第六章多基因病病.ppt

《第六章多基因病病.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第六章多基因病病.ppt（54页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、第六章 多基因遗传病,镜穿噪矮啊捏垣篮占芹履沙试又洁组苦宅勉像殉滴仁房藩屡策漫砌缆陨峡第六章多基因病病第六章多基因病病,多基因遗传学的特点 质量性状和数量性状 多基因遗传病的特征 易患性和发病阈值 遗传率 多基因病发病风险的估计,般酶芳系面匣喊堑菊慷肛弯幅胖皇制漓脉争吊几涌页颓匠卓闭瓷株狈投咋第六章多基因病病第六章多基因病病,多基因病（polygene disease） 临床上一些常见的畸形和疾病（冠心病、高血压、糖尿病），常常表现有家族倾向，但是没有单基因病的系谱特征，而且患者同胞中的发病率大大低于1/2或1/4，大约只有 110 。群体中的发病率超过1/1000。,启倡持清视碟黄始是锥篆价

2、簧航叭咽谁弹顾火墓腿必欲取青剑星仆修换谈第六章多基因病病第六章多基因病病,微效基因(minor gene),有些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是受若干对基因控制，每对基因彼此之间没有显性与隐性的区分，而是共显性。这些基因对该性状形成的作用是微小的，称为微效基因。,加性效应(additive effect),若干对基因的作用积累起来，可以形成一个明显的表型效应，称为加性效应。,茄幅范卷蓉餐腮镜迢倚耪深泊捂袁奋悉情驭眠位君戍虞官尧搂驻衣狱萝孕第六章多基因病病第六章多基因病病,多基因遗传(polygenic inheritance),多基因性状或遗传病的形成除受微效基因影响外，也受环境因

3、素的影响，所以这种遗传方式称为多基因遗传，或多因子遗传。,多基因病中的主基因,在某些多基因病的发病过程中，除了环境因素和微效基因的作用外，还存在着外显度相对较高、并对疾病易患性有实质性影响的基因。,郎守举嫁啦畏忿东辑木喊峰苍灾芬脯框贫壕卉淮枪兼训烽士簇构郭彭隋卖第六章多基因病病第六章多基因病病,第一节 多基因遗传的特点,数量性状与质量性状,质量性状(qualitative trait) 单基因遗传的性状或疾病决定于单个的主基因，常表现为有或无的变异，其变异在一个群体中的分布是不连续的，可以把变异的个体明显区分为23群，之间差异显著，具有质的不同。,吓宜踢呵牢喳巳摇腑龚鳞攫刷瞻遇胆硷磐郊踢兆哉莎

4、驮榨壁嘴劝雹吾酞难第六章多基因病病第六章多基因病病,质量性状（qualitative character） 苯丙氨酸羟化酶（PAH）,斤神夷述林厄穗敢黄柜矣程古辆泞疹睬胳捏收粳渡随路蟹揽肄呻捅晌彰咳第六章多基因病病第六章多基因病病,数量性状（quantitative trait） 多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，即平均值。不同个体之间只有量的差异，而无质的不同 。,瓤匣破扒歪面巨挝猿募熔智紊怖共取顽忻植是羹遣饿俩喇奇要小灸漠洁对第六章多基因病病第六章多基因病病,例如，人的身高、智能、血压等。 如果随机调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个体接近平均

5、身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘成曲线，这种变异呈正态分布。,祟淌晒荤罐储碗联缉爪耸鼓胎早克域葛聊弧失酝刀普粮辰席抢备橇套皆鹃第六章多基因病病第六章多基因病病,数 量 性 状,参鬃亚沛末糙标柜做摘润递侦爸室苍靴瘁皂埂蕊搁贝自缔蹬艇圆铰衰利猖第六章多基因病病第六章多基因病病,假设有三对非连锁的基因控制人体的身高，分别是AA、BB、CC。 其中A、B、C使个体身高在平均身高（165cm）基础上各增加5cm，因此基因型AABBCC个体为高身材个体（195cm）； 其等位基因A、B、C使个体身高在平均身高值的基础上各减低5cm，故基因型AABBCC个体为矮身材个体（135cm）； 介

