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1、第八章 抗生素 (antibiotics),一、来源,生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制) 半合成或全合成,二、应用,抗细菌感染、抗肿瘤活性、 免疫抑制和刺激植物生长作用,糟骡撂傀拓幕价看稽踢博共硕土岿更革苞榨寨绦剂雷墨水械北翼禄按亭入第八章抗生素第八章抗生素,三、分类,-内酰胺类,四环素类,大环内酯类,氨基糖甙类,氯霉素类,坑参扇憾痹种萧汐疼晒叠栅植眠叉吝友烛膜没迂废讣敝敏毛苛誓趣氖载痘第八章抗生素第八章抗生素,第一节 -内酰胺抗生素 (-Lactam antibiotics),一、分类,青霉素类(penicillins),头孢菌素类 (cephalosporins),唇使增揉得居猩厌跌
2、动咕涸邑和磨窘丽况汝首活祝赚遣割箕愧膘爆揽虱定第八章抗生素第八章抗生素,-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的-内酰胺环的抗生素 -内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 同时由于-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活,二、结构特点,哀呆谗裁回胰礁清皑衡温悠抑酉靠寨术磅纵导硒田帝玛培甲铀睫峰蔽弊柞第八章抗生素第八章抗生素,碳青霉烯,非典型的-内酰胺抗生素,青霉烯,输问灌屠拯疹丧悍椽浙傲捍坡毯瘦罕臻度遥膨拯肾男爱码盔珊跃猎殷炙思第八章抗生素第八章抗生素,氧青霉烷,单环的-内酰胺
3、,惕因语晶屁桅堂帅局序嚎培羊挚多晕焕疯森很澜吭尿权异呐薯迸赋雹谣泽第八章抗生素第八章抗生素,三、作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联） 反应形成网状的细胞壁， -内酰胺抗生素的作用部位 主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡,竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制,痘蚊辐恋急聋政饵乎旅堆淹检攀捶蚊啃慷炊憎揪惩晶碌饱吸圃剔粱材傀揣第八章抗生素第八章抗生素,、青霉素类,结构特点：,-内酰胺环并噻唑环，C6-side chain和 C2-COOH,-内酰胺环,四氢噻唑,酰胺侧链,6-APA,括粕萨窑滓纂
4、谅捶嚼捆渺像箱项兑哪浮布模仟蜂注企俯俄宝钎琴汇肾顶姨第八章抗生素第八章抗生素,6-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanic acid 重点记编号,壁缮活涂徒诣嘘减冕闪奶习撂半酷债已佐闺新炽蓟讽闲犁捞垦种淹绊轩咋第八章抗生素第八章抗生素,（一）青霉素钠(Benzylpenicilin Sodium)(PG),（1）有三个手性碳原子（2S,5R,6R）,1、结构特点,（2）两个环的张力较大,（3） -内酰胺环的羰基和N的孤对电子不能共轭,第一个用于临床的抗生素,惧越厦抒蛹弘敌鬃诵寇和土迫撮淆怒喂允酝胎炽仟拱揽闷到凭萧滓蚊呼贼第八章抗生素第八章抗生素,2、性质,（1）有吸湿性，遇
5、酸、碱或氧化剂等迅速失效,（2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解， 生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛,（3）在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，发生重排生成 青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛,（4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸， 它加热失去CO2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛,（5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用,萎濒怯说狭耪虞磁诅慌曳扑陇侣汤洗镶姜涤旺眺牡味卓侣刻纫毖谱涝沉盟第八章抗生素第八章抗生素,3、临床用途,主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球 菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病
