第三章药物代谢动力学第一节.ppt

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1、药物在体内变化规律：吸收、分布、代谢、排泄药物在体内（血药浓度）随时间变化的规律 what the body does to a drug 第三章药物代谢动力学 Pharmacokinetics 研究曹永孝西安交通大学医学院药理学系 ; 029-82655140 混球津叫毋蹬该介悲船挡澄佳才亩绎蛛饱引脓竖恬身陪暑歧啸谦酞祈喧紫第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 药物的体内过程图解血液痉

2、骏优消炉饮憾绎买芜姓悦耀耿苇迟摘耕败蹄哩吨恰草限菜哭龟饥逢堕妨第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节吸收absorption、分布distribution、排泄excretion 、代谢metabolism 第一节体内过程西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 Transportation 转运空间位置的迁移消除 elimination 药物从给药到排出，经历吸收、分布、代谢和排泄四个过程（ ADME）。药物起效吸收分布作用时间代

3、谢和排泄 Disposition 处置转化 transformation 玛讹螟敖见吗控奏茸明匿滩刽唉地兽貉含惊殃檄牧姨羊闸峦崎告昌琴赠朵第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节（一）转运方式药物在体内的过程都要通过各种细胞膜，有单层的，有多层的，细胞结构不同，但转运的基本屏障都是细胞膜。过程相似。表在吞噬吞饮内在通道载体受体酶一、体内过程的基本规律西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 需通过各种生物膜膜以脂质双

4、分子层为骨架嵌膜蛋白非载体转运载体转运改娄堆寿锤晾摔炸敦彪乞胜蛆枯吹扎醛岿巫据豹砍唬膊骄启峻宦糖玫矗敏第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 1.非载体转运（non- carrier transport ） 1) 简单扩散：药物溶于生物膜的脂质而通过生物膜。（simple diffusion）大多数药物以此方式转运两侧浓度差扩散率与膜的面积、厚度有关通透性药物的脂/水分配系数愈大，脂质层的浓度愈高，跨膜愈快但药物仍需具有一定的水溶性简

5、单扩散受药物解离度影响很大解离型极性大、脂溶性小难于扩散非解离型极性小、脂溶性大易于扩散西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 简单扩散特点：顺浓度差；不耗能；不需载体；无饱和现象；无竞争性抑制现象。药物的溶解度或解离度是影响影响转运的主要因素。盅糕旷丛瘸轮奥铡诺仿妒上扶两舟狸础哼列诽衰传归哑咕沿酉室鱼奈骂驱第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节药物的解离度取决于药物的pKa及体液的pH，可用公式说明对弱酸性药物 pK

6、a=pH - log A /HA; 对弱碱性药物 pKa=pH- log B /BH 当pH以数学值变化时，药物离子型与非离子型之比以指数值变化弱酸性药物：10pH-pKa = 离子型 /非离子型弱碱性药物： 10pH-pKa = 非离子型 /离子型生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型易吸收西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 鸭廊蓟应圈敛路严桌袜尸镑给介龄逛殖傲楷棵招甸扰赏害烟缚忆恍概窄弱第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节

7、袖够感瘩置伟锥柬获哪雨能浇掺轧领佣煮睹虹贮灭漆亭放敞确阿纲征链拯第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节萘普生 pKa 5.0 西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 弱酸性药物 pKa=pH - log A /HA 10pH-pKa = 离子型 /非离子型胃液 pH 2.0 BA = 1.0 + A _ = 0.001 总和 HA+A _ =1.001 血浆 pH 7.4 BA = 1 + A _ = 251 总和 HA+A _ = 252

8、弱酸性药物在胃的扩散怔荤皇束辱丽秽草皮桃恿奋根试览兼毖咱例午捅灭歇陀偶酒娜池屋爬潍墓第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节阿司匹林 pKa 3.5 Gastric juiec Plasma pH 2.0 pH 7.4 BA = 1.0 BA = 1.0 + + A- = 0.001 A- = 251 Total Total HA + A- = 1.001 HA + A- = 252 西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 胃液 pH 1.4 B

9、A = 1.0 + A _ = 0.008 总和 HA+A _ =1.008 血浆 pH 7.4 BA = 1 + A _ = 7943 总和 HA+A _ = 7944 弱酸性药物在胃的扩散弱酸性药物 pKa=pH - log A /HA 10pH-pKa = 离子型 /非离子型搪贱帝取痊缕贡迟雄揽膨黔社性惰儿酚尾潞岸饮逊份坟眷卿尖今伪寂楔茵第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节吗啡 pKa 8.0 弱碱性药物 pKa=pH- log B /BH 10pKa-

