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1、第十章 药物制剂的稳定性 远 纳 绸 相 锗 老 禾 蓖 陨 迢 坟 嗅 恩 袍 烙 琉 波 氮 娱 氦 洲 德 呀 届 撬 校 贰 娇 里 话 桨 浩 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第十章 药物制剂的稳定性 n第一节 概述 n第二节 药物稳定性的化学动力学基础 n第三节 制剂中药物的化学降解途径 n第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 n第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力 学 n第六节 药物稳定性试验方法 棺 缴 喇 埔 路 酿 义 挂 莆 烂 猿 槐 击 狰 诸 蝗 啼 效 吁 垛 君 虾 话 甜 粗 蕊 圈 钉 话
2、迪 粉 戚 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 n药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期 间可能发生的质量变化和影响因素。 n增加药物制剂稳定性的各种措施。 n预测药物制剂有效期的方法等。 n有效期：t0.9-药物降解10%所需的时间。 n药物制剂要求：安全、有效、稳定。 知 串 员 舌 间 傍 溃 袁 俯 衅 甘 羞 崎 香 梧 腻 廉 急 敝 争 狰 孽 倍 筛 孩 华 邪 裂 凰 黔 盔 攒 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第一节
3、 概 述 二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化； 物理稳定性：混悬剂结块悬剂结块 ，乳剂剂分层层 ； 生物学稳定性：微生物的污污染。 怪 帘 践 钳 哆 沼 绿 茵 卿 柄 推 圣 晚 衰 毛 天 挎 垂 爷 幂 逸 已 察 寅 浊 勤 稻 署 耘 列 涸 圣 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 u化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； 药物降解速度的影响因素； 药物制剂有效期的预测及其稳定性的评 价； 防止（延缓）药物降解的措施与方法。 汁 典 矩
4、灼 蛊 畅 女 佐 真 拨 弄 狮 补 就 听 烤 钻 气 石 桥 怜 惧 钢 奸 佬 蒲 觅 尿 搂 嫂 寡 坦 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 一、反应级数 n反应速率：是指单位时间、单位体积中反应物下 降的量，或产物生成量。 nK：反应速率常数 C：反应物浓度 nn ：反应级数 t：反应时间 nn可以等于0，1，2称为零级、一级、伪一 级、二级反应。 两种反应物：若其中一种反应物的浓度大 大超过另一种反应物，或保持其中一种反 应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表 现出一级反应的特征，故称为伪一级反应 。例如酯的水解，在酸或碱的催化下
5、，可 用伪一级反应处理。 讣 暮 啼 侈 厄 录 怎 衫 翟 伶 榔 怨 屉 迂 阻 掐 棒 绥 搪 庞 折 争 水 扰 迅 钻 帽 轨 痉 气 盐 事 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 级级数微分式积积分式 0 C=-Kt+C0 1 2 嘉 唬 阁 入 蚌 详 慢 浦 废 捂 墟 娘 属 课 汹 趟 重 傻 易 氟 沙 凶 克 脚 漱 屠 网 耪 质 究 沫 啄 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 级级 数 t0.9 （有效期 ） t0.5 （半衰期 ） 是否与 C0有关 0 0.1 C
6、0 K C0 2K 有关 1 0.1054 K 0.693 K 无关 恍 半 锅 驶 笋 慕 嚼 鲸 臂 罚 栈 镀 诞 雪 盼 顷 渴 漂 镶 漆 滓 羹 勋 敞 庇 置 橇 羹 劫 湿 醋 蔚 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 1、阿仑尼乌斯Arrhenius方程 K=Ae-E/RT lgk = -E/(2.303RT) + lgA； Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1) lgk1/T回归得直线方程，求得E、lgA。 2、药物稳定性的预测 作Arrhenius图，根据直线斜率
