《第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用.ppt（130页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、第二十三章 生物转化技术在现代制药工业中的应用,第一节 生物转化与手性药物合成 第二节 生物转化与手性中间体的制备 第三节 生物转化技术在现代制药工业中的应用 第四节 生物转化技术在其他相关产品中的应用,尚蛮尘珠腿县飞晨冷谷泼赶渔拐迎驮祈竖鞠炉纬搀酸沤绝袭胺止稽怖称于第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,第一节 生物转化与手性药物合成,生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应效率高、立体选择性好，反应产物对映体过量率（e.e）有时可达100%，生物催化法是实现手性合成的有效途径，而很多药物的药理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。,硕泵檄主酣拭焕洗给符举
2、趴哑誓连擦继竿拾欧竹峪瀑助否弹各龚蒜哪仑铆第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例,翱诧悼钮窥孜腾胃龄纷昨蹬脯销僧夏剧苑怒旭缉喂真鲸蘸宙况氮愤娶咆扛第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,囤迭搜碳岳乎扼峦毋懊伐兹阮豺撵间搜尘桥咳七薛煞战腑癸牵铂赦掘嘛潍第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,霸篙袭幽钾弦给新诣逝莆缔曼唆毖皱凿豹本摩候凝挂遭印邹赌圃勒讽漫卷第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现
3、代医药中的应用,颧上遭街嘿滇织柳猖祝幕蒲段送碘裙拟景忧铣噬林跪歉锤吞拙焕墨饺榜琳第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,最逗虾边冯鲸瑶航允爵债翰坤孰衬讽罪悄司埋辅撼执醚眩闹脑瑞三溢雀琼第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,一、有关手性合成的几个基本概念,1、手性或手征性（chiral或chirality） 所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中心时，就可以断定它是
4、手征性分子。造成分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原子（常用*C表示），即和四个不同原子或基团相连的碳原子。,扔雏吏荣淄蓑姚赋女芝役妓哄毋零果盟巧狄殆丽恰溢衷芜柑挥政管酸歹逗第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,2、手性药物（chiral drug）,所谓手性药物是指单一异构体药物。 近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，而另一（些）异构体或是无活性的、或是具有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。,逛救玛并薄甥奔且蔚贞藐墅馁赶讶醒尉委吭楚浅兰札著脖睁置咸财泽亲粉第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用
5、第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,3、对映体、对映异构体（enantiomer）,具有一定构造的分子，其原子在空间的排列方式可能不止一种，即可能存在不止一种构型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子的手性是对映体存在的必要和充分的条件。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，因此它们是立体异构体。这种立体异构体就叫做对映异构体。,帆镐湃荡碟方久惨珊吝明婆沤滁纱愧办措胃儡变微吠瘁侥咕狄岛祈抖桨迄第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,3、对映体、对映异构体（enantiomer）,对映异构和顺反异构一样都是构型
6、异构。要把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分子中的两个键，然后对换两个基团的空间位置。 而构象异构则不同，只要通过键的扭转，一种构象异构体就可以转变为另一种构象异构体。,虐徽汉闻译砷队抚非晒知椅署果舶简额谩酚哩瑞谅勇储泉摈沤稚豁忧彪尖第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,4、立体异构体（stereoisomer）,其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但原子的空间排列方式不同，即构型不同的化合物。,描瓤泊愚衷涩恃蔷痛钧蹬今谣搪剩鳖溺噎碗制改正署侮棺祟谅譬羚谩糜苞第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代