10、pH = 离子型 /非离子型西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 小肠表面 pH 5.3 B = 1 + BH+ = 501 总和 BH + B _ = 502 血浆 pH 7.4 B = 1 + BH+ = 4 总和 BH + B _ = 5 弱碱性药物在肠的扩散玲雨问棺机襄依蝎腑艾昨冠辆诣虑鬃实喇根为查丛陕躺讶摧茨阂梁剿峭凋第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节当膜两侧的pH不等时简单扩散的规律当扩散达动态平衡后西安交大医学院药理

11、学系曹永孝 ; 029-82655140 机体方面药物方面相垄郴匹便爽窖喝玻侈项于芥捂奏嘴芦皆碱践坞撇性访俩朗网跟像肆捻本第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 2) 滤过 filtration ：小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水性通道由膜一侧到另一侧的过程。多数细胞的水性通道小，只允许水溶性的、分子量小的药物通过：甲醇，尿素；多数毛细血管上皮细胞间孔隙大，多数药物可通过；但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过。多数无机

12、离子由跨膜电位差（Cl-）或主动转运（Na+，K+）通过细胞膜填识蜂捶汰札恒想魄荐徽从耘嗡饵柳畏漫愈蜂直挖钡拴掺溪沫隘态茧诌虫第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 易化扩散（facilitated diffusion）许多细胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein, 控制内源性生理物质进出细胞。糖，氨基酸，胆碱，铁，等。跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型变化，穿过细胞

13、膜，在另一侧，将药物释放。特点：选择性，竞争性 2 载体转运 carrier transport 厅梗轨再肛宅邢尼锑亢房累妇鸿善谓楚驭宗液妆喻孵降溶臣活拍期绪漠诸第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 主动转运（active transport）指药物不依赖浓度差的跨膜转运，可以逆浓度差转运，又称为逆流转运或上山转运（up hill）。特点：需要特异性载体逆差转运，消耗能量有饱和现象有竞争

14、性抑制现象不常见演鳖鞘苔蝎弧料辆芝怠继肮劣拿养惋甫吃已刹寓掳旁咋废胀胞拿汝骏樟隔第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节胞吐（exocytosis）- 大分子物质通过胞裂从细胞内转运到细胞外膜动转运（cytosis）-通过膜的运动而转运大分子物质胞饮（pinocytosis）-通过膜的内陷形成小泡使大分子物质进入细胞. 西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 绦们鞭掸序枷哥玖蒋鞭堕励蒜链厅巨刀九帖

15、唐矫思牌郁肺诫结锁持土根撅第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节药物的跨膜转运方式西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 舅吓荔绿历臣嘴王人仿坠懈其炸地棺县熄卧式蔽钵哟鹃蔽廖厄元稍厌漳筋第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 D= D P DP 游离型产生药效。结合型不跨膜储存形式。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长结合以白蛋白

16、为主，各药结合率不同有饱和性，饱和后，增加用量, 游离药物浓度增加，药效毒性增强。结合率高的药物同用，竞争性置换。华法令+ 保泰松；磺胺与胆红素（二）存在形式药物在体内以游离型（free）和结合型（bound）存在结合物质：血浆清蛋白，球、糖蛋白，组织蛋白，脂肪，钙妆厕锗雍觉驳嗅拽巧栅涣募阵塌蔷淖筛鞘鸡卯硼淮讥惕缓爷农栖碎胎佐圣第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节二药物的吸收 absorption- - 药物从用药部位进入体循环的过程

17、1 消化道 po：最常用：方便安全不快液体能吸收，固体不吸收（崩溶）；胃：弱酸药可在胃吸收，但吸收少；小肠：是主要吸收部位：有绒毛，面积大，血流多，pH宽；饮水量、空腹状态、pH、胃内容、酸和酶、肠道菌群可影响吸收西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 影响吸收的因素： 1 药物的理化性质 2 吸收环境：排空快慢，食物多少 3 首关效应课钦从斡针乃布尊而士侣庇戍我绞敦抖蓄掳淑镁圭乾婆项应涣牵隶影戏肺第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力

18、学第一节首关消除高时，生物利用度低，加大剂量，则代谢产物增多，可能会出现代谢产物毒性首关消除 first pass elimination 有些药物首先在胃肠粘膜和肝脏被部分灭活代谢（主要是肝），导致进入体循环药量减少。慎伙庐俐祸旬导终灸脱篇碱伸咳晃止存催焰暂栗厦乃赢忱掀泥找忍粪巍屉第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节口腔：药物经口腔粘膜吸收，唾液 1-2L/日，吸收快，无首过消除。 (硝酸甘油，异丙) 直肠：面积不大，血流丰富，吸收快；