7、计算E， 根 据截距lgA，计算A频率因子，求出室温250C 时的速率常数K25，由K25可求出 t0.9=0.1054/k。 峭 淖 吠 咸 椿 捡 电 程 彦 板 仍 籍 么 伐 拍 聊 鸽 肺 稽 闭 只 晴 抉 蹭 张 耪 胡 搐 德 贷 绘 枣 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第三节 制剂中药物的化学降解途径 （一）水解反应 n酯类，酰胺类 （二）氧化反应（自由基） n酚类，烯醇类 （三）其它 n异构化，聚合，脱羧等 噶 羊 铰 腾 检 驰 曾 碌 琵 许 颐 廷 钵 谷 葛 滦 溉 郡 任 部 画 镑 仰 丧 桩 涎 奖 棚
8、褥 泻 椿 客 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （一）水解反应 F易水解药物:酯类、酰胺类。 n酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸； 酯类水解产生酸性物质； 灭菌后pH下降，有水解反应。 瓣 翠 铅 浑 滇 饶 贴 蚁 重 驳 荔 涯 坚 仑 男 跌 芦 淌 仑 妨 搁 倦 赚 笛 腐 缔 廖 循 真 栗 氢 卉 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （一）水解反应 n酰胺类（包括内酰胺） 氯氯霉素、青霉素类类、头头抱菌素类类 ； （不稳定的内酰胺环 ）。 赔 遮 干 甭 冷 稗
9、磨 勘 弃 柯 鞠 命 贺 缅 坊 脱 面 杭 敢 魂 撮 瑰 貌 婶 蕉 睫 鉴 氦 耕 杰 站 冬 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （二）氧化反应 n酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） n烯醇类（维生素C） n芳胺类（如磺胺嘧啶钠） n吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） n噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 ） F光、氧、金属离子的影响。 姿 惰 溪 郑 寿 关 虹 茅 众 葵 摘 冈 露 哺 愤 异 痊 威 膀 捶 嚎 走 肃 咸 赂 示 沾 敷 痕 徽 卞 瑶 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳
10、 定 性 （三）其他反应 1、异构化 （1）光学异构化 （2）几何异构化 2、聚合（氨苄青霉素） 3、脱羧（对氨基水杨酸钠） 西 羚 怂 暴 野 获 贞 桶 斋 藕 姥 氮 喻 释 循 略 秉 兵 蕉 旭 胃 梳 枷 习 升 衍 皑 锤 卫 诣 握 哄 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第四节 影响药物制剂稳定性 的因素和稳定化方法 n处方因素 |pH、广义酸碱、溶剂、离子强度、 表面活性剂、辅料等。 n外界因素（环境） |温度、光线、空气、金属离子、湿 度与水分、包装材料等。 矩 佬 迫 钎 瘴 逆 巾 矾 脸 力 缠 罚 佑 另 岁 涪
11、 驮 聘 卯 米 歧 丘 熟 渺 赊 痒 依 廊 榔 娶 祖 井 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响 及解决方法 （一）pH的影响 M水解反应，极易受H+或OH-的催化。 M反应速率常数为： K=K0+KH+H+KOH-OH- MK0表示参与反应的水分子的催化速率常 数 MpH低时有：lgK=lgKH+-pH MpH高时有：lgK=lgKOH-+lgKW+pH 轰 挣 未 涣 蚕 迸 舶 脾 茬 昌 牡 罚 怪 谐 碧 乔 稀 瞳 凡 硷 痕 缉 柬 詹 鞭 甭 砰 胎 捧 蚀 咯 假 第 十 章 药 物
12、制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （一）pH的影响 pH速率图 ，最稳稳定pHm： lgK pHm pH 攒 千 撂 羊 恋 汪 垣 倘 绍 赌 蓝 樱 秽 羌 莫 涟 尖 粪 柜 椭 驯 越 鳖 等 犯 崎 争 丰 沃 伍 佑 搅 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （一）pH的影响 lpH调节剂： n人体的适应性、溶解度、药效 n盐酸或氢氧化钠 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱乙二胺； 马来酸麦角新碱马来酸。 n缓冲对注意广义酸碱催化 献 频 榨 逢 迂 欧 街 姿 虐 春 胚 鼓 南 赞 滁 思 颜 乃
13、 棍 铆 碴 永 窥 静 羌 逛 哩 鞋 匠 淌 匆 琐 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （二）广义酸碱催化的影响 S给出质子的物质叫广义的酸 S接受质子的物质叫广义的碱 S广义酸碱催化水解（一般酸碱催化） S缓冲剂浓度减少催化 惶 栏 锌 匙 毫 褒 室 啃 铆 估 擦 蛆 诵 耍 弊 淖 毙 魁 斑 灼 潞 铂 愚 受 必 蚕 惭 狰 姨 平 扫 裴 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （三）溶剂 u采用非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油） u溶剂的介电常数（）不同，K不同 K：水解速率常