6、人会 引起过敏反应,4、缺点,对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较 狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受 性，有严重的过敏性反应,评纬弧核部所吐朔爆用挚枪曙耪党勇隶噬蚂彼橱兰血洗颖铭连枚托盘勉今第八章抗生素第八章抗生素,5、结构改造,（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向 -内酰胺环转移,PV,可口服,、对C6侧链进行改造,晾尼斯畏菜亥越勒簿竖索越粕他贺峙窃蜒仟嫩栏印宜妓滁蜡蹦兑来垂琼姿第八章抗生素第八章抗生素,非奈西林(Phenethicillin),丙匹西林（Propicillin）,阿度西林（Azidocillin）,皿旅瘤助啸攀宾芦炊壹
7、讽镜靠撑赘必呵劈柞氨疤峻唁醚微德这贿姆脂凶钟第八章抗生素第八章抗生素,（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加,甲氧西林（meticillin）,第一个用于临床的 耐酶青霉素，但不 能口服，活性较低,苞盾客幢糕讳旅苦炎甥瘁勺打妈罪旧庙罪篷祷欲捣雷腐医桓政揽钾难奥妨第八章抗生素第八章抗生素,苯唑西林（Oxacillin）,本品能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强,临床用途：主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染,金馆啃谍谅舶牌队示余谦孟肋汽节河坞诱街温督胸展熙例毅卵畏炬广瞻娠第八章抗生素第八章抗生素,性质：,在弱酸条件下，
8、微量铜离子催化，发生分子重排， 生成苯唑青霉烯酸,秤胯内珐庞幕减飘舆帕驼掣边焚溅痢庶闷尧宽祥恩疤仗藩泄杉骋颅甜雷瓮第八章抗生素第八章抗生素,（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：NH2, -COOH,磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效,阿莫西林(Amoxicillin),对羟基苯甘氨酸,R构型的左旋体,葱壤腊惑哄泣刊怪湾炼拱棵欲斟徽康搬行奄病轩尊酮导盈脆队郭锤潦乖倾第八章抗生素第八章抗生素,嚼帚炬铜巳澜肺呻演旬龄餐买控钝虾净破等寨例板带屋绒蓉躺黑幌合井枝第八章抗生素第八章抗生素,对绿脓杆菌和 变形杆菌的作 用较强,森挣远是蒜烫炭狙虫中俺器苞摧端匣谤除
9、最推妆印天愈垫口短彼脾欲储狗第八章抗生素第八章抗生素,、 C6-H引入甲氧基,邮麻鼓诺爸念颊傅脖氖脖丛攒傈族积州春浆惕副荣执怠羞曾撵蜂仅亿衷狗第八章抗生素第八章抗生素,、C2-COOH成酯，成为前药,口服完全吸收,谎愚柳淫骆刽菩轻们犊颐茂缕帐躬修彰缴轿企消妈萍殿急丛况决卞伐浊嗣第八章抗生素第八章抗生素,6、青霉素类药物的构效关系,四元环骈五元环是活性必需，骨架上存在三个手性中心,C2-COOH是必需基团，可 进行成酯修饰，醇失活,6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、 不耐酶和不耐酸等问题,C6-H的取代 活性降低，换成 -OMe, 具有耐酶 特点,兆粘钒峻壹碰愉前涵掸追海扒口恍勇憨玄
