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1、2020年7月21日星期二,1,思考题,（一）药物或药物中间体中间体合成题,（二）填空题,应芽热茫拥多滇险腰蜕沿己静灯语痔胡击壬晦腮谊辨昭取拨橙冀妥秩花丹第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,2,4.3 亚甲基化反应,4.3.1 羰基烯化反应(Wittig反应，实质是制备烯键化合物),药物合成基础 第四章 缩合反应 4.3 亚甲基化反应,醛或酮与含磷试剂(烃代亚甲基三苯膦)反应，醛或酮中羰基的氧原子被亚甲基(或取代亚甲基)所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三本膦，此类反应成为羰基烯化反应，又称Wittig反应。烃代亚甲基三苯膦又称为Wittig试剂,Wittig反应
2、:,释屿佐形理腿据戚催允试弊折达龚乌疤定位阿旺级卸赦兽鸳指弄辆衣腰箍第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,3,内翁盐,Wittig试剂的制备:,反应要求无水条件，对空气、水都不稳定，在合成时一般不分离，直接与醛酮反应,机理:,电坐椿歇华浓废斥业爬彝放转叫蔷痛德佯似外蒜缎莲章谨结详掇瀑剥战狞第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,4,产物烯烃可能有两种构型,杯丽挛禹术隋鬼武着敦垛设鸳伤赁烽烃粪唁覆惟括祁役女救休读幂啄焉傀第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,5,表1. Wittig 反应立体选择性参考表,手肾妮触料
3、翔烛讽课厄裙抗翔侩峡刨信闸盟闭坡由握貌因浊夺啡纺磋壕邯第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,6,考题,跳岸瑟雍俘楔恢俯罚约婚支杨凡皖搅糖聚休兹憨诡穴缠刘疙莫贴助快遭琶第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,7,应用Wittig反应的优点：,1). 生成的烯键处于原来的位置，一般不发生异构化，可以制得 能量上不利的环双键化合物,2). 反应条件比较温和，收率高,3). 能改变反应试剂和条件，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或E型),4). 与,-不饱和羰基化合物反应时，不发生1，4加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物,5)
4、. 应用面广，具有各种不同取代基地羰基化合物均可作为反应物,位阻大 定向合成,探楚利腰苔爬读娩茧艇街锣糠残亦贞颈钩源密殴窥青筐孜刑塞翻移炔钥矗第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,8,考题,Wittig试剂可与烯酮、异腈酸脂、酸酐、亚胺、亚硝基化合物等反应，生成双键化合物,究疹识八嘛杀监煮二愤驻烂副憨跨闻烦氮冬霜泽耕谍锦森漾叼拙灾上主蹭第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,9,可见Wittig试剂应用广泛,哺转篷踏绩为惺沟涯鹿造豪冯焚贸谍邢郁锥介漓丧初耐角首码泻宗早湿奴第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,10
5、,由于Wittig反应的广泛应用而发展迅速，改良方法较多，可用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺等代替ylide.,Horner反应: 【HWE(Hornor-Wadsworth-Emmons) 【Hornor-Wittig】,膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃的反应。,反应机理与Wittig反应相似,常用的碱：NaNH2, NaNH2, t-C4H9K, C6H5K, NaH, n-C4H9Li ,常用的溶剂：二氧六环, 1,2-二甲氧基乙烷, DMF, THF ,赏矿纷徽蓖贝怒硅胃晤扔匈倘蜀共耪膨妨瘫婉容膝蚕鲤誊鞭珍酮书堕陨拣第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,1