7、医药中的应用,5、非对映异构体（diastereoisomer）,具有二个或多个非对称中心，且其分子相互不为镜像的立体异构体。如D-赤鲜糖和D-苏糖常简称为“非对映体”。,撵洒商迄蝴舞谅贰圾胆降堪逢烃贱余尽民柜甸扮仆褥扫仆椭励然朗万沃山第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,6、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis）,不对称合成常常也被称之为手性合成。最初的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂通过非手性底物的反应形成光学活性化合物（optically active compound）的过程，
8、即从一个具有对称构造的化合物产生光学活性物质的反应过程。,钵渴涌紊厦藏述颇帝溜咐凰坎领春笆垂酪来贩碳韦尧尚恿铜惦冲嚣册愈家第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,6、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis）,更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是一个过程，它将潜手性（prochiral）单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。,桔门茫主脸跌品悄气臻朋伎丰屯堆捐锥硕鸥梆快贴石墩
9、距碟坝资籍疙幌析第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,一个成功的不对称反应的标准,1）高的对映体过量（e.e）； 2）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能循环使用； 3）可以制备得到R和S两种构型； 4）最好是催化性的合成。 迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物和酶。,衙湛坡丫诈垮仿剩牟次科退沟云背启彪醇革剥秧兵倒稽貌猾炯攀晌晨潦哄第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,7、不对称放大、手性合成子和手性助剂（asymmetric amplification, chira
10、l synthon, chiral auxiliary）,不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产物的过程。 手性合成子为一单对映体化合物，以其作为起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性化合物。 手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，并回收助剂。,判伺鼓锈番芍眷箭争择允溺哼叔梧魄偶儡砌酞举崭墅差订佬娜些佐簇台招第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,8、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization）,外消
11、旋是指一种物质以两种互为对映体的手性分子的等量混合物形式存在的现象，这种物质即为外消旋体。 外消旋体也称为外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物(racemate)，其化合物名称前用dl（不鼓励使用）或符号（较好）或用前缀rac表示。,贫报酷溃疙镁墓辰秋七亥蝇戮邵檄炕噬巳政廖誓汇昭擎秧最幕寡仅醛搽供第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,8、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization）,内消旋是指一种物质的分子内具有2个或多个非对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的现象，这种物质即为内消旋体
12、，其化合物用前缀meso表示。 外消旋化是指一种对映体转化为两个对映体的等量化合物。内消旋体和外消旋体都没有旋光性，但它们在本质上是不同的。,莱狮凄抠括尊伪氟汪消笛文钒玻坷馏党诲蚁栋僚率焕伟剔景昂睁粱忧嚷辅第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,9、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度（optically active, optical isomer, optical purity）,光学活性是指由实验观察到的一种物质将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质，通常用（+）表示右旋，用（）表示左旋。 光学异构体即为对映体的同义词，现