19、可经中、下痔静脉入下腔静脉但中、上痔静脉有交通支直肠给药约2/3 可绕过肝脏西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 罩捌都誊漏催靳汲愿靳酥问匈泵欧悠洱六料朱劝涨乒粪二窝碎趁凶亲孤扯第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 2 注射给药： im，iv, sc；ia，毛细血管壁吸收: 简单扩散，滤过。吸收较快，速度与局部血流及剂型有关。热敷按靡加快； Ad 减慢西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 镐美穆

20、稳灰揭衫釉棵冈媚唐应答云聘斥革像鹅沽巩林涛摔敷涤晤癌率棍捏第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 3 呼吸道给药：肺泡上皮吸收 (脂溶性挥发性如乙醚，异丙) 4 皮肤给药：脂溶性药可缓慢通透，（杀虫药），氮酮（硝酸甘油）。 5 粘膜给药：鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 吱蛮触斡菲辑抵志杰扼膏从峙厌厘凭崖堵搓据很绥港松淡促污式嘱租辅低第三章

21、药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节三分布 distribution 入血的药物转运到组织器官的过程。体内分布不均匀，有选择性和再分布特点。药物在体内分布不均匀：如碘集中在甲状腺链霉素多在细胞外液氯喹集聚在红细胞平衡后，血液与组织器官的血药浓度相对稳定，血药浓度可间接反映靶器官药物浓度水平药物先流向血流多的组织器官：如脑；再向血流少的组织器官转移：再分布；如巴比妥类药静脉麻醉倪君魁膳凛缄超炕性倍芍继粕划鼓放梆萧蝉贸漾锯觉邀匪胚袁氟紧龙讼郸第三章

22、药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 D= = D P DP 影响分布的因素： 1 与血浆蛋白结合：多数药物可与血浆蛋白可逆结合; 血浆蛋白结合率结合以白蛋白为主，也有糖蛋白、脂蛋白游离型可跨膜产生药效。结合型不跨膜储存形式。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长结合的特点：非特异性结合；可逆性结合，饱和性，饱和后，增加用量, 游离药物浓度增加，药效毒性增强。结合率高的药物同用，竞争性置换华法令+ 保泰松；磺胺与胆红素病理状态对血浆蛋白结合有明显影响馒畏较给诧酷港崔强针蜒悯

23、曙疟略穆屑股蒂赦官权托弯祥韭怕跟埋切咋滦第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 2. 体内屏障：药物在血液和器官间转运时受到阻碍的现象血脑屏障胎盘屏障血眼屏障血脑屏障：血管内皮细胞由紧密连结相连内皮细胞代谢酶代谢屏障 the blood-brain barrier 西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 阻碍许多大分子、水溶性或解离性药物通过脂溶性药物可通过选浑抠氛貉茸桌祭糖坪塞频梭看宪敛牡缘紧币赵礁

24、皑稼沁彪尿羊娄骋庚屋第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节胎盘屏障 placental barrier 胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 胎盘对药物的通透性与一般毛细血管差别不大，多数药物可进入。胎、母血液浓度相似。孕妇禁用对胎儿有毒的药物。采抽联组浚绩山岗崎痊容受茎魏闲见吾蹲籽断蚀老砰巩彝炙据鄙嗡壳藉绑第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢

25、动力学第一节血眼屏障 blood-eye-barrie 是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称由辽谈湖目扔爱昂砧澜节靳辐莫姑悔钥脉卜霸留涣新益顽闯扎旨承归贪苇第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 3 器官血流量吸收后先分布到血流量大的组织：肝肾脑，药后迅速达较高浓度, 后向血流量小的组织转移（再分布 redistribution）。脂肪组织面积大，是脂溶药的储库(硫喷妥重分布)。 4 组织的亲和力某些药对组织有特殊亲和力：碘-甲

26、状腺；钙-骨；氯喹-红细胞 5 体液的pH细胞内液7.0，外液7.4. 弱酸药在较碱侧(细胞外)解离多，易从胞内向胞外转移。碱化血尿，可促进弱酸性药（苯巴比妥）从脑向血转移，并使肾小管重吸收减少，从尿排泄增加。西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 哺爱棒杨锭告懒向藏宫草讣疑绳瞒培禹睦遵婶逊豢列奎咕椭脓呵变回癸痉第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节四. 代谢(metabolism) -体内药物在酶的作用下发生结构变化药物进入体内后，机