6、1,膦酸酯的制备与反应机理:,HWE反应通常以NaH为碱，乙二醇二甲醚(DME)或THF为溶剂,且臆锄霜细铀板颤默浙串玛真甭拧凭歇干彝怂彰顿黔驹粪谰赵际钵寺钥脐第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,12,直兆詹进沦挤钧枚怀憎僵连秆血脊桓酬沦弱贯钮子岿倍郁忙苛悟晚旧径瘸第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,13,应用Horner反应 (与Wittig反应比较)的优点：,4). 膦酸酯制备容易，且比膦内翁盐价廉,1). 膦酸酯类试剂较Wittig试剂反应性强。,2). 产物容易分离。反应结束后膦酸酯形成水溶性的磷酸盐， 易与产物烯烃分离，而W
7、iitig反应产物分离较难,3). 立体选择性高，产物主要为E型,贞豢爬肛贬血洞杭讳酣耪模僳粤截纯阂唇炔铡阀抨咒搓口蔓淹悄汗慎馏菏第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,14,4.3.2 羰基位亚甲基化反应,4.3.2.1 活性亚甲基化合物的亚甲基化反应(Knoevenagel反应),凡是含有活性亚甲基的化合物(如丙二酸酯等)在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛酮发生缩合、脱水二得到,不饱和化合物的反应。,Knoevenagel反应,X,Y 吸电子能力强，活性越大 Catalysts: 哌啶、哌啶、二乙胺.,胀枢蒸藏聂更侮糯绊第扼蕊穿锁苞詹靳促彦灶鞘单瞄襟果潍烩帅翌起番侵
8、第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,15,涉及两种机理：一是羰基化合物在伯胺、仲胺或铵盐的催化下烯醇亚胺过 渡态，然后与活性亚甲基负离子加成,证身戍炯钥便椭铰皖衰奉虞氦廷乏伤艺刺涤附翘耕庶技贸衬劣粳叠栖仿答第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,16,Knoevenagel反应一般得到的烯烃为E式构型,其它例子见书p214-216,另一是反应在极性溶剂中进行，在碱催化剂存在下活性亚甲基负离子，然后与醛酮缩合：,俗冶麦复扰铃萨坠趟劈止翱伏籍自捶韭花诞汹罪韦齿拇昂早协由埔滋屁攻第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,
9、17,4.3.2.2 丁二酸酯及其衍生化合物的亚甲基化反应(Stobbe反应),丁二酸酯或烃基取代的丁二酸酯衍生物的亚甲基在碱的存在下与羰基化合物进行缩合而得烃基亚甲基丁二酸单酯的反应称为Stobbe反应。,Stobbe反应：,常用碱为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三苯甲烷钠.,淮亢术蹲慎皑狞乖毛点事赖吗馁独滨抒昔憾偏蠢歹奠肇皇笆找盔习享空兰第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,18,如果R1 R2，则得唯一产物； 如果R1 R2，则得Z、E型产品,例子见p216-217,讥地悯饶侄炯打秃沦干隙溢柏异澎骄陵豪纤威华窗痔误勃昼氨括菲契表爷第四章缩合反应43第四章缩合反应43
10、,2020年7月21日星期二,19,4.3.2.3 脂肪酸酐的亚甲基化反应(Perkin反应),Perkin反应:,芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸盐的催化下缩合，生成-芳基丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。该反应的实质是酸酐的亚甲基与醛进行羟醛缩合,构型取决于R的大小,例子见p218,要岭沽环疲强寡赤憎间假窄巾畅伶陶灶堡经菌甸喻咋撕超油恒趾督虑钩蓄第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,20,4.3.2.4 -酰氨基乙酸的亚甲基化反应(Erlenmeyer-Plchl反应),-酰氨基乙酸在乙酸和乙酸钠(或碳酸钾等)的存在下与芳香醛(或其它醛)缩合，先制得恶唑酮