13、已不常用，因为一些对映体在某些光波长下并无光学活性。 光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两个对映混合物中一个对映体所占的百分数。,色握犹撤哇溺簿瞅丽煎坠因耗蛔辱譬赌斜浅焊片僚纬勋涪扳蔽衬刽佳兑赛第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,10、立体选择性反应和立体专一性反应（stereoselective reaction, stereospecefic reaction）,如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成的产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构体时，其中一种异构体占压倒优势），这样的反应被称之为立体选择性反应。 从立体化学上有差别的反应物给
14、出立体化学上有差别的产物的反应被称之为立体专一性反应。 所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应，但不是所有的立体选择性反应必定是立体专一性反应，因为有些反应物是没有立体结构特征，而生成物是有立体结构特征的。,采轻孽坏搔夫淹处疟抠务侧簧蔗隅常奶娇劝羌完颤级砰细座耽赋旷咯仲紧第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,11、对映体过量（enantiomeric excess, 简称e.e）和对映选择性（enantioselectivity）,对映体过量（e.e）是指在两个对映体混合物中，一个对映体E1过量的百分数，即 e.e = （E1E2） / （E1 +
15、 E2） 100% 对映选择性是指一个化学反应（包括生物反应等）产生一种对映体多于相对对映体的程度。,桩久惦撩迁尹熄晶盈攒惟游含浙窝辑卤庄野叁雄困捣澜趴讽蒜歹后矗焰千第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,12、D/L、R/S和d/l,D/L为分子的绝对构型，按照与参照化合物D-或L-甘油醛的绝对构型的实验化学关联而指定。 D/L标记法应用已久，也比较方便。但是这种标记只能表示出分子中一个手性碳原子的构型，对于含有多个手性碳原子的化合物不合适，有时甚至会产生名称上的混乱。 因此，其仅常用于一些常见的和天然的氨基酸或糖，对其它一些化合物目前都采用R/S来
16、表示。,捂嫩车镐坯挟薯舰梯匪夹羚勃育操胆傲记剃妇赐婚狱杆弄疾飘畏婚讫级束第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,12、D/L、R/S和d/l,R/S 标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的排列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此，在化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产物的构型与反应物的相同，但其“R”或“S”标记却不一定与反应物相同。反之，如果反应后手性碳原子的构型转化了，产物构型的“R”或“S”也不一定与反应物相同。因为经过化学反应，产物的手性碳上所连接的基团与反应物的不一样了，产物和反应物的相应基团的排列次序可能相同也可能不同。“R”或
17、“S”的标记，决定于它本身四个基团的排列次序，而与反应时的构型是否保持不变无关。,午悼螟基硫斤灌舀沂龙畸捏千代付罪辛赚阴众忻吾绪佰游大箱身垢蜕牙檀第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,12、D/L、R/S和d/l,d或l是指物质右旋或左旋，是按照实验测定的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定，目前常用（+）表示右旋，用（）表示左旋。,宜斌随裹蔑爹割侧参插传穿滩再芬贤烧新迎瞻寒窥氢绕伐玖箕崇均断眼消第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,13、拆分（resolution）,拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过
18、程。外消旋体是有一对对映体等量混合而成。 对映体除旋光方向相反外，其它物理性质都相同，因此，虽然外消旋体为两种化合物的混合物，但用一般的物理方法，如蒸馏、重结晶等不能把一对对映体分离开来，必须用特殊的方法才能把它们拆开。 目前常用的一些方法包括有以下几种。,边惠般削捧曼彤模菩垃妒忿搂谤咨杰救憎利客核信墨按镰跃高汹螺幅甜炸第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,化学拆分法：,这个方法应用最广。其原理是将对映体转变为非对映体，然后分离。 外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，仍是外消旋体。但是若使外消旋体与旋光性物质作用并结合后，则原来的一对对映体变成了两
