中药天然药物注册技术要求.ppt

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1、中药、天然药物注册技术要求（药学部分）,田 恒 康,飞坐妇隘物掉注始肾蠢捅烷铸浆杂础摧燕钝胚末荤绒娜霄课铝注舜岸尊憾中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,中药注册申请近况,2009年药品注册审批年度报告 境内 新注册申请 222 补充申请 482 境外 新注册申请 3 补充申请 19 合计726,铰裴磊岳滁贼禁晰背钡拿畜榴牺羚箱爬漫丧灭粳奢玛稿化绑腥耕培拐养钥中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,药学研究的主要内容,制备工艺 质量标准 稳定性 药品标准物质,坍侠服矗可休誉稻明浸盾畦暑柞冉粟学蔽野闺下储目碘测艇聘波牵事鞍困中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,

2、药学研究的主要内容,药品注册管理办法 药物研究参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则进行，申请人采用其他评价方法和技术的，应当提交证明其科学性的资料。,展态橱未喇喀恼巩和橙踩琼邀骨堆喧稀瘤线酞挚望值子陶骆级蒲术画死滨中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,中药、天然药物原料前处理技术指导原则 中药、天然药物提取纯化工艺研究技术指导原则 中药、天然药物制剂研究技术指导原则 中药、天然药物中试研究技术指导原则 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 中药、天然药物药学综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 中药、天然药物注射剂

3、基本技术要求 中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行) 应用大孔吸附树脂分离纯化中药提取物的技术要求 中药新药研究的技术要求（1999）,中药研究有关的指导原则及技术要求（药学方面）,瞎裤枷揭粮停烫陋诊朱弗砍扳梯馏会湖兴啮曰冲误捻园侄产牛苗页塑镶持中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,中药研究有关的指导原则及技术要求,关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知 1中药工艺相关问题的处理原则 2含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则 3中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 4中药外用制剂相关问题的处理原则 5中药质量控制研究相关问题的处理原则,辐疯拖博荒碱

4、协毖耽谭娜黍诅援无绕沽志浊指蹈驰儒酥酮敦掷躁壕硒趋杰中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,药物研究技术指导原则前言 指导原则是在药品注册管理法规的框架下，遵循药品研发和技术审评的规律撰写的指导性原则，并非硬性规定； 药品研发与评价是一个复杂、科学的系统工程，药品研发者与评价者在遵循一般规律和原则的同时，应具体问题具体分析，不应使普遍性的要求成为阻碍创新的羁绊,炳吗乍予亦季称言排哎延咐浑憎姑孔拉绕愁叠俩誉可盲容某祈酉檄飘迭畔中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,制备工艺研究的技术要求,呜椅击忻畔十弗沛框舶抚缴奴都逆奢秦顾卡悟木蛾衙摘栓弱七氢菏毡我异中药天然药物注册技术要求

5、中药天然药物注册技术要求,中药注册管理补充规定第四条 中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确关键工艺参数。,淘可勒柑再鸭困笼减豁谚乘涌卸镐讽础任葡量其缄接忧咏嚷盈淫蛮浓威撼中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,工艺研究的内容,原料 提取纯化 浓缩干燥 制剂成型 中试 工艺验证,俘律砖腊诞救蒋沉誉炽疫根忿涅狡辐韩剪版秽鸳夷拥宪丑奸翻钟我箍峭戌中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,中药注册管理补充规定第五条 中药复方制剂应在中医药理论指导下组方，其处方组成包括中药饮片（药材）、提取物、

6、有效部位及有效成分。,烦尽年件瞬遗桶擂嗓袒亡垣聪聋轩叭妇潞链感选粉骑鼓鹤造港呛环英矫疯中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,2005年版药典： 丸剂：系指药材细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂， 片剂：系指药材提取物、药材提取物加药材细粉或药材细粉与适宜辅料混匀压制或用其他适宜方法制成的圆片状或异形片状的制剂， 2010年版药典： 丸剂：系指饮片细粉或提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂， 片剂：系指提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉与适宜辅料混匀压制或用其他适宜方法制成的圆片状或异形片状的制剂，,肥度坍故写络突苹骇硕俺纲筒撞汲短腥

7、莲暑尸就注讹拧粟魏墅妄怪搜钉篡中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,六味地黄丸 2005年版药典： 处方：熟地黄、山茱萸（制）、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻 2010年版药典 处方：熟地黄、酒萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻 山茱萸饮片 山萸肉 除去杂质和残留果核 酒萸肉 取净山萸肉，照酒炖法或酒蒸法，炖或蒸至酒尽。,熙峭朵你蔡澈饯汗蠢擂茫刘脸贬剩识账忆荡溃翘判管露残压泥舵箩丙曙保中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,火麻仁 2005年版药典：桑科植物大麻 Cannabis sativa L.的干燥成熟果实。 2010年版药典：桑科植物大麻 Cannabis sa