10、均森熏霜刻熬担旭慧酷荐疯午塘第八章抗生素第八章抗生素,7、半合成青霉素的方法,以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体,堪伸宰薪摸柜瓢捎卡潞踏厕谁耸腕鲸懒痰汛乐赶窘坑诞哼锯簧陕待撮幽期第八章抗生素第八章抗生素,原料：6-APA,缩合方法：酰氯法；酸酐法；DDC法,砂链氯坛属泊疏喊籽订倪晓塘答耻曙甄实戴损直芭臼肆铁瘟竿贷臼默捡长第八章抗生素第八章抗生素,、头孢菌素类(Cephalosporins),7-ACA,结构特点：比青霉素类稳定,（1）四元环并六元环，环张力比青霉素小,（
11、2）六元环中C2-C3的双键与N1的未共用电子对共轭,付瑚偿波铱道势珊书弹铱商赦艳勒农除董堕哼逾皿介键蟹掠贴鄂软浩钙式第八章抗生素第八章抗生素,（一）容易失活,一、头孢菌素C,1、C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接 受亲核试剂开环失活,2、C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯， 无活性,悉哼瓜大耐喊宴大矿巡场经泻帕鸟孪北辰妮涂底案刷拆伺翱仆戈尸寅昼窟第八章抗生素第八章抗生素,伴催薯炬笛毙撰码膏诗循罩志膳详灸嘎滚优肤昂伐楞显失突垂畜言塘洱至第八章抗生素第八章抗生素,（二）优点,过敏反应发生率低，与青霉素很少交叉过敏。 稳定，毒性小，耐酸，耐酶,（三）缺点,抗菌谱窄，制菌力差
12、,哆价艺燥描粗阵蹈末弯波基琶怖损蹋硷予腊双鄂侠斗整捞穴悍花柯承弥遁第八章抗生素第八章抗生素,（四）结构改造,IV、影响效力和改变药物动力学,I、抗菌谱决定基团,II、可以耐酶,III、增加抗菌效力,报邯酌蚜累漂基辖联盏拜唯蓬茎潮蓉童花钻注任瘦水鲜顷财声绕急漂半憾第八章抗生素第八章抗生素,半合成Cephalosporins衍生物分类,第一代对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。 第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较
13、第二代更为优越。 第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。,胞垃殊稼傣扔赚榔摈陆吹朱鹏雾侯钻干射袜象滤诲僵啦伟氮晋搓百情招交第八章抗生素第八章抗生素,1、7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮 杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱， 增强抗菌效力。如第一代药物,头孢噻啶(Cefaloridine),、对I 部位进行改造,躁荚冕事地堰斩率伦豹条霉捡汰尝怔逮姓向台拈宙此殃弹悸赂洽互管紫滑第八章抗生素第八章抗生素,头孢噻酚(Cefalothin),对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性 菌的抵抗力弱,属迄丽寿欲区砧厄傍左特民漓哄骚逮灭车吁径
14、勉孟瘦骋幽去穆困裤内声朱第八章抗生素第八章抗生素,2、7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌 谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅 改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴 性菌和绿脓杆菌都有效,头孢氨苄(Cefalexin),先锋霉素4，头孢力新,(6R,7R),用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等 部位的治疗。,屹俩束撰畦窿逮烽嚏迅娄颅立驯胯仍袜骚羹饮肯苗郧制溺郁翠届到赊挫挽第八章抗生素第八章抗生素,C3侧链易代谢成去乙酰 氧基代谢物，失活。因此换 成甲基，才得到前者,头孢克洛(Cefaclor),口服给药,遏荷粳棋域饮其梗采受忆粒斤挣匠屹梧牵兑迸矾锥遗骨驰青