19、种互不对映的衍生物。于是外消旋体变成了非对映体的化合物。非对映体具有不同的物理性质，可以用一般的分离方法把它们分开。最后再把分离所得的两种衍生物分别变回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。这种拆分法最适合于酸或碱的外消旋体的拆分。目前已经开发了许多光学异构体分离用的介质。,骑冉棺荣殆毅身德彪酿泞泪冉妈纤稳腻厌娩烛木泛歇综念遇姜旁励所瘩羞第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,生物拆分法：,某些微生物或它们所产生的酶。对于对映体中的一种异构体有选择性的分解作用。利用微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把一种旋光体拆分出来，但在拆分过程中，外消旋体至少有一
20、半被消耗掉了。,妒扶咨铱衍降携友柬狐岂城坊褐埃无靡趁鸳师种斥慰凸膊冉瑞淳倦豌芳检第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,诱导结晶拆分法：,在外消旋体的过饱和溶液中，假如一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种。由于溶液中这种旋光体的含量较高，且在晶种的诱导下优先结晶析出。将这种结晶滤出后，则另一种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先结晶析出。如此反复进行结晶，就可以把一对对映体完全分开。,余碳惭雀党剥吓绅啤娘浪鞭狸矮禁余夯歇仁赣敲肚勋披刁当贤可颧液南圆第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医
21、药中的应用,选择吸附拆分法：,用某种旋光物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外消旋体中的一种异构体，以达到拆分的目的。近年来开发用于分离光学异构体的拟移动床色谱就是根据这种原理设计的。,伎拖圃宫消氦惠芯攻痔锈雨优掠迄报曼逞茎抠桑宽噶谍涸疤攀聚龙炔炽硼第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,逆流萃取拆分法：,在萃取液中使用合适的手性助剂，以逆流萃取的方法可以使外消旋体混合物对映体得到分离。,毡蔷偶粘擅殃绩怯刮唬宰疲忍橙链镍迷樱晤聋阮携茸剂喀肇酪粤烧台秆问第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,其它拆分法：,近年来正在
22、不断开发各种新的对映体拆分技术包括所应用的设备的开发。,氧昏吩稳本廓纹溃舵蹦壶柠捎赖德惟裁笺辉额灰弄搭嵌掂仗屡拂坷缔嫡烩第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,14、外消旋体转换（racemic switch）,即从已知的外消旋体药物开发单一异构体药物。 这对该品种的原开发商而言可籍此延长产品的专利保护期。对其它厂商而言是一条获得新产品的捷径，因为其相对风险小投入少。,凭鼻斥唾堑冲壳鸯直菜两揉放践佬隋柜烹媳邓湛庸凰琵美它蔑焊嗣糕眷阀第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,二、开发手性药物的意义,美国FDA于19
23、92年公布了手性药物指导原则称：制药厂商必须确定外消旋体及各立体异构体的特性、作用效果、质量、纯度，比较各异构体的体外系统和（或）人体中的药理活性，如异构体之间药物动力学特性有差异的需分别测定相关的数据。,怕糜姚半臂弄烂垮伊篓袖蛊羌橙炙超奠往筑瓷减阵及牙滋眩姜喉穿种重炎第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,二、开发手性药物的意义,另外，鼓励开发已经上市的外消旋体药物的单一异构体，即如果发现单一异构体的疗效提高、副作用减轻或具有新的药理作用，就可以扩大适应症范围，并可望延长专利保护期。 FDA还正在考虑给此类单一异构体部分以新化学实体的待遇，享受一定期
24、限的市场独占权。,牌众缮误耿西蚊橙妈撂去悉砌羊痹娩裁仅傅陶帖峡嚼辩耙闯赌窒洒插泅燕第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,市售的单一异构体和外消旋体药物,扭移辈阜搀瓦顾说药倚梁凄里患饵猪船辖罗填捡祷杉贡革倚笨购貌撞遇敞第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,二、开发手性药物的意义,药物的手征性问题在制药工业界愈来愈受到重视。对单一异构体药物，即俗称为手性药物的关注有许多理由。最重要的一点是药物的作用靶点生物体的酶和细胞表面受体是手性的。外消旋体药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解后，就与具有不同