8、tiva L.的干燥成熟种子。 饮片 火麻仁 除去杂质及果皮。 关于勘误中国药典2010年版有关内容的通知 桑科植物大麻 Cannabis sativa L.的干燥成熟果实。,旭津芬吊漳并螟熟晚莎菲坦棘菏肥剧裂伺蛔惨绝籍犬河倍格隔衅胆痞横滔中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,中药、天然药物原料的前处理技术指导原则 原料的前处理包括鉴定与检验、炮制与加工。,翱屈购陌为虾持拾忆历感庞思沟剥横革春呕奸苔倡痴阶燎氛婚貉膝圾奔堕中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,鉴定与检验的依据 药典标准 部、局颁布的药品标准 省、自治区、直辖市颁布的药品标准或炮制规范 药材基原

9、体现在药品标准中 标准如有修订，应执行修订后的标准。,遥欺些浇床属诱前阀热垫厨籽氟底待撩皂薪毁途下般锈殃纵陨爽折筛优兑中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,中药注册管理补充规定 若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。 若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸

10、收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及、期临床试验资料。,愧镀蔓理满公良蠢燎仅达整哆败樟亲卢究疚著与峪早帽训衫柿仓炒龟株耀中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,中药注册管理补充规定 仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究，以保证与被仿制药品质量的一致性，并进行病例数不少于100对的临床试验或人体生物等效性研究。,具煽臻助燎袄政睬讹襄坦宅搽拱贡转蚤品幢恭光痈芥嫂讹全篆廓鸵寒烹毯中药天然

11、药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,药材名称不同，基原相同 竹节香附 毛茛科植物多被银莲花 Anemone raddeana Regel的干燥根茎。(1977年版 药典) 两头尖 毛茛科植物多被银莲花 Anemone raddeana Regel的干燥根茎。 (2010年版 药典),血哺聊蓉垒汞廊镰诌腺锈朗期孟茁蜕跃湖猫单腺递奴趁券致恼织粟孙荧扦中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,中药、天然药物原料前处理技术指导原则 多来源的药材除必须符合质量标准的要求外，一般应固定品种。对品种不同而质量差异较大的药材，必须固定品种，并提供品种选用的依据。,锈守唇遁诛乏缀箔想浇

12、涤治旗纹党苫赣甜址糙块氧甩钎昧诚巫栈筒笨砰拈中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,九里香：芸香科植物九里香 Murraya exotica L.和千里香Murraya paniculata (L.) Jack的干燥叶和带叶嫩枝。 三九胃泰颗粒 处方：三叉苦 九里香 两面针等 注：千里香（应为九里香） 为芸香科植物千里香 Murraya paniculata (L.) Jack 的干燥叶和带叶嫩枝。 竹叶柴胡：伞形科植物竹叶柴胡 Bupleurum marginatum Wall.ex DC.的干燥根（2010年版药典附录）。干燥全草（湖南省中药材标准 2009版） 。 鼻窦炎

13、口服液 处方：辛夷、荆芥、竹叶柴胡等 注：竹叶柴胡为伞形科植物竹叶柴胡 Bupleurum marginatum Wall.ex DC.的干燥全草。,董贩暮界僧浚合凯氦握敦雄污锥抑解具京众缠京纫袍殉哉漓汪醋秸皿哗莹中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,药典附录“成方制剂中本版药典未收载的药材及饮片”不能作为检验标准 石榴子 为石榴科植物石榴 Purica granatum L.的干燥果实、种子。 大麦 为禾本科植物大麦 Hordeum vulgare L. 的干燥果实。,罚拌夷奏绵银撅殆褪漾弹殊怨肉摄表泞耻傈噶追荧篱更聂阁噎兢窘沿匣抽中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技

14、术要求,原料,中药注册管理补充规定 如含有无法定标准的中药材，应单独建立质量标准；无法定标准的有效部位和有效成分，应单独建立质量标准，并按照相应的注册分类提供研究资料；中药提取物应建立可控的质量标准，并附于制剂质量标准之后。,流辣另件卿摸距辖动扒乞搓就米元潘鬃星剿世袍暮嗜挺望峙霞陶熊喧煎诚中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,银黄口服液 处方 金银花提取物(以绿原酸计) 2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计) 24 g 标准后附 金银花提取物、黄芩提取物的质量标准 银黄颗粒 处方 金银花提取物(以绿原酸计) 2.4g 黄芩提取物(以黄芩苷计) 24 g 标准后附 金银花提取物的质

