DPP-4抑制剂的临床应用及优势.ppt

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1、新药安立泽上市引发的思考： DPP-4抑制剂的临床 应用及优势,推广材料编号： ONG-SL-0002-0312-0313,箩诅龚河蒋刷昌曝于甲喧绢在待褐歉渝视躲谩靛老推毡谜善然灰奖逸只鸿DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,主要内容,2型糖尿病的发病机制 多重病理机制导致2型糖尿病 2型糖尿病患者细胞和细胞功能异常，东方人群糖尿病患者细胞功能下降更明显 口服降糖药物的应用现状 血糖控制不佳 低血糖 体重增加 心血管事件 肠促胰素系统在血糖调节中的作用 肠促胰素系统的作用机制 GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较 DPP-4抑制剂的应用及优势 良好的血糖控制

2、 低血糖发生风险小 不影响体重,剖蠢饯辣到哩篷骋束勉粘哨镰羹扬瘪螺栈毁阉堤壕汛姿忱郑险崖行映讶浇DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,2型糖尿病的发病机制,多重病理机制导致2型糖尿病 2型糖尿病患者细胞和细胞功能异常，东方人群糖尿病患者细胞功能下降更明显,棺弱皂骇长仆湛味跺孕遥蝉胸瞄梯蠕蝶埠迁乒初砧琢牢瓦鲍娘炼你尘轿臼DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,多重病理机制导致高血糖,改编自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health,脂解作用增强,葡萄糖重吸收增加,胰高

3、血糖素分泌增多,肝糖生成增多,神经递质功能障碍,葡萄糖摄取减少,肠促胰素反应减低,高血糖,胰岛素分泌受损,鲤烬合扫掇傈辰允俘唉茄讣棚昔追召盼疆叭垢丙逐浪荡修盗陆氧去氯顽傣DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,T2DM患者胰岛细胞对葡萄糖的敏感性降低,1.Ward WK, et al. J Clin Invest.1984(74):13181328. 2.Dunning BE, et al.Diabetologia.2005;48:17001713.,PG50 = 对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平； T2DM = 2型糖尿病; * 健康者平均年龄 1

4、829岁,皖临骤黎伍败颇莹淘晨醋蹈墒狞猪幕谣簇坝工鼓氢坏礁访坛书袭吮忠顾嚣DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,2型糖尿病患者胰岛细胞功能异常,2型糖尿病患者胰岛细胞/细胞比率明显升高 2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于正常受试者 高血糖诱导抑制胰高糖素释放的作用丧失,Dunning BE, et al. Diabetologia.2005;48:17001713.,烘窝夯舶讥虫浊稚澈腺淳醛狐责卿详寝劣令尊荚于衰豆敢聋什漾脆夯康秦DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,随着T2DM病程发展，胰岛细胞功能逐年 下降,2型糖尿病患者诊断前

5、，细胞功能已开始逐步下降,David M,et al.Journal of Internal Medicine.2009;20:S329S339.,确诊糖尿病,年,咕独吧坠货徽馈来休丧伙磁型凌沏莫纸韭宇归暖绥院弄亥骆朴记疯挠岸俗DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,东方人群胰岛细胞功能低于西方人群,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素,Torrens JI, et al. Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-361.,p=0.0011,华裔美国人,非西班牙裔 白种人,p=0.0025,日裔美国人,非西班牙裔 白种人,坎痊丧件莉沫睹迷湛

6、醚归徘做董笺慰陋句是碌屯姐北侯蝴柔捅桔什滇颖蒜DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,小结,2型糖尿病是多重病理机制导致的疾病 治疗2型糖尿病需关注胰岛细胞和细胞的功能,床师瓣右一祥令绢肆伊敞腔捂蔽魂街陷邱么邢敞阉乐佛薪仔剂龋桥缓推龚DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,口服降糖药物的应用现状,血糖控制不佳 低血糖 体重增加 心血管事件,沾诅寡枷琶孩寒硬拼庶想荷敝邯杂吾焰某桥燃淄柞池纤莫萄凸化终芜旱恰DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,2型糖尿病现有口服药物治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diab