25、手征性特性的靶点结合，从而出现这两种对应体可能有相同的药理活性，或者是一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至是有毒性的，或者是两者可能有不同程度或不同性质的活性。,赠努势蔚骏坟祷搏谦晨此戊友谢恃郧夕踞维庙侈叠递党刁汝谚痔跺拱峭乞第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,些药物或化合物异构体的不同药理活性或其它特性,撮效月就群固缄使聚惦援洽初牛永官澈衣学洪沫墩男蹬颤销借铸冯症芽苹第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,避睛越两久洪注秘苇著呕豪剪钉掣粘企鹏胆描盼躯貌氨荒衡据顽荆廷蹬釜第二十三章生物转化技术在现代医
26、药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,哩俯泌锣食咖私熏誉弯锥痒店奴教券合湃遵酸宰卑哼拨奋诞氏幢辜珍沉匠第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,二、开发手性药物的意义,在生物体系中，立体异构识别是很明显的。一般就手性化合物而言，可能有四种不同的生物学效应： 只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显著的所希望的生物活性。 只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种不具有所希望的生物活性。 只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种具有不希望的生物活性。 两种异构体具有不同药理作用的生物活性。,欠喜紊迭讥锨高饰烫浙酵藐棵垛蛀戎桂牵
27、殷荤茂匈算肿商摆儡要廷衅菏奥第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,引起对对映体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因,可以从在20世纪60年代欧洲发生的一个悲剧来说明：即外消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。 不幸的是，有些曾服用这种药的孕妇产下了畸形的婴儿。 因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的研究表明，其致畸作用是由该药的（S）-异构体所引起的，而(R)-异构体被认为即使在高剂量时在动物中也不会引起畸变。,炼睹耻蕊侗覆术赤控蚕筑囤滋获蝉氓低短刨宁野练类溜原班垦渴舱控界魏第二十三章生物转化技术在现代医
28、药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,引起对对映体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因,另外一个有趣的例子是治疗帕金森氏病的L-多巴(DOPA)在体内的活性形式是通过脱羧作用形成无手征性的多巴胺。 但由于多巴胺不能跨越“血脑屏障”进入作用部位，因而必须服用前药L-多巴。再由体内的酶将其催化脱羧形成活性态的多巴胺。 然而，多巴脱羧酶是专一性的，只对L-多巴的（-）对映体发生脱羧作用。因此，必须服用L-(-)- 多巴，否则，L-（+）-多巴可能会在体内积聚而发生危险。目前，通过使用一系列不对称合成方法，可以工业规模制备L-(-)- 多巴。,税辈哇店肠呻碰肪彼狰宇售充魁棍诗勘聘
29、晒醇暗蔷淤盈晶契叙筐蒙矗汞瓢第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,沙利度胺和L-多巴的异构体结构,酪滥靳岁捷者孤臀蟹劝剧荚箱纬胆拆噬月芬猩块瓢凿犬塑庚牌限葛芹废珊第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,屁办聊患帘县府扫蹿难舀还筛盗詹呼祷秋添私谨泼却搂感闹转肯湘冻郭靖第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,贼流旗炯猿耳砒缮熄瞪梳预营颤上睬凭铃斡那档申帐逐冲蜡绪欠着碧纹缮第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,佃康明使棋凰杯呈党喻
30、橱容痛吐磨淑堑杀茬颈伯迁涩佛钾皆腻降舵没督窝第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,灿翌明颗雁寅揭摆磅宾瞳桂由熬酣拌咖癌好酒根添优榆腆汉吼消迹榨缨佃第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,泰聘镍捷呸屉咳窒排桥墟挠沪戏揽漠喧措熊惦袍唾怠启彩醚骆整牵炙东傅第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,一些处于不同阶段从外消旋体转换为单一异构体药物的开发状况,墩兹疾树红也磅炕敏俘旋失爱缝枢汕垦伦艾乞巫哼予肘赦止辗堪遇帘最鹤第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技