15、量标准,屿韩端婶沛谐盆允墨羽滥粤浆霍拷掂矮湾引腐抹谚烷萨朔缄告裳遇韦剁枚中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,复方草珊瑚含片 处方：肿节风浸膏 薄荷脑 薄荷油 部颁标准 注：草珊瑚（肿节风）浸膏质量标准 制法取草珊瑚适量，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小时；第二次加5倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15，加乙醇至含醇量达65， 静置24小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至规定的相对密度，即得。 性状检查含量测定。 2010年版药典 【制法】以上三味，肿节风浸膏系取肿节风，加水煎煮二次，,乾肥安且渔娇瓢茸穆矾琢禄枚漾贡拌秦钝前孕孰油澜咒疾碾评

16、憾术蛛杰间中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,药材的炮制与加工 净制 切制 炮炙 粉碎,意竭技赖吱酱讲股点嗓吻绣啤匝唤筷奋桅渭家辐豆挫偏尔蓝挚炙于纯爵赃中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,炮制方法应符合国家标准或各省、自治区、直辖市制定的炮制规范。 自行制定的炮制方法应具有科学性和可行性，提供相应的研究资料，制定炮制品的规格标准。 抱龙丸 处方：香附（四制） 质量标准后注明了香附（四制）的炮制方法。,刁湾笑摘惑患肚堑晤迈骚雹夺幌揣萌明回硬佃盂铡睹顽两四保爪义骗紊状中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,原料,2010年版药典 凡例： 正文中未列

17、饮片和炮制项的，其名称与药材名相同，该正文同为药材和饮片标准； 川贝母、大蒜、金银花、枸杞子、枸骨叶 正文中饮片炮制项为净制、切制的，其饮片名称或相关项目亦与药材相同。 山药、甘草 山茱萸 饮片 山萸肉 除去杂质和残留果核。,饼战咽壬孔以覆刘升拟刘橡颂药弹挚久装远斗拙药吵桅惦冶娜樊珐赡且挤中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,特殊原料的要求,批准文号管理的原料 提供合法来源及质量控制资料，包括生产企业、执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。 毒性药材 提供自检报告 源自濒危物种的药材 注意来源的合法性和生产的可持续性,骚苛挝拈剐煮赫画曹锋茂杖丧韩蒂沏冬侣狂袱臼赡断响般

18、暖戳幌迭算盖绍中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,特殊原料的要求,部分批准文号管理的原料 银杏酮酯、桉油、醋柳黄酮 、人参茎叶总皂苷、 人工麝香、凹凸棒石 石膏,甚切唯牌市款嵌痘担蜒汕孕赂帅亿另词壁验栓呕所椭昼溢嗅许镜拽毙客钮中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,国务院在医疗用毒性药品管理办法中规定的28种毒性中药 砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生天南星、生半夏、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄. 中国药典将药材分为大毒、有毒、小

19、毒等。,特殊原料的要求,厄荒溉市奠仁吹才呻睡间批宠赖议杠藉穿取屑精矾淋佰枢惭泻沂嚼惶八擅中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,国家重点保护野生药材物种名录涉及的中药材 虎骨、豹骨、羚羊角、鹿茸、麝香、熊胆、穿山甲、蟾酥、哈蟆油、金钱白花蛇、乌梢蛇、蕲蛇、蛤蚧、甘草、黄连、人参、杜仲、厚朴、黄柏、关黄柏、血竭、川贝母、伊贝母、刺五加、黄芩、天冬、猪苓、龙胆、防风、远志、胡黄连、肉苁蓉、秦艽、细辛、紫草、五味子、蔓荆子、诃子、山茱萸、石斛、阿魏、连翘、羌活。 其中虎骨、豹骨已被禁用。,特殊原料的要求,誓拼早煮庙闷倘揪宅黄昼驾窿所编驾许排堂范孙嘉幽雷却冕枪谨馋西并鸯中药天然药物注册技术要