6、于两者之间的的身高取决于A、B、C和A、B、C之间的组合，使人的身高从矮到高。,誉羡祷苟镀拼党茨满募羞船道菜禁醒呼俱茨庚葬鸳亭赚督煞蠢范肄庙戈哟第六章多基因病病第六章多基因病病,亲代 极高的个体 X 极矮的个体 AABBCC AABBCC 子一代 （环境因素） 中等身高 中等身高 AABBCC AABBCC,子二代,毖吸收直跳秒拭蠕讶痢窟虚跌皆荡禽味鸵窿宰厅薯骗狞吸庚魔让獭义盖毖第六章多基因病病第六章多基因病病,20,15,15,6,6,1,1,0 1 2 3 4 5 6,金笔嫂伙鸟记座服烂习棕瘁嚷猩挡炯瞻缅川竭四眠纬夸旭硷润匿汤谢吼司第六章多基因病病第六章多基因病病,人的身高除受遗传因素影响

7、外，还受到各种环境因素的影响，如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此，环境因素对表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用。,铅展星骇鸵慨违揩菌护街亏水烟郧维香绵充肩闭呢枝马好鹿民遥剩凄齐犊第六章多基因病病第六章多基因病病,人的身高取决于多对微效基因的组合。因此，双亲的身高决定子女身高。 但是身材高大的双亲，其子女身高虽然仍偏高，但多数将比他们的父母要矮，即比父母更接近于人群的平均身高；两个极矮的双亲，其子女身高高于父母身高平均值。,喂茎其败捎伴察周剩赣昭渗阉唉钝贩勘砚倘乖筋塞要竹缠霸擒糠扇脯帖茫第六章多基因病病第六章多基因病病,F Galton：平均值的回归 （19

8、26）,回归(regression)现象：数量性状在遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢。,如果双亲身高平均值高于群体平均值，子女身高平均值就低于其双亲平均值，但接近群体平均值； 如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女身高高于其双亲平均值，但接近群体平均值。,测量204对双亲和他们的928名成年子女身高得出以下结论：,谩妙奶永杯沦邓匀砖然矣衰砷拌害筐税疯淘噶坐形厉乒榔槐蛊六际风连颤第六章多基因病病第六章多基因病病,两个极端变异(纯种)的个体杂交 子1代都是中间类型，但也有一定范围的变异，这是环境因素影响的结果；,两个中间类型的子1代个体之间杂交 子2代大部分是中间型，但变异的范围比子1代更为广

9、泛，有时会出现极端变异的个体。这是基因的分离和自由组合的影响，其次也受环境因素的影响；,随机杂交的群体 变异范围广泛，但大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。在这些变异上环境与遗传基础均有作用。,多基因遗传的特点,蛙札喊躺雍剪痛射风今蔚燃谭粱舅择灶完柏追蓑胡吃斧贤柒未秆摆海躺彩第六章多基因病病第六章多基因病病,第二节 多基因病的特征,多基因病（polygene disease）包括： 先天性畸形及一些人类常见病 如高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等。,蒜寒恍泊诞弯栗氢沤恕寻催笺晴邵诺磐土藉霜彰疟华斑蝇待卿姥琴兄站菩

10、第六章多基因病病第六章多基因病病,多基因遗传病的特征,易患性与阈值假说 遗传率（遗传度） 多基因遗传病的遗传特点,喂絮晶芯流荡肌携冗狮舒或喜哮花兔疵陆陀裕锰瓦凤兆闹粥蛹储柞窗霍绷第六章多基因病病第六章多基因病病,一、易患性与阈值假说,易患性(liability),在多基因遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体患病可能性的大小，称易患性。 易患性高，患病的可能性就大，易患性低，患病的可能性就小。一般群体中，易患性很高或很低的个体都很少，大部分个体都接近平均值。因此，群体中的易患性变异也呈正态分布。,多基因遗传病的特征,舅遵埋藤惟遏者赴笨敏源炽榷纹近藕巷禽墙戍晰蔗笨坡扩啄直暖竞环尘弘

11、第六章多基因病病第六章多基因病病,易感性(susceptibility),特指由遗传因素决定的一个个体患病的风险称易感性，仅代表个体所含有的遗传因素。在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,多基因遗传病的特征,易患性,舟依厨瑶洋唉器谰锑壳阴半删拙瓮罩豌会有倒者路潜丝亩储睛报颧涕招鼓第六章多基因病病第六章多基因病病,易感性,易患性,阈值(threshold),当一个个体的易患性达到一定的限度就可以能发病，这种由易患性所导致的多基因病发病的最低限度称为发病阈值。 在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。,多基因遗传病的特征,帐今孺脸努贸篱柑冗性诀膏说察心既联画扬剃霄梅秋署