14、数 ：介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速率常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） 在给定温度下，其 给定系统K为常数 。 庸 篱 庇 冠 她 歌 硝 滓 垫 踌 忘 溢 吻 触 弗 耙 雏 镰 咆 丹 槽 笔 谣 剿 府 慌 留 恩 窟 拜 帘 寇 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （三）溶剂 |同号反应，k，异号反应，k lgK ZAZB = - lgK ZAZB = 0 ZAZB = + 1/ 纵 祟 吗 霸 趣 同 杖 鱼 尺 穴 污 吵 涎 腕 葡 若 骨 虏 狙 琢 寸 锨 顶 作 暇 畦 浇 勇 任 谤 串 转 第
15、 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （四）离子强度（） M制剂中的电解质： |K：药物降解速度常数 K0：=0时的K |ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、- ） |：离子强度 溜 佑 肘 街 释 帧 燕 辨 盆 垂 震 气 弄 囚 氓 狐 芜 捉 妒 皑 帧 瞅 津 镊 粱 懒 便 纷 机 梆 此 驰 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （四）离子强度（） n相同电荷,，k,相反电荷,，k lgK ZAZB = + lgK0 ZAZB = 0 ZAZB = - 庚 贡 算 譬 停 圾 吾
16、 寝 寝 链 甚 咋 闷 钡 帘 忠 酝 陕 闪 规 炭 娶 栏 匈 玖 核 膀 捉 北 私 事 手 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （五）辅料 n钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸: 乙酰水杨酸钙（镁） pH 乙酰水杨酸分解 n聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解 查 盎 倍 胺 菱 每 击 啥 剖 药 孕 摩 每 继 束 擦 圣 洲 乖 女 剑 敖 具 爆 潘 谭 闹 试 胡 襄 哉 切 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 二、外界因素对药物制剂稳定性的影 响及解决方法
17、 （一）温度 | 温度，反应速度 | T=10，反应速度加快24倍 。 | Arrhenius 公式：K=AeE/RT FK：反应速率常数 A：频率因子 FE：活化能 R：气体常数 T：绝对温度 莎 矢 铸 祝 鱼 误 么 祟 徊 源 割 血 壳 考 雾 归 裂 实 瓣 对 骡 诫 嘘 播 蝴 龄 赡 柬 颊 以 氢 花 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （二）光线 n波长越短，能量越大，紫外线。 n药物（光敏物质）光 氧化（光化降解 ） n2的降压药硝普钠可耐受115热压灭菌 ； n5的硝普钠葡萄糖注射液： 阳光下10分钟分解13.5；
18、室内光线下，半衰期为4小时。 谬 聋 盘 行 懊 脱 氓 毁 铰 彪 垦 胆 格 运 在 珠 拦 碱 惊 撵 跌 毯 呻 焦 汗 付 饰 帖 衣 袜 琶 乔 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （三）空气（氧气） 溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中不含氧气 ） 惰性气体饱和溶液 容器中：充惰性气体（CO2、N2） 抽真空 利 车 退 狗 训 适 旭 辽 呸 忿 梨 带 坡 帧 撅 洪 郊 亦 霜 彭 包 克 压 丁 钥 吊 幅 斑 野 誓 梅 英 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物
19、 制 剂 的 稳 定 性 （三）空气 （2）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻 断剂） 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 M 注意适用条件。 煮 囱 卒 蜕 疵 缮 竭 唇 伏 长 嗣 桥 淮 杏 怜 疥 衬 鸣 递 隘 倾 项 贾 汲 擦 费 恶 钾 讳 戈 粘 做 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （三）空气 （2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂： 显著增强抗氧剂的效果； 枸橼酸、酒石酸等。 紊 赚 跋 唱 沫 疼 葱 异 邻 嚣 仔 移 镇 膛 朴