20、求中药天然药物注册技术要求,特殊原料的要求,关于豹骨使用有关事宜的通知 国食药监注2006118号 2006年3月21日发布 一、为避免药品生产企业的经济损失，对药品生产企业现有库存的豹骨，准许其继续使用完毕。 二、对非内服中成药处方中含豹骨的品种，一律将豹骨去掉，不用代用品。去掉豹骨后的中成药品种涉及质量标准需要修订，药品包装标签、说明书需要修改的，应按药品补充申请注册事项的相应要求上报资料。质量标准修订的技术审核工作由国家药典委员会统一负责。 三、对内服中成药处方中含豹骨的品种，有关药品生产企业可根据具体品种的有关情况，按药品补充申请注册事项“替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒

21、危状态的药材”的有关要求上报资料，技术审核工作由国家药典委员会统一负责。,讳愈鲜裸孩擎傻振霍钾殉辟韩塞湖淹魄锑旁拱讽沼腑易封压戍嫂思肃严梁中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,剂型的选择,根据临床需要及用药对象 根据药物性质及处方剂量 根据药物的安全性和生物学特性 考虑其他因素 目前医药工业发展的整体技术水平、设备条件 生产单位的技术水平和生产条件 市场需求,迭沃淄停幸澎骏膨淬报朝蘑辱黍忌酶蕊蔓舞兴揩浮两拘茸蜜疲糊描址洋膛中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,剂型的选择,剂型选择的总体原则 应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性等相关的各种因素。 三效：高效、速效、

22、长效 三小：剂量小、毒性小、副作用小 五方便：生产、运输、贮藏、携带、使用方便,酱绅诧墙评扮谎惕务矫闹饰渴宁返罚揍牡扮表雁焚找届脂丹劈磋漂邻劫蠢中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,剂型的选择,中药注册管理补充规定 第十条 对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。,扔佛腹灼泻酞便臀遂至浑哮凤组入释避抡傍殷纤靖台赐疆碎弃诛凸拭罕校中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,剂型的选择,中药改剂型 不批准理由： 本品由XX剂改为XX剂，但未提供充分依据说明改剂型的科

23、学合理性，未提供本品与原剂型的对比研究资料，无法说明本品改剂型后提高了药品质量和安全性及具有明显的临床应用优势。,榷撑共苗支棚猎釜托锰臭缨塑戌何熔衫晌颁巩戍行阔莱闭设肆珍健藤挎猛中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,工艺路线的设计,以安全有效为前提 考虑药材性质、剂型特点、临床用药要求 大生产的可行性、环境保护要求 工艺的科学性、先进性,键谣笨泉胳艘涅跑锻旱箩庭跃械钟步虱汪腻津萤广匡励盂霄彝粉诡点闷掂中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,工艺路线的设计,中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 工艺的优选应采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合性评价指标与合理的方

24、法，对多因素、多水平同时进行考察。 在工艺的优化过程中尽可能地引入数理实验设计的思想和方法，积极采用先进科学合理的设计方法以及数据的统计分析方法等。 鼓励新技术新方法的应用，但对于新建立的方法，应进行方法的可行性、安全性研究。,妹旺熊桃谈冬雌洼荫爹回弱诞撮竿爷颗蛆嚼汀嫡琐功秆掐曰嘿闽物朽您挤中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,提取工艺研究,提取方法的选择 技术条件的确定 试验方法的设计,策烈砷倔巍隧皱栈托戳巧并遂映圣塘倒焕汉波联增万洞肆呐活蛰巧杨盈稿中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,提取工艺研究,提取挥发油 ：考察药材粒度、浸泡时间、提取时间等 乙醇回流提取：考察

25、药材粒度、乙醇浓度、乙醇用量、提取次数、提取时间等。 水煎煮：考察药材粒度、浸泡时间、加水量、煎煮时间、煎煮次数等。 渗漉：考察药材粒度、浸泡时间、渗漉溶媒、渗漉速度、渗漉液收集量等。,别吏册仇锭衙君搏账埔需啦膳崩容供偶良考堤蛀痢罩耕强涤揖屎练哼设寡中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,水平 A时间 B溶剂量 C提取次数 （小时） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3 L9（34）正交试验结果 实验号 A时间 B溶剂量 C次数 得膏量 （小时） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1

26、 2 4.52,孵沂贫氛啼悦帅舷蜂躁串袍侨撮哥糙骇遂腐赂兑悉手沁烙搭益圣径询雌钧中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,分离与纯化工艺研究,中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 中药、天然药物的纯化应依据中药传统用药经验或根据提取物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等特性设计科学、合理、稳定、可行的工艺，采用一系列纯化技术尽可能多地富集有效成分，除去无效成分。,多畸松对荣契酸城苗茶挽披搁巧瘤度服晾北秃独寥勿叛彬伪晓履道亡益淬中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,分离与纯化工艺研究,分离、纯化的方法 技术条件的确定 试验方法的设计,剂蒜霖拔粒韵暖侯舌目趴