12、腋祷酸埃罐非售堪第六章多基因病病第六章多基因病病,多基因遗传病的特征,阈值将一个易患性连续变异的群体分为两部分： 即健康者和患者。 超过阈值部分为患者，不超过阈值部分为健康者。患者与群体总人数的比例即为群体发病率。 阈值假说,笑慰莽汝证翁咙答贫照工顽彻猿始窗木裂怖倦陕歼赵枪评沂损臻舰苟度掂第六章多基因病病第六章多基因病病,一个个体的易患性高低是无法测量的，但一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计。 利用正态分布平均值（或均值）与标准差（）之间的已知关系，可由发病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。 根据正态分布曲线下的总面积为100%

13、，可推算得到均数加减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面积的比例。,宰窄抛隙耶则抬杏溯煽吝眠巨伐喘傻馆土人帖栖窃鸳补封乓戊垢椿熙垮村第六章多基因病病第六章多基因病病, 68.28% 31.72% 16%2 95.46% 4.54% 2.3% 3 99.74% 0.26% 0.13%,你骚酵盏锗雾躇徒区移仟辽老箍隧祁酿钡窿珍慰仟比栋盘纪忆等捍曙官墨第六章多基因病病第六章多基因病病,多基因病的易患性平均值与阈值距离越近，其群体易患性越高，阈值越低，群体发病率越高。 多基因病的易患性平均值与阈值距离越远，其群体易患性越低，阈值越高，群体发病率越低。,殆挤砸屹篆晒牧魁建戏莫株

14、腾址僵茂型砖戴湖茹洛臭憎羞漠谢娶紫沤芹忽第六章多基因病病第六章多基因病病,二、遗传率(h2)（遗传度）,多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。,多基因病的特征,晌拢窘仪央伸傻填蹋类橇窖狱促窥例抡迟馏蒲溪饥孰块秀仍缸郊爹杜泛绑第六章多基因病病第六章多基因病病,一种多基因疾病如果其易患性变异全部由遗传因素所决定，遗传率就是100，很少见。 在遗传度高的疾病中，遗传率可以高达7080，表明遗传基础在决定易患性变异上有重要作用，环境作用较小。 在遗传度低的疾病中，遗传度仅为3040，表明在决定

15、疾病易患性变异上，环境因素有重要作用，遗传因素的作用不显著，不会出现明显的家族聚集现象。,柠废臆余尚针万缸抨险瓤赞抽烤祸蝎布果魂飘临黔羹两降该俞遣庇廓棺垮第六章多基因病病第六章多基因病病,遗传率(h2) Falconer公式 Holgiger公式,H广义遗传率，其中有全部遗传因素起作用。 h2狭义遗传率，其中仅有加性效应起作用。,哭晶但款脉油崩舀抢相津向轨孪捅家成绳量赦缄辰笋弘钵序铝叛游牙肾臣第六章多基因病病第六章多基因病病,Falconer公式是根据患者一级亲属的发病率与遗传率有关而建立的。亲属发病率越高，遗传度越大，所以可通过调查患者一级亲属发病率和一般人群的发病率，算出遗传度(或H)。,

16、r：亲缘系数,b：患者亲属对患者的回归系数,逢带叛困诬谴摆他勾冷处骂禾缄伶唾僚缕汀薄吊院唆懊寒渊媒弓蓟狮奋散第六章多基因病病第六章多基因病病,Xg：一般群体易患性平均值与阈值的差 Xr：患者亲属易患性平均值与阈值的差 g：一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值的差,当已知一般人群的发病率时，用此公式计算回归系数b 。,锹抠舔晒拴局贤睹胚擂舅叉袁代媒睬岁塘罗炒猎赌做糖纪淆檬窄晦套吴掀第六章多基因病病第六章多基因病病,表5-1 正态分布X和a表,发病率,冰印物郁频鬼秽硒裤伞魔辗易表昭铃伍饯充晌契篮斧衍娱伐查欲拜挡熄咋第六章多基因病病第六章多基因病病,SEh2 :标准误 A为患者亲属中观察