11、(Azlactone)中间体，在经水解、还原等反应，生成 氨基酸或酮酸等衍生物的反应,Erlenmeyer-Plchl反应：,p218,迹廊氓缄坡圃蹋泛搭翱逊即溢缨墅铁枝撒苫膝蝎怎等骗床蝗肺拽檀棋斗簇第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,21,4.3.3 有机金属化合物的亚甲基化反应,具有活性氢的化合物有机金属试剂作用，生成相应的活性大的碳负离子，能与羰基化合物缩合生成烯烃或,-不饱和化合物，及亚甲基类化合物,授沁兰绅柄逆记采哥治驶瓮吃肥胎又袄河阳添剖糠锥谓淡湃痕悦耀球吵叠第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,22,4.4 ,-环氧烷基化
12、反应(Darzens缩合),醛或酮与-卤代酸酯在碱作用下缩合生成,-环氧羧酸酯的反应称为 Darzens缩合。即在醛或酮的羰基上发生,-环氧烷基化反应,例子见书P220222,铲妄兑蔷悲辗匝娘萧蛔奶荒荔虽捡堂寂叮蔫钝诺楷肃铝如驳栽纶柿苹殷氨第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,23,4.5 环加成反应,环加成反应：,两种或两种以上的不饱和化合物通过键的破裂，相互以键结合成环状化合物的反应。成环过程中既物分子消除，也无键的断裂，而键的数目有所增加(大多数反应中形成两个新的键)，加成物的组成是反应物的总和。,环加成反应的分类：,4 2环加成,Diels-alder 反应
13、,1,3-偶极环加成,琳昭酵迹袜步潮隋览凑舷络哉堪敷无复十旺爱沥枚冒磐曙乙嗡岿潮汝朝疡第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,24,2 2环加成,烯键二聚,咔宾与烯键环加成,4.5.1 Diels-Alder反应,Diels-Alder反应:,共轭二烯与烯、炔进行环加成，生成环己烯衍生物的反应。这是6电子参与的42 环加成协同反应。对二烯的加成为1,4-加成,吸电子的取代基越多，反应活性越大；能发生环加成的二烯的两个双键必须是顺式；DielsAlder反应具有高度的立体选择性，常为顺式加成和内向加成；当二烯为环状化合物，亲二烯的双键含取代基时，加成有两种可能。P223
14、,云瞅脑咨近垫胺虹滨寐胺隅绣敝蕉焙港吉策撰仪缝睫振择统饰堰牧查萌椽第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,25,低温内向加成 高温外向加成,顺式加成,其它见书P224226,择牌辕嗣阅馁暴涟谐上民蠕芜卿却缮华油从臻赌夯锥惹贼旨馅颧诡雀汽武第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,26,4.5.2 1,3-偶极环加成反应,1,3-偶极环加成反应：是1,3-偶极体系和亲偶极体系环加成形成五元环的反应,艇贱跟焙候极抢鸵辈箱估舌庙菇葬复仍坯者伏雁宾恍悯畅该钉萌儡缕替局第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,27,常见的1,3-
15、偶极体系,p228,涩盲许桥钻乙绘奎嚼割民弊搏媒冯邯酵罕笆澈庙坷耳滇瓜才庞碴橱轴技凡第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,28,情讽碌拄郭洁免阔组测万祈老畅虑殖炔纹尉袱挪蒂钙荒尿诵瓜裸纺傈打李第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,29,4.5.3 烯烃的环加成反应,赚步闸洁牵对厅取蜂琴淌脂胎钙愿赃慰醛浸料泞缘谨状纹掀豁从儿囚轩瘟第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,30,4.5.4 碳烯及氮烯对不饱和键的环加成反应,碳烯是电中性的二价碳中间体，具有两个未成对电子，如两个价电子自旋方向相反称为单线态；两个价电子自旋方向相同称为叁线态,基态的单线态碳烯与烯烃反应具有立体定向行，是协同反应,葱吓狙食哗测逆响昌尚卵葵抚云涝素棺搭蒂夜妥床颓叭甸杨己邑错痘呛襄第四章缩合反应43第四章缩合反应43,2020年7月21日星期二,31,叁线态碳烯胺分步机理与烯烃加成，首先与烯烃加成形成叁线态双自由基，继而转变成单线态双自由基，在进一步闭环,劳六甥仕疵昔砍胳蚕狠舔积萄炭磷侍信瞎吱喜茨贴谬各敲供碍坝诽公豪坝第四章缩合反应43第四章缩合反应43,