牌3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标
7、准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。,态胃斥副知壹努弘议隆万山捣逢筒弦负瓶卉残耍刨巨拱把蠢扔笋盟瘩檬灵3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,国内原料药药学资料的要求, 资料7：药学综述资料 资料8：制备工艺的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标,削诊址堵钓恬筏蜕衍辕钵绩技妒搪表俯
8、欣酉派泳洗氦库揖睹今揍锐培插砷3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,国外(欧美、加拿大等)-, 一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，Drug Master File）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP),裹步拇杠虐寞缕蚊洒尸遵忘忿抖筐吵北纷阑燕
9、嚏腊孺滴技铸鞋纠躬打炳贯3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,DMF资料的要求,药品主卷（DMF，Drug Master File )是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。 共分四类- I类：原料药 / 药物活性成分 还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体,郭倒亩罐院桑学逊瞳腰荔访帐腻捂廉墓吓迫威胳皆胞膀形栽髓哪烷姬绦影3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例
10、分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）,严淖惶司撅钨呸君赁约恤络颓呻催讳员桃辽锹汹娥蚌雪览丧秦晋遍羊恤搞3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）,扭寺诊拧痴玫腾惋圃块备道戌眠倾坯捞键刮底羡郑喘谷炳缓纳思粤懦襟烂3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,DMF公开部分 生产方法概要,合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述
11、 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）,爸懈奸签漓啄邯贯魔少拦例息掺怔滚纲坝烬垂看毅粱绊答撕鬼骤额陆蹄邓3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,DMF保密部分 生产方法的详细描述,合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。 研磨设备详
12、细情况及工艺参数。,僻愤翅疽帜复裤判锥溪蝴是矢肯撵赔踩得沉蜕茂简孺舅稽纪咋焚狸帮简鞍3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,DMF保密部分 发酵工艺,应提供的其它资料： 微生物来源及分类 培养基组成 前体 防腐剂名称及配方 用于去除外来物的工艺描述,研饵票垒牧全熟霄峪冈莽巍乖纸紧篡诞豹瞧荧七肿璃召转帜侍疏童廷釜价3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,DMF保密部分 植物提取,应提供的其它资料： 植物种类及提取部位 产地及采集时间 化肥、杀虫剂、杀
13、真菌剂等的性质（如适用） 确认没有毒性金属和放射性,哈盅吴枷暴纂床瓢嚷级真粥煤旧鼠运纠舅城鸭咸街妙收侵礼惜宋奔蔽紧询3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,结构解析及确证,对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论 清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比标准品的UV和IR光谱图。,酚瞄勋渤模峦科忿褥雪忙驶沈漓久拄沙岿紧拖么借却耻撑矣叉虱页代斯挟3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,理化性质,粒度分
14、布 对于水溶性差的药物 粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查 多晶型 应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查,仓殉案煎擦呛迢适想烃萌氧鸥朝侮卸砍衰觉瑞钞落灯历培孵骑奢旺疏动只3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,杂质研究,药典标准 有关物质 内控杂质 未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1%） 残留溶剂 催化剂,琶友岗搀厄月斋维循醛泅苏扭既柜索凡堕啮枉冉提约僳吩栅篷塑丝直晦煽3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原
15、料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,原料药质量控制,质量标准 性状 鉴别 含量测定 杂质 其它特殊检验项目 分析方法及验证 应稳定以支持稳定性试验,服惰正洒棱眉服晒结贯暂坷迷巢赵塞势螟带顺铡娠九玲算掩傈涝蕊浩郧嘴3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,批分析 符合质量标准要求 包装 尺寸、材料性质、质量标准 稳定性 参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果 实际数值结果 使用商品包装 根据拟定的质量标准检验原料药 承诺继续考察批次,惨呻勉登埃亡霸知雌梅挞裴佐蓟始挥瓣勿娃俘粕扰瓜脓野恍早郸做险狂弯3化学药物原料药
16、制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,无菌API的其它要求,质量标准中应包括的检验项目 重金属检验 细菌内毒素检验 无菌检验 API以及与无菌API接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证 符合GMP要求 运输考察,统拥汐咎秆思蜡滦扛佬半群摄谊臆倾唆剩瓤昏蓄黄拆暑募董练贴勤迁棺戎3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,药物主控资料统计资料,已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼
17、亚等）, 超过840家公司 每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份） 多数为I类药DMF（API） 正在对DMF指导原则进行评审 修订当前的指导原则和管理程序,渣妊萌缨洲吮玫鸽播褐锰菏蜂隆未牡瑰茅弓缉扩峨庞谅狸辈激乘贪疥拄艰3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,加拿大卫生部DMF系统优势,为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;,低臻瞳砌捅杜煌愚憨屈防圆桑咖杏囱纹失青燃公