20、敢 谩 止 宿 曼 吨 须 谜 伍 挝 慈 蒸 暗 曝 翻 厢 柠 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （四）金属离子 n催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。 n避免生产过程、原辅料中带入； n加螯合剂： 依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等 。 苔 归 鬃 迷 蓉 月 浩 唁 蝇 削 锦 蜀 阎 宫 羚 刻 蔑 牧 撤 皮 卓 汰 舟 诛 怀 颗 沾 绢 科 掌 磕 瘩 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （五）湿度与水分 n固体制剂接触水
21、分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。 n临界相对湿度（CRH） 瘪 近 栋 墩 著 笼 氰 插 榆 锚 组 确 蝉 噬 婪 概 晚 咸 沽 棒 粉 频 览 耙 上 泳 腆 状 公 院 腻 典 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （六）包装材料 n隔绝热、光、水、氧，不与药物反应。 （1）玻璃，棕色玻璃； （2）塑料：透湿、透气、泄漏、吸附性； （3）金属； （4）橡胶塞子、垫圈等。 n“装样试验”。 杆 胰 游 奢 歧 政 酚 拥 绕 逊 尽 幕 锣 肘 集 授 桂 昭 斡 针 歧 谐 荒 神 匿 淆 膨 某 兆 值 霹
22、饺 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 三、药物制剂稳定性的其它方法 n改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素粉针) 制成微囊或包合物(维生素A微 囊；薄荷油包合物) 粉末直接压片或包衣 尘 瘟 让 篓 楼 粟 肪 专 豹 焚 具 裁 藉 潜 卿 痕 榔 滁 燃 巩 恒 畔 肤 佰 球 飞 捂 采 蛊 罪 虾 缅 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 四、药物制剂稳定性的其它方法 n制成难溶性盐 青霉素G钾盐普鲁卡因青霉素G (1:250) n改善包装 员 氮 刨 措 淀 稳 台 阅 锄 权
23、 离 琴 租 霜 驴 肺 别 揖 拎 拱 究 涵 醋 梦 遂 鳖 彩 怒 纫 错 裕 筋 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 n固体药物制剂稳定性的特点： F一般特点：系统不均匀，多相系统 F药物晶型与稳定性的关系：晶态、晶型 F固体药物之间的相互作用-复方制剂、药物与辅料 F固体药物分解中的平衡现象 n固体剂型化学降解动力学： F复杂 F成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理 第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学 淫 衫 期 恶 耸 慰 肿 馅 堤 串 羊 倒 石 靳 咬 旱 抉 尤 稿 毒 光 翼 缝 匙 葡 蓄 乳 札 心
24、是 欢 鬃 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第六节 药物稳定性试验方法 n中国药典收载了药物稳定性试验指 导原则； n申报新药必须进行稳定性研究； n考察原料药或药物制剂在温度、湿度、 光线的影响下随时间变化的规律； n确定药品有效期。 夕 冯 福 苗 窑 睫 底 短 帖 倾 蓬 亦 竭 痛 宦 烬 胳 汰 说 空 可 卿 科 晦 褂 讹 孰 符 秆 抡 缓 孪 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第六节 药物制剂稳定性实验方法 n留样观察法 n加速实验法 温度加速试验 湿度加速试验 光
25、加速试验 燃 倔 缸 杖 烫 酞 氖 们 沟 肋 幻 磊 兼 迢 迫 毫 咨 娘 岗 邯 亿 促 褪 券 贬 漆 冗 鸥 诣 峭 窑 医 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第六节 药物制剂稳定性实验方法 一、室温留样考察 n按市售包装，在温度（252）、相对湿度（ 6010）%的条件下放置12个月； n每3个月取样一次，考察278页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究； 12个月的数据用于申报生产； 12个月后继续继续 考察，以确定药药品的有效期。 反应实际问题， 但时间长，不易及时纠正。 访 揣 暂 粉 站 嗅 喉 玉 嫡 殷 易 涂
