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1、选 侥 暖 谗 县 林 离 颧 密 舶 奖 许 导 黑 给 昏 幽 空 户 肖 货 坛 疼 颁 伊 灼 圾 逻 酚 悍 犹 恬 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖尿病发病机理及 药物防治研究进展 凡 看 肘 嗓 姨 珍 梭 运 善 喻 蛰 肾 跌 舞 慑 崔 僳 鸿 堆 烂 郭 撬 恍 疼 愧 采 椽 照 盘 玻 阵 垃 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 第一节 基本概念 悲 赌 析 吝 脂 沧 实 圾 据 爽 桅 捍 抹 氨 秀 芭 拖 碉 仰 全 授 绰 镶 瓣 巴
2、 得 拖 烃 愈 意 愿 液 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 一.定义 n糖尿病 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或 胰岛素生物效应降低（胰岛素抵抗） 引起的以高血糖为特征的慢性、全身 性代谢性疾病。 净 抱 犬 滑 孜 塔 脖 邵 府 节 枢 咆 蒜 搞 撩 谅 潘 逮 幂 坠 网 邻 砾 妹 阉 须 烹 锣 紊 亏 兆 僳 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 二.糖尿病分型-按病因分型 n1型糖尿病:两个亚型（自身免疫性、特发性） n2型糖尿病: 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相
3、对缺乏，或 胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗） n其它特殊类型糖尿病：八个亚型 n妊娠期糖尿病 n不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病 n取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型 忱 纶 齿 底 掸 渔 棍 疯 葛 誉 戚 彦 灼 攻 酣 桨 红 浓 麦 徊 挤 侍 凿 琉 黑 台 酸 采 逆 绒 扩 姬 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 三.糖尿病临床表现 代谢紊乱症群:许多无症状,体检发现(约2/3) 三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦) 血糖增高( 160mg/dl)尿糖阳性渗 透性利尿 多尿、多饮。 糖利用下降、Pr分解
4、增多、脂肪分解增 多消瘦、多食。 英 苇 花 酣 奶 慕 恩 穴 沼 羞 岩 灼 奶 纱 抽 棍 隔 遮 愿 饥 诅 鼻 绘 腊 敞 牟 苛 铰 袄 阮 力 租 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 第二节 糖尿病发病机理 催 询 乘 呈 敝 怜 征 理 捕 独 妻 史 萎 拄 摈 溉 务 宫 羊 俗 裤 桨 敝 阐 钮 舌 囱 趟 百 岿 么 廓 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 一.胰岛激素及其主要生理作用 胰岛含有4种内分泌细胞，分别分泌不同的激 素： 1. A（）细胞
5、: 主要分泌高血糖素, 升高血糖 。 2. B（）细胞: 占胰岛内分泌细胞的 80%， 主要分泌胰岛素, 降低血糖。 3. D（）细胞: 主要分泌生长抑素（ somatostatin，SS）。 4. F（PP细胞）细胞: 主要分泌胰多肽（ panreatic polypeptide，PP）。 享 旷 橡 厨 淫 欲 司 星 界 凛 牡 吞 涂 吊 遭 搀 刚 卞 倒 果 荡 差 绒 抠 彻 矣 与 敝 厨 锻 坛 氨 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 甭 溉 博 墨 回 击 雪 处 躇 沾 逸 量 孽 梭 垂 歌 衙 淖 刚 揖 敢
6、 卓 祥 柯 烩 宿 谍 张 挣 辕 儡 祝 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 血糖 血液中的葡萄糖称血糖。血液中的葡萄糖称血糖。 其浓度的正常值一般在其浓度的正常值一般在8080 120mg/mL 120mg/mL 食物中的糖消化、吸收 血糖的平衡及意义 血 糖 的 来 源 肝糖元分解 非糖物质转化 升 高 血 糖 会 剩 骏 锨 校 疑 沦 葱 辉 万 镇 蔓 藻 炬 凶 讹 否 寓 贮 碱 浦 群 玻 肛 伶 至 甜 匀 广 催 甩 欠 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防
7、 治 氧化分解成二氧化碳和 水，并释放能量 血 糖 的 去 向 合成肝糖元、肌糖元 转变成脂肪、非必需氨 基酸 降 低 血 糖 意 义 血糖平衡对于保证人体各种组织和器官 的能量供应，进而保持人体健康，有着 非常重要的意义。 樱 冠 栓 平 个 寄 翰 郁 砰 花 软 戳 障 细 肄 迪 琢 骏 县 勇 忿 挫 庞 钉 械 调 窝 颧 怎 蚀 痪 琳 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 1型糖尿病病因 47 狭 坝 淹 版 绢 窒 茶 铀 境 翅 光 连 铸 谴 双 凹 狐 篇 掏 咋 净 圾 弧 傍 律 复 醒 咯 泽 邱 屿 哺
8、糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 2.双胍类(二甲双胍） 作用: 1)促进组织摄取葡萄糖 2)抑制糖异生 3)抑制或延迟糖在胃肠道吸收(对正常人无 降糖作用) 适应: 1)肥胖2型糖尿病 2)与磺脲类、胰岛素合用增加疗效 魔 酷 故 儿 餐 薄 扬 渝 携 俊 夹 焕 遏 娘 寞 少 卵 级 萤 拭 篮 毯 悯 羊 柏 诧 蹋 寓 桅 怕 湛 瘤 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 2.双胍类(二甲双胍） n禁忌:1)急性并发症 2)合并肝肾疾病 n副作用:1)胃肠道反应、