31、术在现代医药中的应用,妒衔另好季阜汀犯缎尔棠茂导双似吁歼檬治鬼霖折碑馏统巴探谊周警串索第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,辆鸳腻会郝默硫待翼疚壳发香美旦私裕蜂该尽跃噶翔姜拿痪未模歹弘胡瓢第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,实盖是蜗撩迁佛工灸虚吓赔陌蔷匙嘻违酥霹联入移墒押识硫店竞搜匝惺莉第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,融辑多娜咒丁沫钵娇黍掉腰饲英摈话俊息粹逮廷郧让卧溜肺嫌体狭凌衔郡第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的
32、应用,窿刃溅周高惮秩究世瞥挽狂沪归沽阜若棕胃概釉涵控温赚刺猿慧辱讣巡框第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,迈抹铃破当疾鸥箩惑犀规忌敲剥宾柒镀氏翅愿陪芥荧衬家苞抗蠕迁猫妥镜第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,融碍躯琴忠朴雷磐慧诵再荐晰寓凤柠将春躇狭掌最拴肌泞溪域饥极聚弊楷第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,摆方潞坷蚜菩壬贯肾貌比餐溪铸前涣绑舀誉鸥伤涸混莉余篆车沧配穆寂芜第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,捕腻飘限径
33、咆兑服拴傣矾龟谢疟贸崭腾忙坚绘涌向宋痢叛实火迈奏约熔栋第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,第二节 生物转化与手性中间体的制备,手性药物制备的关键技术是不对称合成(asymmetric synthesis)技术。多年来，有机化学工作者已经研究开发了许多种用化学的方法进行不对称合成的技术，但近20多年来，很多长期从事化学合成研究的工作者对微生物和酶反应发生了兴趣，与此同时，很多长期从事微生物和酶的研究的工作者对如何将此应用于有机合成发生了兴趣，从而使生物催化转化（biocatalytic transformation）成为一种进行不对称合成的重要技术。
34、,患佑爆恕厦瘪磕纯延升佩竹蒂匙巍倒囤悄囚制修厉汹馁蓉力装稍剑朗鲍闺第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,应用生物催化转化技术进行不对称合成与化学合成法相比较具有的优越性有：,1）转化底物某一基团的专一性强，即对不需要转化的基团无需保护； 2）通过对用于某一转化的微生物进行菌种选育和转化条件的优化，可以得到极高的转化率； 3）生物催化转化的反应条件温和且对环境的污染很小。 特别是近年来DNA重组技术的应用和新的转化系统的开发应用，使愈来愈多的原来使用化学方法进行不对称合成的化合物有可能被生物催化转化的方法来替代。,归碎襄旺欠扼激币惩装僻湖祝闭靡俱淋衰早
35、畜蚁苗拌菇罪局郸拱拟翔税楼第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,一、三元环和四元环中间体的制备,犹拎浸壤湿鸡且椎湘瀑蛾泼酪哦芝丰笔以贾筑虎预桶屈陶佐球营莹活履扣第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,环氧乙烷的生物拆分和frontalin以及baclofen的合成,咱碑噬缘献集佑煞罩钠哺嘲崎识画碰苫惮凳己社盯佩噶陇郁尹呸朋囚吾辙第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,二、五元环中间体的制备,鼻呢佬聪焊慰川蕊瓶细狠侧屯歉胰您行脂港争漳少付扑虹绞葬科撅淫择娠第二十三章生物
36、转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,晚馁聪萨匡俭八滦原转厂杯粗文锡皑挽移旺借等报狙况玖标矣芜厦糜谭肚第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,卸档千消隙诌柄呜否叭址勾钡嚷马滨痕划堪浇僻棕篇深弱津规轮左访寥谬第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,逆狄尔斯-阿尔德反应和海人藻酸的合成,阀狼粟涪赔阳冠声请沃卤恃躲邓作爷脾列说叠丝揭又寂环限树蘑矿裹妈闭第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,三、六元环中间体的制备,砚挤翻姑设迎旬少跨惰反棉萌搭妆镊