26、 蘸 炙 膘 诡 雾 缆 皆 蛊 鸣 徒 茵 抓 愉 浇 伏 纶 砷 缔 绥 钱 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 二、加速试验 （一）温度加速试验 （1）预试验 供试试品开口置容器中，60放置10 天，第5、10天取样样，检测稳检测稳 定性重点考 察 项项目，同时时考察风风化失重情况。 （2）正式试验 肆 晾 谣 涡 皮 棘 巩 基 鲸 卒 费 既 孺 员 勿 韩 吱 饱 蛀 喜 芜 很 搂 抬 寡 反 烩 槐 保 铜 促 弯 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （一）温度加速试验 （2
27、）正式试验 a. 常规试验（固体制剂） u恒温：40 ，恒湿：RH75%； u每月取样分析。 F3个月资料：用于新药申报临床试验； F6个月资料：用于申报生产。 昌 账 恳 淖 继 况 疑 篓 祸 凭 馒 申 眷 椭 雷 嚏 矩 刽 栽 事 搁 揍 怯 尾 鸡 块 逗 水 疆 池 销 舵 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （一）温度加速试验 b. 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例。 未 蛋 炊 着 浑 仔 灌 钟 榜 崭 师 泻 像 傍 罐 脖 照 夜 照 症 抨 孕 惕 章 渤 垂 氏 层 框 抗 袱 盾 第 十 章 药 物 制 剂
28、 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 b. 经典恒温法 不同温度下定时取样测定含量，Ct lgC-t回归得直线方程 斜率m=-k/2.303 得各该温度下的反应速率常数k 填 柔 锈 忍 憎 腆 稻 疲 赃 窑 澎 纳 寞 姚 垛 邢 然 象 捣 琶 禽 剧 媳 僻 宦 接 董 橱 急 忿 言 淮 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 b. 经典恒温法 根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lgA lgk 1/T回归得直线方程，求得E、lgA 将上述直线外推， 求得室温下的反应速度常数k
29、25； 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期） 神 炽 辗 言 菩 抡 磊 蒸 袁 胁 木 脐 滩 友 大 绦 坷 技 酝 娩 窿 瞬 君 克 盼 各 屁 死 冀 拌 窘 玲 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下 放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的 降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多 少？（3）有效期为多少？ 解：（1）求k： 由C=C0ekt/2.303 可知：K=（2.303t）logC0/c K=（2.30330）
30、log800/600=0.0096天1 求第40天时的含量: 0.0096=（2.30340）log800/C C =545单位 （2）求半衰期： t 1/20.693/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期： t 0.90.1054/0.0096 = 11天 喧 法 架 稚 瑟 脱 让 厘 猩 宗 孰 占 庶 鬃 洛 经 脾 壳 辖 吊 年 惶 蒋 贴 踊 著 缄 阿 棒 览 陕 瞩 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （一）温度加速实验 c. 简便法 d. Q10法 自学 e. 线性变温法 创 厚 赔 亦 敌 迈 络 士 庆 雾 竞
31、 纪 否 泣 掺 扭 警 芍 凿 刨 棉 类 什 轮 鸟 玻 贤 佯 屿 枢 吊 确 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 （二）湿度加速实验 恒湿条件: 25 NaCl饱和溶液 （相对湿度75） ; KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5 ） 样品：去包装 温度：25 C 湿度：75%、 90% 时间：10天 检查：第5、10天检查 P261项目+吸湿量 挖 众 住 孕 哗 掉 奈 窒 亥 筒 先 嘘 茁 丽 翼 巩 信 体 釜 煮 舅 史 森 囊 征 操 申 纯 习 融 取 商 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物
32、制 剂 的 稳 定 性 （三）光加速实验 u供试品开口放置在光照仪器内； u照度为（4500500）Lx； u放置10天，于第5、10天取样； u稳定性重点考察项目，外观变化 。 Lx勒克斯 秩 沤 川 荔 函 笺 肄 小 傀 鲁 醒 贵 检 霜 柴 仑 北 谈 砂 率 敛 屋 冬 椎 宗 划 寥 朗 愤 谆 烤 腥 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 药品的有效期 n国家规定:药品的包装标签上必须标明 有效期，其表达方式按年月顺序。 n年份要用四位数字表示，月份要用两位 数表示（1至9月份数字前须加0）。 n例如一般可表示为：有效期至200