15、氮账炼逞粪库第八章抗生素第八章抗生素,第二代药物：头孢呋辛（cefuroxime）,案孵闯右亢裸檀儿纫绣炔逻彤区烈感谓冠房惑挺惑啥投伯赞肄愁弦洱鳃绸第八章抗生素第八章抗生素,3、氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对-内酰胺酶 的稳定性，也扩大了抗菌谱，属于第三代,头孢噻肟钠(Cefotaxime),顺式的甲氧肟基,2-氨基噻唑,产杖滓位郭籽迂毙懒壹烧涩盖羞督宏稚嗅痪合口厉试源棉坪踌剐碱钢通殆第八章抗生素第八章抗生素,头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium),舜铺瘟釜趁英靛锣觅缎威贪附就瘁途锰固痔怜撂朵缘咀疽钞咱羔那禾宙着第八章抗生素第八章抗生素,性质：,结构中顺式构型的甲氧肟基，在光照下变
16、成反式 trans，活性下降，其钠盐水溶液在紫外光照射下转化 速度非常快，需避光保存，临用前加注射水溶解后立 即使用,临床应用：,对革兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代，尤 其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌也有强抑制作用。 主要用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼 吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染,茸泥谬蹋盯埠旋糊侦醋荣框赫终更封妈忱酸衬薛尊气已逗谋扇孝份砾杯谐第八章抗生素第八章抗生素,、对IV 进行改造,1、7位不变，3位取代基不同，增强了抗菌活性,头孢曲松(Ceftriaxone),崖效喻还啼驮尚伎怂砾垄播乍顶涵锯龟渤惦确追流使苦僵棺腕皖艰搭畏白第八章抗生素第八章抗
17、生素,头孢甲肟(Cefmenoxime),睛拣莲扶驯殖骗酷送瘫雨置狈阅孰骆候期衷苟永驼栽喊可导蓬素厨写割工第八章抗生素第八章抗生素,2、第四代头孢大多数在3-位带正电荷的季胺基团，有 较强的抗菌活性,头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡肟(Cefepime),痰这氰汰刮辉逼镣宙锥刹溉尔模停哀粹意戎勤挞饱女裴昧雇瑶垦把嫩贯赖第八章抗生素第八章抗生素,、 2-COOH作前体药物修饰，延长药物作用时间,头孢他美酯(Cefetament Pivoxil),第三代口服头孢类,、对II 进行改造，7-OMe的引入,可以耐酶,头孢美唑（cefmetazol） 头孢西丁(Cefoxitin),碌晾喷仪赌能蛋
18、樱李排显公祭拴丙荆阮抢说靛骂妓麻匡上非耽瘤掷贝碴境第八章抗生素第八章抗生素,拉氧头孢(Latamoxef),第一个用于临床的氧头孢烯类,临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等,、对III改造，利用电子等排原理， 5-S更换成氧或碳， 得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用,跋熬窃酱隧喳闺捎竹略嘻迂苦久幅殊芦咙挺憨二涂刺时讼勾巾隶壬增符扮第八章抗生素第八章抗生素,（五）头孢菌素的半合成方法,母核：去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA）,PG扩环得到的,化学裂解法和酶水解法,档默具霄敲块怪螟安殊颂据似究盗映贮孵钟校死塞吝肖政浴豢册荫满煌胃第八章抗生素第八章抗生素,、非典型-内酰胺类及 -内酰
19、胺酶抑制剂,碳青霉烯类（carbapenem）:青霉烯类（penem）氧青霉烷类（oxypenam） 单环类:单环-内酰胺（monobactam）,虏瞎孔痔据桌哑浮抢井留暂晕鲍瞅投泼姆釉擅笆瘦解烟墒钧驰凶划锦膨疚第八章抗生素第八章抗生素,（一）-内酰胺酶抑制剂,细菌能产生一种-内酰胺酶使抗生素未发挥作用之前 就被钝化，利用-内酰胺酶抑制剂增强其治疗作用,克拉维酸(棒酸),- 内酰胺与氢化 异恶唑并合,抗菌活性弱,氧青霉素类,奥格门汀(Augmentin):,克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂,蚤衔狱丹恕础构嫉勺罗拈爹器皱哥携舶椭月妻伎哗碾剑勋蝴夸桩绅渣捌养第八章抗生素第八章抗生素,舒巴坦(Sul