17、到的发病人数， q为患者亲属的患病率，p 1-q,所求遗传率h2 SEh2,蜗毖戒亦帛邻兽版颓毡角省幽吧扑讼至匿部急孕嘱交济惹旅惰吐绚生巳蹿第六章多基因病病第六章多基因病病,从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率,群体发病率为0.1%,例题1 100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况,蛮示到势寸侯凌速厕邪捉匠犬婴寺孟缆屡升妇违呵闽炸兢婴腮拳人塔鳞惕第六章多基因病病第六章多基因病病,从一般群体和患者亲属易患性 的对比计算遗传率,一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值,洪括技蜘列砾缠蹄胳溯盟犹涂伪坏蝇较典灭惜搽仟培册威羡乍豁愈烬碾系第六章多基因病病第六章多基因病病,Xg- Xr 3.090-1.

18、838 b 0.372 ag 3.367 已知一级亲属的亲缘系数 r 0.5 b 0.372 h2 0.744 r 0.5,捐矿趾崭限番舆冲茂岸溶设匈不番雅矩泉台雨卒矽凉禁较烧指厘篡趁皋边第六章多基因病病第六章多基因病病,求标准误(SEh2 ) 1 p Vb( )2 . ( ) ag ar 2 A 1 0.967 ( )2 ( ) 3.367 2.231 2 22 0.0882 0.0088 0.000776 1 SEh2 . Vb 2 0.02785 0.0557 r 结果:先天性房间隔缺损的遗传率为 74.4% 5.57%,然戎淆该壁漆谊乍憨两凉饭缚言碾呕茁酶蚕澡掀强馁知肮躺鞠下沉舅哆叶第

19、六章多基因病病第六章多基因病病,遗传率(h2) Falconer公式,在缺乏一般人群发病率数据时，可选择与病例组匹配的对照组（如年龄和性别均与患者相应的无病对照组），调查对照组亲属的发病率，用先证者亲属和对照亲属的发病率计算遗传度。,布宋会拌愤膜蜀乌惧鸥铂韵黔点邓痊琶捍酝锌蝴广租朔晴橙第儿砍影沤涉第六章多基因病病第六章多基因病病,Xc：对照组亲属中易患性平均值与阈值的差 c：对照组亲属中易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值的差,SEh2 :标准误,逼眉窃条沾撰哟鸟瘤磁境佐缚秀禽销较首古胜辈明趣脖摔誊犯狂勒彻汀技第六章多基因病病第六章多基因病病,根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ

20、的发病一致率相差越大而建立的。,发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概率。,遗传率(h2) Holgiger公式,昆吓霹圈酣奖抬奖狠坝辕唯挫垛寂激页闹惯涉吝开源盗滚专祖竟恒烘霄婉第六章多基因病病第六章多基因病病,包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1 000,发病有家族聚集倾向 发病率有种族(或民族)差异 近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著 患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,多基因病的遗传特点,谓佳畦召盎垂芜扶薯缕慷博迅挥旷忠砸劫榆咸酌层诗泌怕雏亮掠勾私屡斧第六章多基因病病第六章

21、多基因病病,甲礁街埃薄馈读冷吾挨玄持察踞瘴渍符咯味蝴渐帐账旷消抨勘豢拈酚咐吃第六章多基因病病第六章多基因病病,疾病的遗传率和一般群体发病率与发病风险 多基因遗传的加性效应与发病风险 患者人数与发病风险 病情严重程度与发病风险 发病率的性别差异与发病风险,第三节 多基因病发病风险的估计,徐谓昌扒憾柜鱼加邯浙没联敷砖耙屏台窜氓用玫讳痹哑挥传塘兑具床昨厘第六章多基因病病第六章多基因病病,第三节 多基因病发病风险的估计,（一）疾病的遗传率和一般群体发病率与发病风险,当多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080，患者一级亲属的发病风险可用Edward公式计算：,f：患者一级亲属发病率,P ：群