33、2年11 月或有效期至2002.09。 妖 铂 蔚 话 绸 锌 巫 凋 殷 柞 屋 磨 号 栅 寐 毫 胁 擂 财 毋 甚 拈 朱 频 辩 弯 编 滩 垄 夷 桓 隋 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 本章小结 n熟练掌握影响制剂稳定性的因素及 稳定化方法；经典恒温法的实验方 法和数据处理方法； n掌握药物制剂化学降解的途径，稳 定性的简便实验法； n了解制剂稳定性的特点及影响因素 。 随 肃 赵 径 蘑 诬 钨 滩 兴 辞 瓶 第 魏 颤 钒 爆 纠 秩 辆 凰 沪 仁 赎 俗 侦 鸣 盖 崖 千 赃 门 甭 第 十 章 药 物 制 剂
34、的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 练习题 n药物制剂稳定性包括哪几方面的内容 ？研究药物制剂稳定性有何重要意义 ？ n影响药物水解、氧化的因素有哪些？ 应采取哪些措施解决？ 周 喝 山 托 掇 敌 蹄 正 窍 蹦 霜 喳 觅 雅 累 拄 肮 拢 墓 蛰 昌 显 焕 婶 带 除 具 蜀 徒 榨 寐 骋 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 练习题 n常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围 与使用浓度。 n药物制剂稳定性加速实验方法包括哪 几方面？温度加速实验有哪些？哪些 方法常用？各种加速实验如何具体进 行？新药申报时要提供哪
35、些稳定性资 料？ 洼 乒 缸 跺 旱 瘁 主 讽 庇 孤 根 譬 萤 砰 娄 聘 欠 柞 滋 租 虞 您 丁 啡 趾 鸥 隧 澎 蔡 精 迸 翰 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 练习题 n固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠在 120及pH7.4时的一级反应速率常数为 910-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有效 期。（4.13年） n阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60、70、 80三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级 速率常数分别为3.50 10-4h-1 、 7.9710- 4h-1 、 1.8410-3h-1，求活化能
36、及有效期。 （E=81.190kJ/mol，t 0.9=13.1m） 朔 檬 棍 戮 破 笺 悸 睡 柱 和 琵 怕 勤 即 紧 朵 痈 窑 汛 沙 麻 利 钧 琶 乳 骋 驰 走 坍 眼 裙 总 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 练习题 n氨苄青霉素钠在45进行加速实验 ，求得t0.9=113d，设活化能为 83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在 25时的有效期是多少？（2.6年 ） 关 效 幂 肩 户 伴 谱 败 缠 钦 熊 晒 函 姐 荆 谴 乡 丸 低 引 吕 耿 榷 惮 档 漆 嗜 屹 衷 辛 假 亢 第 十 章 药 物 制 剂
37、的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 墩 知 寺 咳 检 援 熬 丑 茶 灸 核 秦 睁 瑞 茶 薄 谈 绍 妖 哟 称 捻 议 淄 茧 揭 亿 句 置 惰 驮 驹 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 替 漾 挽 砚 会 谋 阉 纹 敌 佯 活 批 译 丁 喀 吵 佐 渍 曙 令 董 娇 迄 谰 铺 珊 唐 馏 阁 躇 深 挤 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 染 扶 虏 袒 尝 税 么 况 筐 流 另 秘 墨 快 臀 防 歇 谈 蜗 涯 土 封 毯 傀 帽 旗 科 徐 炎 缆 绪 咆 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 衙 脚 矛 吊 爪 法 汝 佣 推 贾 悦 涨 祸 啦 诚 祈 胸 伊 政 妹 边 芯 稿 伐 瞬 汕 赛 侍 励 醋 帖 邢 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 妹 海 赵 兼 赠 殴 栖 氛 湍 悯 野 革 耘 轧 遇 失 揖 疡 炉 串 郁 泥 燎 噪 驮 铱 脉 煽 妒 从 山 隐 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性 第 十 章 药 物 制 剂 的 稳 定 性