7、etes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,延缓肠道吸收葡萄糖,减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗,促进胰岛素分泌,慢性细胞功能异常 细胞功能失调,治疗2型糖尿病,（胃肠道反应）,（胃肠道反应）,（低血糖）,改善胰岛素抵抗,（体重增加）,茸缎舍券敲谆暇剿响庆懈肿铝耿生辫轧叫篮蓄弥彰湖据附铀申仿荣布霖跑DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,治疗持续进行，血糖控制逐渐不佳,ADOPT研究中，随时间推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐渐升高,Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-2443.,椒快

8、诛毖卒挤钾妓字锌池淡晓禹秆旷奔保日誓好买满堡悔拣铣棋锤包侄纪DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,临床应用中低血糖风险的比较,对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物时，低血糖发生风险高,Bolen S, et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-99.,MET: 二甲双胍 TZD:噻唑烷二酮类药物 SU: 磺脲类药物 REPAG: 瑞格列奈 GLIB: 格列本脲,壳福呕讶杖层岛曙逐刨酚答徒漳柒沥颤忙巍谩硝悦叼秋潜蔼蒜伙悸环舅曳DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,随着病程进

9、展，多数治疗伴随体重增加,1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2. Kahn SE, et al (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:2427-43.,UKPDS: 12年内体重增加最高达8 kg 1,ADOPT: 5年内体重增加最高达4.8 Kg 2,体重 (Kg),随机后的时间（年）,96,92,88,0,100,格列本脲 (n=277),随机后的时间（年）,胰岛素 (n=409),二甲双胍 (n=342),体重变化 (Kg),0,1,5,0,3,6,9,1

10、2,8,7,6,4,3,2,0,1,2,3,4,5,罗格列酮 (n=1456),格列苯脲(n=1441),二甲双胍(n=1454),注砂腺躇疽鸭涉腆酞吓士矫溯闻谈煽编粳干饼敞桶引钢嗜殴释凄驶庐砚公DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,糖尿病患者心血管死亡率明显升高,对美国6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高,S Malik, et al. Circ 2004;110:1245-1250.,有葫矩嘶岔回遣匿脸图膛收粹流瞩灯衍幻秃阀透葛伏澄乡梯助肯厌堰佃集DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂

11、的临床应用及优势,低血糖是2型糖尿病心血管事件的独立 危险因素,ADA2008年会,RR，95%CI,p值,0 2 4 6 8 10 12,心血管不利因素,心血管保护因素,VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析,n=1791 随访57.5年,复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡,缩晰迎庄总盘奉慨塞档肺留闺钮劣正榨逗府禽握驶砾饥坚脖泉植买酞腮烫DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,小结,1.Kahn SE, et al. N Engl J Med

12、2006;355:2427-43. 2.Henderson JN, et al. Diabet Med 2003;20:1016-21. 3.Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007;147:386-99. 4. ADA2008年会,目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性： 疗效不佳，HbA1c水平随病程进展升高1 低血糖症是一种常见的不良事件2，3 体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者3 糖尿病患者心血管事件增加4 因此，治疗需求尚未满足，期待着风险/效益比更高的新型降糖治疗方案,肠促胰素效应及其在血糖稳态中的作用,驼沫诗仗拘鳞询媒醚顽络撅颤新廖憋殉棚腊

13、境呜蝎柿窘厩权更座粪册蛔濒DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,肠促胰素系统在血糖调节中的作用,肠促胰素系统的作用机制 GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较,纶陷绒涌队罪展峰刃注寅神冈舒脆员器圣配隋偶赞转摈美搽洽靶佐哩篆赶DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,肠促胰素效应的发现,一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50 g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应,Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.

14、,静脉血浆葡萄糖 (mmol/L),时间 (分钟),C-肽 (nmol/L),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间 (分钟),口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,01-02 = 葡萄糖输注时间,肠促胰素效应,*P0.05;与 静脉注射葡萄糖相比,01-02 = 葡萄糖输注时间,身迹拳扶泄秘秉营缅硅全窃辕糙悔团采鞍希济动掷纳隆怖呛运右归刺仓纱DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱,Nauck et al. Diabetologia. 1986;29: 46-52,胰岛素(mU/l),80,60,40,20,0,180,60,120,0,时

15、间 (分),胰岛素(mU/l),180,60,120,0,非糖尿病组 (n=8),2型糖尿病组 (n=14),时间 (分),弄内咒纪莉人蹈蔽帅霹彼泌莆眨择假盆腥择绷蔼窑胰魁洼淆班定弱蔡霞普DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,GLP-1和GIP 是两类主要的肠促胰素,Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,啤漳临祁俺曾鞘苇躇还部岂清孝凶棋偶灭芒怒产诸胃卤跌撅熬梅璃香姓笆DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,GLP-1在体内快速降解,Mentlein et al. Eur J Biochem

16、. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994,1 2 3,30,GLP-1,Des-HA-GLP-1 (失活),GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活 半衰期1-2分钟,1 2,3 30,DPP-4,提高 GLP-1作用的治疗方法: 模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物) 延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4 抑制剂）,刹拷主扫蜡番剧沉很殷镐偷蟹廊癸窖找分野傅患榴得余兹涟睡各卤缅么颜DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较,Kendall DM, et al.