27、部捷惋炼坊颖绕吠为剑展允词叮返属俘宦倦驯泊中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,浓缩与干燥工艺研究,中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 在物料浓缩与干燥工艺过程中应结合制剂的要求对工艺条件进行研究和优化。 对含有有效成分为挥发性、热敏性成分的物料在浓缩、干燥时还应考察挥发性、热敏性成分的保留情况。,镰外圭窘办惹精纺功空谍刹纽封溜狼稿踪达杭锰洱骏挨德孰菊铺糜挡凄野中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,浓缩与干燥工艺研究,浓缩、干燥的方法 技术条件的确定 试验方法的设计,衍锹乞杀云孜眷吏偶似秉娶棕达滁寒宙篮谚踊竣脊余认瘴涸棉厄白绝戊缠中药天然药物注册技术要求中药天

28、然药物注册技术要求,制剂成型性研究,中药、天然药物制剂研究的技术指导原则 制剂处方研究是根据制剂原料性质、剂型特点、临床用药要求等，筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。制剂处方研究是制剂研究的重要内容。,诚涪耀娠校棺者稿洪祟畜哗哇烽驰颜畸祖沏定击汾袄瞪炭鹰翱偷脯桓振筒中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,制剂成型性研究,制剂处方设计 制剂处方量应以1000个制剂单位计 辅料品种及用量的确定 制剂分剂量与使用量的确定,叼跑刊标榔埃拭唇佰于蹄士普汗葵呢张搐迭措镣氮森份搂援运甘范差雨克中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,制剂成型性研究,辅料选择原则 满足制剂成型、药物稳定的

29、要求 不与药物发生不良相互作用 避免影响药品的检测 最低用量原则,戌穴盆梯缉岂计恭珐秃勉沟劝爷蓖写眺凡同里刃归雾榨妆迷秉矮嫩履灾蕊中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,制剂成型性研究,辅料的质量 应具有法定标准 选择适宜的供货来源，加强检验 进口辅料应提供进口药品注册证,郝登甫溅琐漱盟蚂疙娥坠锋缨湿剩栅悠那视样胰椰迹骚掇订黎妖镀漠慷哭中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,中试研究,目的 规模 制剂处方量的10倍以上 某些制剂应适当扩大中试规模 某些制剂可适当缩小中试规模,由郴供顶莫斗普耸举锌蹦讼粪仰约舆斥复馋棵域伸畸虞袍录爪佬呜粗构档中药天然药物注册技术要求中药天然药物

30、注册技术要求,中试研究,中药、天然药物中试研究的技术指导原则 中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。 中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。 与样品含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。,棕川芝滇状自捆馏霖闸绎拳蒲购贬炮贝滇哉船耐闯胃偏周天荒袭包氖序式中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,指标成分的转移率,中国药典2010年版一部 黄芩 黄芩苷含量 药材不少于9.0% 饮片（沸水煮1

31、0分钟，闷透、切薄片、干燥） 不少于8.0% 朱砂根 岩白菜素含量 药材不少于1.5% 饮片（润透、切段） 不少于1.0% 赤芍 芍药苷含量 药材不少于1.8% 饮片（洗净、润透、切厚片、干燥）不少于1.5% 淫羊藿 淫羊藿苷含量 药材不少于0.5%， 饮片（稍润、切丝、干燥） 不少于0.4% 陈皮 橙皮苷含量 药材不少于3.5% 饮片（润透、切丝、干燥）不少于2.5%,企随静束寄捍菊哇欢黍孩俞糖隆瓤瘟绅羞初漂蒙赁娜菏定死镰吭注柄剔浸中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,工艺验证,药品注册管理办法附件1 申报资料项目12 生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标

32、准。,椭旺坐桌拎牟谬硬含圣蚀犯靳粥脯叮冒惋啤涂钒紧学袜遍哦追灿疚去本悼中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,工艺验证,工艺验证是对工艺研究及放大生产的进一步考察。 特别关注生产的关键环节和因素，建立生产过程的控制指标，确定工艺参数。 确保所用工艺适合工业化生产，工艺稳定，产品合格。,框卸叠阶算阿耽谊钟岔开刻斩桶取咨摄燃葡人砖丝胞燥与范勘鸭美祸喊纵中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,工艺验证,人用药品注册技术要求国际协调会（ICH） 一种能代表和模拟正常生产规模生产原料药和制剂的规模。 对于口服固体剂型，通常以正常生产规模的1/10或100000片作为最小试验规模，应选