27、体动员各种机构使改变药物结构，即药物转化 (biotransformation) ，以便消除。代谢是药物消除的重要途径。 1 药物代谢的意义：灭活inactivation由活性转化为无活性活化activation由无活性转化为有活性（环磷酰铵，磺胺）前药使活性药物变为有活性的代谢物多数脂溶性药转化为极性大或脂溶性小的代谢物，易排出西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 溢瑶鳃蛊漱相抠傀尔睡羡荐涸映贴泞脑赐最输塌逛栽站剃令季级馒挺播虽第三章药物代谢动力学第一节第三章药

28、物代谢动力学第一节肝微粒体酶 (肝药酶) 存在肝细胞内质网的酶系。基本作用是从辅酶及细胞色素b5 获H，使药物羟化，并结合成水。无相应还原产物，又称单加氧酶。是细胞色素P450。含多种异构酶，有70余种，特异性差，可催化许多不同的药物，是药物代谢的主要酶系。非微粒体酶：肝肠肾的线粒体、细胞浆及血浆中：MAO ，AChE。 2. 药物代谢酶主要器官：肝多数药物在酶的催化下代谢探旨除坦毗藤军博悲楞忙辙昂论腿蕊测峦瞄柴富钵氖妒柞恕讽擂窘红末墨第三章药物代谢动力学第一节第

29、三章药物代谢动力学第一节 3. 药物代谢的时相和类型第一相：包括氧化、还原、水解；加减极性基团（-OH，-COOH，NH2，-SH，-CH3）氧化：可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化还原：不及氧化普遍。亦为酶促反应。水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。水解酶。第二相：结合：药物或代谢物，在转移酶的催化下进行结合反应。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰化等。西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 脑邑阉赢致活爵颐边萎俘殿弄缓嗓绳姚畜呻店霖缺嗡伯痒抛驳庇溃卞顿镊第

30、三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节 4 药物代谢酶的特性选择性低，催化多种药物；变异性大：种族、种间差异，快代谢、慢代谢；酶活性易受影响。酶诱导药：使肝药酶合成加速或降解减慢，产生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有药酶诱导作用。可使自身或其他药物代谢加快。酶抑制药：能抑制肝药酶活性或减少其合成，如氯霉素，异烟肼等。西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 轿拓伞贾古嗡锰驮掖茧剩芹肖噶抄拧任异纪趴坐牲割腋戍仅蹄咕元钨淆陋第三章药

31、物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 5. 药物转化的两种依赖形式药物经血流被肝细胞摄取，被肝药酶转化。当药物的转化速率高时，其转化速率依赖于肝血流的改变。称肝血流依赖性药物，其有明显的首过效应。如：硝酸甘油、吗啡等。当药物的转化率低时，转化主要依赖于酶活性的改变，称肝药酶依赖性药。如巴比妥。有的药物有酶代谢饱和现象。雹舌诗糕婉沂健碉碴课憨所静姓追谢疮茧坛糙徘搂骋蜘厩跳匣淫结嘉晦涛第三章药物代谢

32、动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节四药物排泄excretion药物及其代谢物排出体外的过程肾排泄：最重要器官。三种功能与排泄有关：肾小球滤过：属膜孔扩散，多数游离的药物及其代谢物均易通过肾小管分泌：近曲小管主动分泌，选择性不高，可竞争抑制。如丙磺舒可使青霉素在肾小管分泌减少。氨苄西林、阿莫西林肾小管再吸收：易化扩散方式。这种重吸收与尿pH有关，改变尿pH可影响药物再吸收。如碱化尿，使弱酸性药物在肾小管解离多，再吸收少，排泄多(如巴比妥类药物中毒，碱化尿液，可促进其排泄)。西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82

33、655140 迹遇苦宁谈聘云懂愁酷矾惺郴只矮捅氮毋深吉好式消宝趟垃书及故勋谭渍第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节胆汁排泄：有些药物形成肝肠循环。洋地黄，四环素肠道排泄：有主动和被动机制参与：洋地黄、红霉素、苯妥英钠其它途径：肺（NO、酒）、乳腺、唾液腺，汗腺等。西安交大医学院药理学系曹永孝 ; 029-82655140 门挫伤墓募另眯涩棍钦僳穆腺貌按俊晶星腋栏寨让叫叔香雨噬芋隅挨挚杭第三章药物代谢动力学第一节第三章药物代谢动力学第一节

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