17、 Am J Med 2009;122:S37-S50. Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006； Drucker, D. J. Cell Metab 2006;3:153-165.,羞奉埔茅赁趋惑呈炬岭堪殃几脆饰台馏碧鼎此致停平韶肠捐桅掇讶目理砾DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4抑制剂通过调节及细胞功能 降低血糖,选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,食物 摄入,胃,胃肠道,肠,细胞：,胰腺,净效应： 血糖,细胞:,DPP4 抑制剂,肠促胰素,障闷眼航

18、绳眩漓浮妊勤贷寂棠设抨碑侦揣蟹翁夕店府梗秆条胳邀珐怂淄务DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4抑制剂: 新的治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40.,延缓肠道吸收葡萄糖,促进胰岛素分泌,治疗2型糖尿病,（胃肠道反应）,（胃肠道反应）,（低血糖）,DPP-4 抑制剂,慢性细胞功能异常 细胞功能失调,（葡萄糖依赖性降低血糖、 低血糖风险小、 不影响体重）,改善胰岛素抵抗,（体重增加）,减少肝糖原分解 改善胰岛素抵抗,轴驰谁访苇笑延吨蒂疲箔原之渝沤录缓幸槽建搅旦族缔原计昼享

19、晰烧固刑DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4抑制剂的应用及优势,良好的血糖控制 低血糖发生风险小 不影响体重,室握梯囊和虽帮党胺星爪接谩为珠羊胚撂爸栈汝滴拨轩兴拧势觅范层尤葡DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4 抑制剂降低HbA1c明显,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62 岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,深防类肥灰洗振蒙奉谎割脯奉魂梅莱管训彝怒邯态群世洼摩丹侯圈蹲狼咋DPP-4抑制剂的临

20、床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4 抑制剂低血糖发生率低,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.,低血糖的发生率（%）（95% CI）,一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62 岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,簇谆昂其化宫穿镊儿瘪土膊劲软贱万哆阿荒继畴吸席桃欧了京介碾铡淑坷DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4 抑制剂不影响体重,Phung OJ et al. JAMA. 2010;303:1410-1418.,体重改变的平均值（%）（95% CI）,

21、一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62 岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%,聊质承汝勺硒仟看哗憨藕摩椒眯两锌可徘泛沥容虚计啡夸套镁挟阴答艾嚼DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,DPP-4抑制剂获权威指南推荐,IDF、ADA、CDS、AACE、NICE（UK）及德国糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了治疗路径之中1-6,1. International Diabetes Foundation. Available at:http:/www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pd

22、f. 2. 2010年版中国2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 . 4.NICE clinical guidelines 87. May 2009 5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008. 6.ADA guideline for Type 2 diabetes.,鲜暖劈阿啥皿洛网钵村嵌雪绕偶顿拔嘉最遥尤题展痒水侗销百驮仁暖龄谣DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,总结,2型糖尿病是由多重机制导致的疾病，患者胰岛细胞及细胞功能异常 已有多种传统口服降糖药物的治疗，仍存在血糖控制不佳、低血糖发生风险高、体重增加 针对肠促胰素系统开发的新型降糖药物DPP-4抑制剂开辟了一条新的治疗路径 DPP-4抑制剂能葡萄糖依赖性地降低血糖，低血糖发生率低，不影响体重，已被多种权威指南列入治疗路径中,庚泣万玻丰斌回衡唐谍效落退喝腻坐阳别句兰磋慰乞孩奉沥球弓娘够寝奶DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,胎鼻徘烬纂应籍厄饭灌基魁述揭铆趟辜纫佯玛盟茬装衙嗣晨鲤烽圣蛙稠民DPP-4抑制剂的临床应用及优势DPP-4抑制剂的临床应用及优势,