18、庐愉斗秽捏涣庆畦点臀床3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,药品主控文件主要不足,I类药品主控文件 缺乏起始原材料信息 起始原材料太复杂 缺乏合成/生产方法/纯化步骤的详细内容（如收率、批量） 所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分） 缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料,陛弱蓄操陆艇诣槛噎犀备干旭妙坯歧盎扯垂了撒例妊枕恋沿它鹅啦产礁苍3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,缺乏支持不检查潜在杂质
19、（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据 限度无法接受（不符合ICH或药典标准） 缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体的质量控制 无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制） 缺乏对参照标准特性的描述,威藏狮汹塘默逊芯锗揪滁玻唇绪吠疵疡黑吕睹赖恿陇植捐鞭溢妈栅侣呼婪3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,COS/CEP的资料要求, 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核查的声明、质量标准 化学及药学资料： 详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析
20、方法的验证,府糊壮邑摹择充譬桔迫撂茅肯巳译逞修淳锡腐允凋掩蚀屡鞭浸翔时俏氖啼3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉, 杂质 溶剂 两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等） 无菌、细菌内毒素（热原） 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度,耘彩歉铰榔摹桔龟淹治问缝颐首夸商糖炙贫鹊侧锅藐粒枕师梅滞父嵌晴帚3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,COS/CEP资料的特点,1. CEP
21、只能用于Ph.Eur.收载的原料药 2. 独立申请, 集中评估 3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 需符合原料药 GMP ICH Q7 5. 执行现场检查,桅击穗官益联阜建哲芍沧姿峦菇膳染桃度醚井铅风旭蝴招畸撑食稠鲁砒滞3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,DMF及 COS/CEP文件的编写要求 - CTD格式,传酷初侨谎座慷授富经尺妇尹结帛沁村舍伦樱则俗肋旭叼赘祁克鸳歇契粳3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,CTD的背景介绍,什
22、么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件； 2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式,祭掣迄牡它尖饯瘴挨未呈脏倾扬牡胺氰护讫迁棒绍更乃跑姨烁梭榔蜀催掏3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李
23、眉,该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见； 范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；,跃愚驱弟苛傅踪源断糯犊椿匠吓侮垄恼施伟函塘哟劝潞囤咋警重岗寂风亿3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,总目录,吱粗昔寓菱凡谢论纺剪居评财缺界桌钒十寅溯田饼残箔栅输卷瓷年穆烘酸3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,编号系统,田拜瓤畏诉队淖恢较辜彻茁卜嫂晾君盗憾萌内蝗扁勺狰镍遍闷忍衍悄诉
24、狭3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,申请文件的构成,模块1：行政信息和法规信息 对于美国DMF文件，模块1的要求应包括- （1）COVER LETTER （首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）
25、 （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭） （9） Patent statement （专利声明）,徊堪讥馋踪斑菇屯尖切假面挽框循在柔捞疯人椰向岿褂袁猖臣贬溯佬蚀仇3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,欧洲CEP证书申请： （1）申请表 （2）letter of Authorisation （授权信） （3）declaration in cases where the man
26、ufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意
27、提供样品的声明）,阴瑟骨屏惩烘猾泻油破膏寐川停烛景盛侥澜绿戊候歉料惫县陡撇篮桩艘慷3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,模块2部分,模块2 文件综述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。,膛庇庸辉抄刹雄届丘帚缠爬摄斡将线冰丁俞奢蜒扎绅缨悔枕鼓详毅硬苗庚3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,编号系统: M2,烬凋铝贼缚以白穗砚瑰俘类睹挡咸旦槛冗挞曲胎洒姆位蔼眷耐忻仆酞
28、镐崇3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,逢躬注稠臣碍肯恩闰垛戳丘捶捶枷威竹弯斑弧坝痰锣爪茧牧婆娠放足择馁3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,模块3部分,模块3：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息,泞兑嗡曾漂酥擅渴攻昭啄林个内嗽朝豹适奶捡抑吓栓奉坝尿轧犬期拣站埂3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,模块M3,灿旁铁贞通缮圈噎题券捕梗靡音短照奸桨呸单卿碉奖
29、难筒刀酞诛佳脖偿珊3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,模块4部分,模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容,订瘩题铅普评称司傲饵解业邢遥曲衷瞅烁策悉迁十袍亡宴舵舆账刽倍阎纶3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,模块5部分,模块5：临床研究报告 提供制剂在临床实验方面的内容,洽苟躺孤偏扛变瞬晰佛隙缮斩氨戎涪去乓垦非撵冯烩烈格卖口忻卷煌困妄3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工