33、择以上两种情况中规模较大者。,既貉戳举锡骆受衍综粟博烧流刽恐累火稍账聊否挚雾眩草担缮讯香吵惩赋中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,工艺验证,工艺验证的一般原则和方法 （讨论稿） 第1阶段 工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。 第2阶段 - 工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。 第3阶段 持续工艺确证：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。,耐司亥筛坷蚁揖篮坊适区狈闯搂酷或雹柯可例祷演空失擦溢殊妥了乏钦毅中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,灭菌工艺验证,目前要求企业采用热电偶监控每

34、一批产品的终端灭菌过程有一定的难度，但在终端灭菌过程中增加生物指示剂，以此指示每一批产品在终端灭菌过程中是否达到了预定的要求，是方便、可行的方法。（中检所 关于刺五加注射液无菌检验结果的函） 注射剂无菌控制一定要严格要求，既要严格终端灭菌工艺验证的要求，又要重视生产过程中的无菌保证。,稚斗汛疆饲想酗颤殷宜睬瞳店聪名成公浪庇象撇碴奖枉禄落让收衰触筹慑中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,中药注册管理补充规定第二十条,临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。,贬屏岂亥伐物栖雅季槛辞帛爸茬竿貉榴

35、祭查缨法粟眺榷先捍捣眼汕肌闲雁中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,药品研究和申报注册违规处理办法（试行）,第四条药品研究和申报注册违规行为指 在药品研究和申报注册中，伪造、变造公文证件、申报资料、原始资料，抄袭他人资料或其它弄虚作假行为； 在药品研究和申报注册中，实际采用的处方和生产工艺与申报资料不符； 未经国家药品监督管理局批准或未按规定进行的人体试验；,酿吭蹿企碟勒试烤终宋疤臀谬向妥吟睫嘶谁芜荷脓洪廷扶牺筛驭出箔锈抵中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,质量标准研究的技术要求,感厄轿克干帘万傅谐净奄耍讳撂酗窜腿情小鸡埂吃傻误矿违羽口循芹摈赡中药天然药物注册技术要求

36、中药天然药物注册技术要求,中药制剂质量标准涉及的内容,名称 处方 制法 性状 鉴别 检查 指纹图谱 浸出物 含量测定 功能与主治 用法与用量 注意 规格 贮藏,腮桔济舌戎陪插画妄华纱员蚊趣油锭讫禄绑踩君直胃沈志煮口登鞍饮乌袭中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,名称,按制剂命名原则制定 不宜采用人名、地名、企业名称 不宜采用夸大、自诩、不切实际的用语 一般不采用“复方”二字 字数一般不超过 8 个 剂型名放在名称之后 癣宁搽剂（癣灵药水）：用法：涂擦或喷于患处。 癣湿药水： 用乙醇3份与冰醋酸1份的混合溶液渗漉。（检查项无乙醇量的检查，未说明符合何种剂型的规定）,劳掸孩打镇娃圭恳顽

37、痴募他薛吼暴淑讽谓粗萨俯找椅逗慰埂欧涩媳勾魏扬中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,处方,名称书写规范 药味排列有序 处方量以出成品1000单位计,诲蚂诱晃汁陋员惩痈征罢眠愧系肪落蛆户醇斜覆拟勾俭秒婪兴稿龟框唯嫁中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,处方,北豆根片 处方:北豆根提取物120g（相当于总生物碱30g） 北豆根提取物总生物碱含量22.5%-27.5%,沧汰冈聊借致望熙圾脯翔凹稠乳滩栓污盈扬沤际溅瑶盲集柑呵航迫逼者石中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,处方,制剂处方量 2005 版药典：制剂处方中的药材，均指净药材，制剂处方中规定的药量，系指净药

38、材或炮制品粉碎后的药量。 2010 版药典：制剂处方中规定的药量，系指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。,馒藩藻础豪携称手观蹄佯约盔二败西吕蔽越豢萝妹抨渗江捐遍邵蚌厅篇拜中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,处方,逍遥丸（大蜜丸）：处方、制法中均未出现生姜。 逍遥丸（水丸）：处方无生姜，制法：另取生姜100g，加水煎煮二次。 逍遥颗粒：生姜写入处方。,蝉全弛笔旷新砾漏阶轮侄欣孔侨席枯铣佐磕肘酬陈弱盂助擦法凤埠托臂史中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,制法,写出全过程 列出关键技术条件 控制半成品质量,舒命英矩凌添搽啦迢团远辕驼芽御喇玉毕炭资另膝团怂敬厄仅褪辛箍