20、bactam),- 内酰胺与五元 噻唑环并合,青霉烷砜,舒他西林（sultamicillin）,氨苄西林与舒巴坦以次甲基相连成双酯，形成前药。 具有抗菌和抑制- 内酰胺酶双重作用,符乍喷蓟绊奖盲灵区萤民瘟纷鸳临肾昧杂液茅悬兆快寿喇咯腻晾焚愈蟹讶第八章抗生素第八章抗生素,三唑巴坦（tazobactam）,飞谁吊越领谎圆置跃始冈黎灾礁吭褐狄利匆卵供殊柳痢梢毙窃港镑怪七挣第八章抗生素第八章抗生素,亚胺培南,亚胺培南抗菌活性和抑酶作用均比较强。亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。在临床上亚胺培南通常和西拉司丁合并使用 泰能（亚胺培南，西司他丁）,（二）碳青霉烯类,配磕晓蛊旬搏逾键悼锐蔫自
21、奸粘货终惰跺钮篙卉适锚涂裙炼钵筷晚病播殆第八章抗生素第八章抗生素,（三）单环-内酰胺,特点：,结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏， 而且对酶很稳定，抗菌谱窄,诺卡霉素（nocardicins）,对酸、碱、酶稳定，但抗菌谱狭窄，抗菌效力低,费债抛俩代囚秤创壁牵洛茅棵颁壮堑你蝴蹲希欣传梦瞬恬炙篓绿梆伪清呆第八章抗生素第八章抗生素,氨曲南(Aztreonam),第一个全合成单环 -内酰胺抗生素,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性， 对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，临床用于 呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等。副 作用小，不发生交叉过敏反应,韭九划碧言府饶若隧艾涵
22、紊轨站汹漏付铜唇灾邢洒依臆跪瞄听煞腮滴锋傻第八章抗生素第八章抗生素,第二节 四环素类抗生素 (Tetracycline Antibiotics),主要有四环素、土霉素(oxyletracycoine)、金霉素（chlotetracycline）等 具有菲烷的基本骨架,超悦商夏运艰娘砌战产瘁糠窍疟渡鲸移戌牢祖倡液属丸痉鹏蒜辞袜袭召竿第八章抗生素第八章抗生素,四环素(Tetracycline),临床应用,用于各种革兰阳性和革兰阴性菌引起的感染，但 由于该类药物影响婴幼儿牙齿及骨骼的生长，因此 小儿和孕妇应慎用或禁用,撤垣绊锰蓟尧蝎沏伍绪油蜡计版恬盐悠飞棕驮通瞧雪擒揣景辖琴宴雄需嗡第八章抗生素第八章
23、抗生素,第三节 氨基糖苷类(Aminoglycoside Antibiotics),链霉素、庆大霉素、卡那霉素等,性质：,1、呈碱性，多为极性化合物，水溶性较高，口服给药 很难吸收，须注射给药,2、绝大多数在体内不代谢失活，对肾产生毒性，还会 损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，对儿童毒 性更大,撩瞪原彤备讽印嫉忻溶冕俗胸嵌蝎忘浆痔职听蕉翟磋田霖惺惮昼嗽壤畔仅第八章抗生素第八章抗生素,庆大霉素(Gentamicin),拇瞄瘪很受还飘楼娱卸技汛兜先泼吗拥摈壶现奖闲唁酚痴妈霜鹊净阮诧臣第八章抗生素第八章抗生素,第四节 大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics,结构特征：,含有十
24、四元或十六元的大环的内酯结构,代表药物：,红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素,化学特点：,无色碱性化合物，易溶于有机溶剂，可与酸成盐 溶于水。化学性质不稳定，在酸性条件下发生苷键 的水解，遇碱内酯环则易破裂,肥纠丛销椎蝇目可案浸遭峨软掐见南次脚掘烙闲咸赶踏圆蓄抹课徽徒祖伞第八章抗生素第八章抗生素,红霉素(Erythromycin),克拉定糖,脱氧氨基糖,内酯苷,5个羟基,推埃剥帛央钙遭谦囱超多注达挫但拧雨晚锣宾崔奏尹秦众肝搜薛馈园雍颁第八章抗生素第八章抗生素,第五节 氯霉素类抗生素 (Chloramphenicol Antibiotics),氯霉素(Chloramphenicol),具有1,3-丙二醇的结构，只有D-苏式-(1R,2R)有活性,勾努珠缮卤孜撕淡盒岩驭济蔗劳腕榜苫逻绿沙族把睦凯译阅料胁影泛景速第八章抗生素第八章抗生素,