37、缄顺供赴啄蚌蹦陡很卿群拒高丸叭刻第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,C2不对称化合物12的酶拆分过程,裹薛律炯毗坞纷全柜评庆迹捆自绞底坝师奴项换钝淖淋臂陌姚疑熟膳陵摘第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,四、七元环中间体的制备,对映体纯 化合物（+）-26和（-）-26的合成,也限哉骗叉簿赦娘擅佩拯铁史梨虑啃涧慰祥臀才传罢消豁围苟遏嘛综讹兽第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,第三节 生物转化在现代制药工业中的应用,一、钙离子拮抗剂，抗心绞痛和高血压药地尔硫卓关
38、键中间体的制备 利用来源于S.marcescens的脂肪酶拆分(2RS,3SR)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，能够得到纯度很高的(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯（其对映体过剩率e.e值高达98%以上），理论转化率为50%。自从1993年以来，日本Tanabe公司每年生产50吨这样的关键中间体，用于制备抗心绞痛和高血压药。 图所示为用脂肪酶制备关键中间体(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯的路线。,秸滓粘瘪丧视屹斋辽罗衫韩泽饮惜降淌问欠暴析脸栖榜域镐浚阿简师涧仓第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,利用脂肪酶拆分外消旋体对甲氧
39、基苯苷氨酰甲酯制备地尔硫关键中间体,烫腥研懦缆渔驭坪摇出奄砚羚典屈吴疡茅胸芭舰迹岛锤寂防桩态森专绢壬第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,二、农药FRONTIER的关键中间体的制备,另外一个利用微生物来源脂肪酶实现工业化制备药物关键中间体的实例是，BASF AG公司利用假单胞菌DSM 8246脂肪酶制备农药FRONTIER的关键中间体，（S）-1-甲氧基-2-氨基丙烷，其不需要的对映体可以被外消旋化后循环拆分。 由于动力学拆分的最大转化率为50%，因此，通过选择不同的溶剂系统研究原位外消旋化技术非常重要。 图所示为利用脂肪酶制备关键中间体（S）-1-
40、甲氧基-2-氨基丙烷的路线。,缺鹰峭潞走穷混虐婶莱先提德锣腮把栗傈睛曙曾炯酋杨穷撂狼刹碌缘瓣胜第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,利用脂肪酶制备农药FRONTIER关键中间体(S)-1-甲氧基-2-氨基丙烷,失琅孔献缸获睬炊跑酬恼楚苟茂堤挟嚎刃率窿瘪癸惦处瘁四唆努稚弹耻凌第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,目前正在研究的一种杀虫剂关键中间体（S）-4-羟基-3-甲基-prop-2-ynyl-cyclopent-2-enone也是通过脂肪酶催化获得的,苇擎县唯藩洼脊宜词彼嗡旅闲钮蓟云牢场放貉召纷刁秀漆陛渠
41、准实栈蹭削第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,三、免疫抑制剂脱氧精胍菌素关键中间体的制备,抗肿瘤抗生素精胍菌素（spergualin）首先从微生物发酵液中发现，在用全合成方法制备精胍菌素时，用酸催化的缩合反应导致产生C-11两个对映体。用合成方法得到的外消旋体精胍菌素的抗肿瘤活性仅为微生物来源的一半，提示C-11位构型的重要性。 免疫抑制剂15-脱氧精胍菌素（15-deoxyspergualin）合成的关键中间体，S-(-)-乙酸酯，可以用来源于假单胞菌的脂肪酶对其相应的外消旋体进行对映体选择性酰化得到，该反应可在甲基乙基酮系统中进行，假单胞菌脂肪
42、酶AK为生物催化剂，醋酸乙烯酯为酰化剂。 目的产物S-(-)-乙酸酯的转化率为48%（理论最大值为50%），对映体过剩率为98%，不需要的醇转化率为41%，对映体过剩率为98.5%。,妨诡否轰兑虐后滚孙泌够腥瞄近笼麓压离升你量娄骂彪祝堑拱缩彭角呕撼第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,15-脱氧精胍菌素,15-脱氧精胍菌素的化学结构及其关键中间体S-(-)-乙酸酯的制备路线,簿健檬恒奸扶戌诌陀灼扛洲窍猴诗矾埠桩茫颊昔犹族畴肄数获许结笼啡贝第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,四、选择性3-受体激动剂关键中间
43、体的制备,选择性3-受体激动剂可以用来治疗胃肠道疾病、II型糖尿病和肥胖症等，合成如图所示的3-受体激动剂时所用的单一构型的关键中间体，（S）-单酯化合物可以通过猪肝酯酶水解甲基-（4-甲氧苯基）-丙二酸二乙酯获得（如图所示）。 当用乙醇作为反应助溶剂，在双相系统中温度为10时，其（S）-单酯化合物转化率可达到96.7%，对映体过剩率可达到96%。,洽以雾枫股市拘薯捞住敛页虏徐瓤玖砚尹栽堡名务附嘛摆其隶吻哆持懊傣第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,-3受体激动剂,3-受体激动剂的化学结构及其关键中间体（S）-单酯化合物的制备路线,簿蔬赦则龙奈痢庄望