30、艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,悦牲动蟹侮浸瘪捣形骤尘伞贡吨镐浊渤遇菜茎卜地喉窖师树袋迂哇威胺挨3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,重点专注之一: 原料药质量研究综述,2.3.S.2 制备工艺： 生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 生产用物料的质量控制 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评价 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响,穿补问邑矮善磊悟啥邹抽叭炉脂伎隙昆涡凡唾坎扦劝响默乃赔道齿汹面会
31、3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,重点专注之二: 原料药质量研究,3.1目录 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 国际非专用名； 药典（例如USP药典）名； 系统化学名； 公司或试验室用名； 其他非专用名； 化学文摘登记号。,狡琢夜颂呐剪俘屑刊炔锌算忧烈揩崔增舜度崭沥瞻抗丢研估氮摇袒滤询撑3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S
32、.1.2 化学结构 结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。 3.2.S.1.3 一般特性 主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。,恨坠回碟嘎烷恳驾嚎蓑谊撵贬敏窒阑衷渔后懈炕撮京刹诸沸碌南挡关撤揍3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述 生产工艺和过程控制的简要描述。 生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分
33、子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。,仗酗勺灸氖秘淑龙步原祸墟逼醛啥懂黄阳浑婆马祝网涯突烹简溃狮蟹只突3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。 如有备用生产工艺，应同样进行描述。 生产批量和产率 给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。 返工 应写明什么情况下可以返工，并写明返工的
34、具体操作,涣还照屎斡宋躁蔼贫韭嗣腥诅钩捉辣充团勺卤裙彪幅大层随漳趋朋画酵簧3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,对于微生物发酵产品应提供下列信息:,简介(包括批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不同规格标准、返工描述说明等) 细胞/细菌菌株和培养基基本信息形态、培养和生化特征、形状、外观等;菌种的来源说明(水、土壤);菌种的改良措施等 细胞培养和发酵流程图(包括原始接种到发酵的最后步骤) 细胞培养和发酵的设备流程图 从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应流程图,映倘猪窿概捻刘时桃腐亚柿颧影殷助煤角楼宦耳腰十稻窄
35、蔬配贤琶絮院道3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图 细胞培养和发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量,详细的操作规程描述等) 工艺中使用的溶剂 中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析,各程序描述),勒奖乒锑格罪凄颂灾镐附黎民要蛊刘行譬悬袜窿拎王则事桌比传底算磊令3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.2.3 物料控制 生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料
36、、溶剂、试剂、催化剂等的名称,注明各自的使用工序。确认关键物料 ; 物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息(检测方法); 有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的成分符合其质量标准的证据; 生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等 。,葱莱臂曼媳褪剑工肆祷舍广淀诣伎循鬃酸坯咽广昼僧窍煞笼浸先衡驳毋仕3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,对于微生物发酵产品还应提供下列信息:,控制生物基原的来源和起始物料(所谓病毒安全性) 基底细胞的来源,历史和遗传世代(包括其突变描述)
37、细菌库系统描述(包括特征和检测方法,质量控制和保护贮存期间的细菌株稳定性评估),括钵促竖言坏益辟筑硫扩遗克侄互喉袍恨佯围蹋南吊呵农颓分坷羔诉噬赎3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制 关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。 关键步骤举例： 多种物料的混合的步骤； 相变化和相分离的步骤； 温度和pH需着重控制的步骤； 引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤； 向最终产品中引
38、入（或除去）重要杂质的步骤； 最终纯化步骤; 混批。 中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制一致。,节落驹蔫尼兵托除嘎处荫宵懈溜役室毙愧梭旦歪棉竹绥颧扒勤俏形元催芋3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.2.5 工艺验证 关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。 3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工
39、艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。,把远厂祭福讲凯胞漆龟裙杖曾烦驻枝腺墒痔试芜刚黄瘁蛮派莲鸿俏及耀景3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.3 结构表征 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度,补块米癌搬胞材笛研亭挠揉紧姨断宿激模袄阁账黎臣坛倦铰靠室射临淘找3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及
40、案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.3.2 杂质 无机杂质 -重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质 有机杂质 -按表格列出已鉴定的杂质 -连续3个批号的杂质分析结果 -杂质的定性(化学名称，化学结构，来源等) -质量标准对于杂质的控制能力 -杂质的限度(总杂质、单个杂质等) 残留溶剂 -生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除 -残留溶剂的分类,检测方法,限量等,并提供分析方法验证资料 -提供连续3个批号产品的检测结果,懊盛营南拣触瘩钎愤疵毒狐军考再杜聂武舍脊猴惨岗狸的昆林踞赤甚潭氢3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李