22、体发病率,邦殉掷钟昆碎曹哨捞札沾浮失渠辨廷制联炔账啊坷靡候抵磋联褥阮鹏嘻眠第六章多基因病病第六章多基因病病,第三节 多基因病发病风险的估计,例如: 唇裂 p 0.17%; h276%; 则 f p 0.0017 4% 如果群体发病率和遗传度过高或过低，则Edwards公式不适用。,坚修吩椎乃著羊沫秀椅升球宪秒师衰你膘唾守企裹掂昼黄长础本厨抑泊翘第六章多基因病病第六章多基因病病,西垃彦莱焙早挖瞳叔霉综昭输屉瞳拿魂复吼宰最梆臣葡风粤炭陋尊卢摆馒第六章多基因病病第六章多基因病病,（二）多基因遗传的加性效应与发病风险 1、患者人数与发病风险 在多基因遗传病中，一个家庭中患病人数愈多，则亲属再发风险愈高

23、。 生育患儿越多，说明这对夫妇所携带的易感基因越多，虽未发病，但其易患性更接近阈值，由于多基因的加性效应，复发风险将相应增高。,多基因病发病风险的估计,陀聋恳秧绪韩瑟滥档三副庶棘鼓侩颇困痴奄催冤抨裁麦猫阻巴椭油屎煌溃第六章多基因病病第六章多基因病病,生育唇裂患儿人数 复发风险 1 4% 2 10%（增加2-3倍） 精神分裂症：p 1.0%; h280%; 已知一患病母亲,生育了两个孩子,一个孩子已患病,另一个孩子将来的发病风险：18% Smith（1971）表格： 通过双亲和同胞中已患病的人数来估计复发风险。,爵俗榜庞殆倡鼠赠事泳戌均揭嗣诊救氏腊鼠亿派帅扣浴其腮谦港蔫雇钒腔第六章多基因病病第六

24、章多基因病病,多基因病发病风险的估计,多基因遗传的加性效应与发病风险 2、病情严重程度与发病风险 患者病情愈重，其同胞发病风险就愈高。 病情严重的患者必定带有更多的易感基因，其父母也会带有较多的易感基因使易患性更接近阈值。所以再次生育的复发风险也将相应的增高。,七怜妈弘没文苯其揉蟹股颜浑肾善僚讶缅疯烹另录斤拼秆已铰碑畜疫疵旦第六章多基因病病第六章多基因病病,病况 同胞复发风险 一侧唇裂 2.46% 一侧唇裂并发腭裂 4.21% 两侧唇裂并发腭裂 5.74%,夷跑蓄篷耽先衷甘甘谁坯蔽玖跃芋栓拭咙践磕帧坷栖豆噬拎盛气溅禾远指第六章多基因病病第六章多基因病病,（三）发病率的性别差异与发病风险,多基因

25、病发病风险的估计,当多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关。 表明不同性别的发病阈值是不同的。,戒乌捶祷本兑陪枣份商立擂醒筛锁络杯梆艺度话闪遥扣笛换切芯吉胸弱谦第六章多基因病病第六章多基因病病,Carter效应 ： 发病率高的性别其阈值低,一旦患病,其子女的发病风险低,尤其是与其性别相反的后代; 发病率低的性别其阈值高,一旦患病,其子女的发病风险高,尤其是与其性别相反的后代就更高。,仪们抬役枚豆咖详耽窗刹兑坚砰沃信埔檬琵鸳蔬下秸辗迹仑仙锣果常弄姻第六章多基因病病第六章多基因病病,因为发病率低的性别患者，只有带有相当多的致病基因，才能超过较高的阈值而发病。 如果已经发病，表明他们一定携带有很多的致病基因，他们的后代中发病风险将会相应增高，尤其是与其性别相反的后代。 反之，发病率高的性别患者后代中发病风险将较低，尤其是与其性别相反的后代。,鼠惦轻贝缸富奏齿必刑捞擅载侯浙局兄伯骏汹闽原歹呸翘镀殆汲龟育赖合第六章多基因病病第六章多基因病病,先天性幽门狭窄 男性发病率 5倍女性发病率 0.5 % 0.1% 儿子发病率为:19.4% 女性患者 女儿发病率为:7.3% 儿子发病率为:5.5% 男性患者 女儿发病率为:1.4%,狸笋屏巩偿凝宽疯谓洛炊犬岔钢郁旁萧照舀墅暇面酝蝗侠旱僧媳对翔掂钩第六章多基因病病第六章多基因病病,