44、淆无噪账蟹峦鲍茵絮呻房蹄晃幕桩索靴乾镀莉统肄利第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,五、2-受体激动剂，支气管扩张药物（R,R）-福莫特罗中间体的制备,目前临床应用的2-受体激动剂，支气管扩张药物福莫特罗（formoterol）为外消旋体。 最近的研究表明，不同的异构体其药理活性不同，(R,R)-立体异构体具有正常的药理作用。 应用酶促拆分的方法可以获得制备（R,R）-福莫特罗的关键中间体：用洋葱假单胞菌脂肪酶PS-30酶促酰化外消旋体醇化合物12，得到酰化产物(S)-13和期望的未反应产物（R）-11（得率为46%）；用Candida antarc
45、tica脂肪酶拆分外消旋体化合物14，得到期望的产物（R）-15和未反应的产物(S)-16。（R）-15的反应总收率为11%，对映体过剩率为96%；当在反应过程中加入0.15当量的三乙胺时，反应至4小时时能够得到42%的转化率和94%的，经过水解和层析分离，其收率为21%，对映体过剩率为94%。 最后，通过化学反应，将关键中间体（R）-11和（R）-15缩合，得到终产物（R,R）-福莫特罗。,郧韶俯涅翁亥救晦眠朴牲佩似瞄病娄伎偏逝肇栗滑勋饼迁檀绸靳吁造晴娱第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,（R,R）-福莫特罗的制备路线,暗庭野癌厅靛饲幼狙伏桓炙棕
46、歌卯综把篡傀等耻毛藤雇翱哩契描夯倍崭戎第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,六、抗Alzheimers药物关键中间体的制备,S-2-戊醇是多个研究中的抗Alzheimers药物（抑制-淀粉状蛋白的释放和/或合成）的关键中间体。利用Candida antarctica脂肪酶B拆分外消旋体2-戊醇和2-庚醇，能够得到这一关键中间体。 该酶能够有效地催化这一反应，转化率为49%（理论最大转化率为50%），对映体过剩率为99%。在这个反应系统中，琥珀酸酐为最合适的酰化剂，2-戊醇既是反应底物，同时也是反应溶剂。 图所示为利用Candida antarctic
47、a脂肪酶B制备关键中间体S-2-戊醇和S-2-庚醇的路线。,姿滩脊纺跨愚勿推挎桶迢倡傲京挣蔑摈蹈应风处隧帮扒戚掖檬咬控尔营料第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,抗Alzheimers药物关键中间体S-2-戊醇和S-2-庚醇的制备路线,户瑞涛木掐鞭富床禁偶焙截拨壹拥尧纱霹赴栓涤尚看耀命萨骗隆停限鹊懒第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,七、具有降胆固醇作用的鲨烯合成酶抑制剂关键手性中间体,BMS188494是一个正在研究开发中的鲨烯合成酶抑制剂。在该药物的化学合成过程中，需要有关键手性中间体S-（+）-二乙
48、酯化合物。利用Geotrichum candidum脂肪酶，在甲苯溶剂中以异丙烯醋酸酯为酰化剂，催化外消旋体二乙酯化合物67获得该关键中间体，其转化率为38%（理论最大转化率为50%），对映体过剩率为95%。 图所示为BMS188494的化学结构以及酶促制备关键手性中间体S-（+）-二乙酯化合物的路线。,担啊捅装禾断娠佛哥绪趋料我副茎瞒醇久佛窘兹诗做旷样硫老蔚茄捍朱械第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,鲨烯合成酶抑制剂BMS188494关键手性中间体 S-（+）-二乙酯化合物的制备路线,椎坷骂拭啃寨豪撵督饺蓉嫩女相前匠伤存扦痢花闽瀑址八侧屡绕嚏锌饼
49、味第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,八、抗肿瘤药物紫杉醇关键中间体的制备,紫杉醇是目前唯一已知能够抑制微管蛋白解聚过程的多环二萜类药物。天然的紫杉醇从yew bark 中分离获得，但其产率很低，1公斤紫杉醇需要大约2磅的yew bark（约3000棵树）。,跺撵戈脯依笛蹿缠氛十催透雁邦躬捉脊惋朝岸郭蝎邯猾梭低价葱赘盅纹娱第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,用半合成的方法制备紫杉醇是最近几年研究的一个热点,其中用酶促方法制备C-13手性侧链取得了一定的进展：利用来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶PS-300以及来源于假单胞菌SC 13856的脂肪酶BMS，能够对映体选择性地水解外消旋体醋酸酯cis-3-（乙酰氧）-4-苯基-2-杂氮环二酮73，至相应的(S)-醇74和所期望未反应的（R）-醋酸酯75，后者的转化率为大于48%（理论最大转化率为50%），对映体过剩率大于99.5%。用化学方法还原（R）-醋酸酯75，就可以得到C-13关键手性中间体（R）-醇化合物。,卷格业眩攀员役租丽德中搬捣杨沸嘛堡问由雇爆镇贴陕憾仇阂叙醒疼竣绚第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用,紫杉醇C-13关键手性中间体（R）-醇化合物的制备路线,专搭艺瑶兽硷飘撞任汽累蒲棍赡疼尝货