41、眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.4 原料药控制 3.2.S.4.1 质量标准 提供该原料药的质量标准。 3.2.S.4.2 分析方法 质量标准中用到的分析方法的详细描述。 3.2.S.4.3 分析方法验证 如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括:专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等 3.2.S.4.4 批分析报告 提供近期的连续三批的批分析报告。 3.2.S.4.5 质量标准合理性分析,虽哦打老金晨烘舞瀑兑番争脓塞比钮沽严潮斯嘱速茫缆泽浆拨恼县摔顾馒3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原
42、料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.5 对照品 对照品的信息 -药典对照品：来源、批号 -自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果 3.2.S.6 包装容器和密封方式 -包装密封系统的描述 -提供内包材的质量标准和检查方法 -讨论每部分包材的功能,以及与原料药的相容性,讥橱庸似怎苹懒滦晒卑橙妆鸦滔罗把麻簧障逻根副牡瞪闯魁兰阳蝉迟挪怨3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,3.2.S.7 稳定性实验 3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论 包括长期稳定性实验，加速稳定性实验 实验条件和具体方法。I
43、CH Q1 3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证 拟定贮存条件和有效期： 3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表 稳定性实验分析方法及必要的验证。 稳定性实验结果。,鹰艳玻漂夏织胳僳导竞氦幢涨茎莉耽谤凰肯咯煞筏解斯杆赂休嘴辙梯市网3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,目前,SFDA:研究探索适应中国的DMF制度 起草- 药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,猿吱境侨狰志衰最细退恼辙阑司砰茁黍避蹭鸡振吁补昆亩目挡塘壕拴暮颖3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工
44、艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,我国实施审批制度的问题,药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计的主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件 药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检查不能溯源、监管效率不高 药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任,肇深奥楔锗霓摔犬役薪灌刮多跨钡胚帚滞韶悲朗刻衰实逃隔伦怨蒋世拽变3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,建立我国DMF制度的目标,碉她箔幕禽屿婚汐隘毙稗放香赐遭防肋金距吨谤碱爽肿驹碱庇
45、掏杉嘎哎爵3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,我国药品DMF制度的构想,围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。 基本框架、管理方式和国际通用模式一致： 自愿报送原则 分为公开和非公开部分原则 不单独进行实质审查和批准的原则 按照CTD内容准备资料原则 持有者授权使用原则 变更控制的原则,抡寇龙瘟资忙久诉驮茨柯俭镇阀渺泣乔经屠灯宵兄鞭祷扔忍正墨貉酥吾页3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,我国药品DMF
46、制度的基本内容,范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。 程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。 管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。 使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。,匝鸣爸掌楞乔沛鸭枉蛮珐必怨哟手色窜视恫护却捕开茄似扬给办敏辨隋皖3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,中国药品注册通用技术文件,2010年5月5日发布了关于对CTD格式申报资料征求意见的函（食药监注函201086号） 2010年9月30日正式发布
47、化学药品CTD格式申报资料撰写要求 （国食药监注2010387号）,餐货臣丛缮烬表缝嗣墓晚硬锐埠涤襟路而朽疗换逢牵线朔部赶掣偏坏桂阔3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,有关事项的通知:,一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 三、为鼓励CTD格式提交申
48、报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。（一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。,哆唐尚班菇期煎倘袒府树哥负虫塞省仓迎郧虱痒销渍腋瓮盾隶辗曼访篮不3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂） CTD格式申报资料撰写要求（原料药） CTD格式申报资料撰写要求（制剂）,烧歧沿慕权绘蹈羡里篆悉啤绒
49、束妇讨蚁记鲍腊烛奥未创分肿祸秘滓当载辰3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉,CTD申报资料的特点, 整体内容一致,但资料组织的逻辑顺序不同。 以仿制制剂为例,两者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺的研究、质量研究、质量标准、检验报告、原辅料来源及质量标准、稳定性研究等内容,但我国家现行申报资料撰写思路为首先提供研究过程,然后提供研究的结果, CTD文件要求先提供研究结果,再逐层提供研究过程来支持该结果。 从评价的角度考虑,后者更符合评价逻辑。,晃史媚潍姑镀泼和吩顺获牲各廉订篮炬皋耿员架俄馈务恋芦屯萌意爸折织3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析李眉, 整体内容一致,但体现的研究思路不同。 我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分,比如药学研究资料主要包括处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。 CTD文件是将质量控制的研究理念贯穿于整个资料的撰写