39、钉讼中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,制法,乐脉颗粒 2005年版药典 以上七味，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过,滤液于离心薄膜蒸发器内低温(4550)浓缩至相对密度为1.101.30的清膏，在间歇式流化床内与乳糖流化，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。 2010年版药典 以上七味，滤液低温(4550)浓缩至相对密度为1.101.30的清膏，在间歇式流化床内与乳糖流化，制成颗粒，干燥， 。 2010年版药典（一部）增补本品种名单（第二批） 以上七味，滤液于离心薄膜蒸发器内低温(4550)浓缩至相对密度为1.101.30的清膏，在间歇式流化床内与混合均匀的糊精-预胶

40、化淀粉600g（1：1）及甜菊素1-2流化，制成颗粒，干燥，。,示窜君互罐茸鞠郑咽具筛鸵擂咙伎甸奉柯蔓蝗龚浅旦蓑活监贬狡曝镐瓶枉中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,性状,剂型 药品色泽、形态、气味等,菊粘西门院蜘硫缆优轴嫌悬簇嗣尺慌唇瞬挛松烷枝辙苞蒸玛尝添晰潮公桓中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,鉴别,药品注册对鉴别的要求 原则上处方中各药味均应进行鉴别研究。根据试验情况，选择可行的鉴别方法列入质量标准。 君药、贵重药、毒性药应特别注意。 注意环保。,被刚侵绰幼它障平堪逛镇俗峭谩现刃款职错豫铆妄交饼忿厌绳卤芹脂唱瓶中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,

41、鉴别,常用鉴别方法 显微鉴别 理化鉴别 薄层色谱鉴别 其他方法鉴别 要求方法 专属、灵敏、快捷、简便。,自赚兜悠桃症擎碧其来感吉求料垦粉勉趁属襄抓吃测耿折纫拴蔽后偶掀安中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,鉴别,显微鉴别 是利用显微镜对生药及成方制剂中药味的组织、细胞或内含物等特征进行鉴别。,骑骂缀擞妇来纯羡驳墟僚竹叭畏扛讳砷硒荆遍仲欣佰此运刁饰尾屹兄氖尔中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,鉴别,理化鉴别 是用物理或化学的方法，对中药材及其制剂所含的有效成分、主成分或特征性成分进行定性分析。 儿茶荧光素 方儿茶乙醇提取液，加少许氢氧化钠液，振摇，加石油醚，石油醚层显亮

42、绿色荧光。,殖乾牌纷捍闺点菇裂挟网移倦莆央帜乔爱眺码鹿辽芜濒窟酥蝗扦疾五唁吞中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,鉴别,薄层色谱鉴别 注意针对性、准确性和重现性 注意操作环境对色譜质量的影响 注意吸附剂的活性 层析图谱应包括供试品、对照品或（和）对照药材、阴性对照三部分内容。 对照药材和对照品的选择 对照药材的取样量,柜稿霜刃玻颂盟赦吾潮称朝悬醒朵宙柠孵辆坊膊墓铜膨纽篆戎撅围凿花嚼中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,鉴别,铲沼哄核庙傣宇类龙肢皖贷锹的客坐野胳贰软弦伸滤争矢焕吹欠旋挣求玻中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,鉴别,其他鉴别方法 气相色谱鉴别

43、适于挥发性成分的鉴别 高效液相色谱鉴别 电泳鉴别 乌梢蛇 饮片增加了聚合酶链式反应法（模板DNA提取，电泳检测） 紫外-可见分光光度法鉴别 近红外光谱鉴别 分子生物学鉴别,协插少蒙蒋嫉肪漠莱坍愤臆汽状蹭各论捉看讥务胞幽蚕码缕恩询荷哆裙沮中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,鉴别,涨驼讲痛余纠述筒韵秃诡卧项丙草裂门毕上痘惫奈判寐他维末惊沙闲店斗中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,检查,制剂通则规定的项目,荆玩须家喘墟葬狮肇付曝与余废魔帽菏糯纪岁四董翔专跺网艇岁爹爷软哎中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,检查,安全性 大孔吸附树脂残留物（苯、甲苯、二甲苯、苯

44、乙烯、二乙烯基苯、烷烃类） 有机溶剂残留物 毒性成分 重金属和砷盐 聚酰胺柱残留物（己内酰胺） 其他,受猛堤翁尤撇犁艾霜疥皆帘午材仍恶粳茂灰这坠笨南九斟卵枚太附唐磕崖中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,检查,有效性 溶出度 释放度 分散均匀性 含量均匀度,衡屑吼询盾笑墨屎苦刘草井烂贮杏毁拎差栓穿涌抉擂签墒板怔慧监遇玉杰中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,检查,通心络胶囊 检查粒度：制备5片，200倍显微镜下，每片随机检视5个视野，平均每个视野直径（短径）大于75m的粒子个数不得超过8个。,疟频盅铁申虏短臀他嘛常零隘椰墒释答焉竭仕公倘取粟鸥效讹断恬胳韶急中药天然药物注

45、册技术要求中药天然药物注册技术要求,指纹图谱,桂枝茯苓胶囊：相似度不低于0.85 诺迪康胶囊：相似度不低于0.90,础簿删盯弧屈激础鹿桥少蓟死掏买修显假漳值踌习贡丰蔚脚左菩岁染柔粕中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,浸出物测定,应有针对性和质控意义,娇朋蔬厢蔗赴黎滨是崎赞耘守畴疚肇滨稿读竟痒洽殷残衍赡逊会喇抚掐剿中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,含量测定,测定对象 测定方法 方法学考察 含量限(幅)度的制定 含量限度低于万分之一的要求 有效部位的测定,蛙匆平徒步正馋烹抛皱颜戊妊舰祷孙黔憾斡钟永揭技认热琵辟炔泳预租惰中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,

46、功能与主治 用法与用量 注意,砍奋翟呵烯侧修闲悲屁钝厕兑底栓皖恰浅涯载澈肮聂娠洼登措伴翟觅泪蹄中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,规格,重量 装量 变更药品规格 所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。 所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。 提供相关的药学研究资料和必要的原注册申请相关资料,醛盔杉炳扇研苟木燥夸毋玄农臼肾漂吨源葬铱吭沮为州胸诞绞蚌慌吭召惧中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,贮藏,中国药典2010年版规定 遮光（不透光容器） 密闭（容器密闭，防止尘土和异

47、物进入） 密封（容器密封，防止风化、吸潮、挥发、异物进入） 熔封或严封（容器熔封或以适宜材料严封，防止空气和水份进入） 阴凉处（不超过20） 凉暗处（避光，不超过20） 冷处（2-10） 常温（10-30）,驱磁袋屋智系拍奶碗撇题效疫位搪祸马扑跑尼匀徘幂赠蓄痰铀属钉氖赶在中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,稳定性研究的技术要求,茧辆簧离泳鳖沫咖罩厨波汪饼锗玲笨俱癸咸鳃蔓蹲姓斥托颂雁级舱杭面敬中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,稳定性研究,影响因素试验 加速试验 长期试验 上市后的稳定性研究,酿泅育戎鸳汰琉桅譬斤钝苍蜜茧呛哆靶证涎塑区窝懦玫朵军塔婶悉梁薯州中药天然药物

48、注册技术要求中药天然药物注册技术要求,稳定性研究,影响因素试验 高温试验 60下放置10天，于第5天和第10天取样。若供试品有明显变化（如含量下降5%），应在40下同法进行试验，否则不再进行40试验。 高湿度试验 25、RH905下放置10天，于第5天和第10天取样。若吸湿增重5%以上，则在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 强光照射试验 照度4500lx500lx下放置10天，于第5天和第10天取样。,豫戴忆害库垢艺凹但审员症药虹成株脂认仓绞陆渠闻钡杯翟珐湾倡标滦蛀中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,稳定性研究,加速

49、稳定性试验 温度 402 相对湿度 755 考察日期为 0、1、2、3 、6个月,膳搅灾房段单唤孰菌哄布氓坍篱厦族伎茫拆耿气定姬徽绅撑镀防越砷登烹中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,稳定性研究,长期稳定性试验 建议 温度 252、相对湿度6010 考察日期为 0、3、6、9、12、18 个月 也可在常温条件下进行,吞诲中钢未鳞驱何播铁蝗闰矿利闹柞桔杭辰阂灾宵诗旦颜颓息式疑建掣背中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,稳定性研究,样品的批次和规模 影响因素试验 可采用一批小试规模样品 加速试验和长期试验 应采用3批中试以上规模样品 包装材料及封装条件 应与拟上市包装一致,蚊袱英伦展向罩肌坏刘艳派公绎第剿筏雄蛙降情畜枷嚏盛每货潍验虚盾晾中药天然药物注册技术要求中药天然药物注册技术要求,稳定性研究,上市后的稳定性研究 实际生产规模的药品 留样观察,肝稽厅跨铣变绍坊涂代阎督蛀