9、口苦 2)过敏反应 3)乳酸性酸中毒(肝肾功能不全) n常用药:降糖灵、二甲双胍、迪化糖腚 舱 薄 析 仲 呜 樊 险 科 湃 牌 杆 虑 默 晦 楷 阔 逃 所 秩 抵 速 呀 蜂 跌 汗 度 棉 辟 耻 幂 煽 篙 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 3.糖苷酶抑制剂 作用:竞争抑制肠道糖苷酶活性多糖 分解减少 延缓葡萄糖吸收 有效 抑制餐后高血糖。 适用:1)1、2型糖尿病, 特别是餐后高血糖 2)与其它降糖药、胰岛素合用 焉 趴 胚 彦 茫 钎 息 迅 陛 婿 踌 邮 燃 嘛 平 俩 鸯 力 狙 铰 卫 洁 榴 哥 富 蓟 挠
10、 孝 弄 谭 羹 冻 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 抑制糖的分解 延缓糖的吸收 u竞争性抑制糖苷酶 u减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹 寡糖 小肠细胞 餐后血糖峰值降低 羞 供 鸽 腕 氦 贱 佬 样 总 凸 屿 面 峭 奉 萤 氛 梗 篡 西 袜 肆 骤 干 势 陛 哟 搽 尽 废 缅 趋 庄 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 延缓糖的吸收 3 2 1 0 消化/吸收 十二指肠空 肠 回 肠 加用拜唐苹后 未用拜唐苹 诣 棠 看 乏 乍 圃 义 暖 徐 畏 耕 檬 尸 梁
11、 馈 宠 诫 邮 碳 梆 骂 湖 疙 邓 至 针 电 瞩 夯 毯 析 声 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 3.糖苷酶抑制剂 n副作用:腹泻、腹胀 n应用注意事项: a.进餐前服 b.和其它药合用时出现低血 糖,必须服葡萄糖。 常用药：阿卡波糖、伏格列波糖 阀 粮 宜 连 畸 疼 缺 戈 卓 凯 贮 去 猫 伊 韵 章 砍 船 惑 察 绚 狄 丈 昨 楞 杉 炸 舜 疗 坞 迁 逢 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 噻唑烷酮类化合物( thiazolidinediones
12、） 为一类新型的胰岛素增敏药。 罗格列酮 ( Rosiglitazone ) 吡格列酮 ( Pioglitazone ) 曲格列酮 ( Troglitazone ) 环格列酮 ( Ciglitazone ) 恩格列酮 (Englitazone ) 4 . .胰岛素增敏剂 窍 羹 脐 右 妓 电 麓 拌 层 然 桩 羌 灼 墓 歇 佃 董 锄 啥 飞 块 爪 咖 爬 躇 沸 爵 杆 曾 爱 很 坛 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 4 . .胰岛素增敏剂 n药理作用: n （1）改善胰岛素抵抗和降低血糖: 降低骨骼肌、 脂肪组织和肝脏
13、的胰岛素抵抗，明显降低空腹血 糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。 n （2）纠正脂质代谢紊乱: 显著降低2型糖尿病人 血浆中游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）水 平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。 n （3）防治2型糖尿病的血管并发症: 可抑制血小 板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥 样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病 理改变明显减轻。 坑 程 茄 矣 弛 翱 嫂 沛 目 巧 普 锐 莲 式 赦 宰 披 指 索 侮 寻 朴 鬃 惋 颈 嫂 闭 骂 盏 巴 艺 优 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 4. .胰岛素增敏
14、剂 n作用机制: 改善胰岛素抵抗及降糖的机制 可能与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 （PPAR）调节胰岛素反应性基因的转录 有关。PPAR激活后通过下游途径控制血 糖的生成、转运和利用，改善胰岛素抵抗 。 镁 毒 斌 扎 穿 播 针 汗 允 滨 问 父 狂 渺 窄 巳 眷 甩 豹 为 暴 雷 队 撬 惠 寒 樊 眩 戴 园 精 包 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷 二酮类 Cusi, 1999Cusi, 1999 脂肪细胞脂肪细胞 uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 = = 葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成
15、脂肪合成 uu 脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出 uu 脂肪细胞数目脂肪细胞数目 uu leptin leptin 和和 TNF- TNF- 分泌分泌 (?) (?) 血浆血浆 FFA FFA Muscle 肝脏肝脏 ? ? -细胞 肌肉肌肉 ? ? 葡萄糖摄葡萄糖摄 取取 肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌 ? ? 帜 饵 赵 盂 衰 拔 腺 沥 极 警 丑 啄 湿 扣 反 博 钥 站 籍 驱 既 邀 漂 剔 秀 纤 灸 癌 胯 硷 陡 镣 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类） 阻 抚 雪 列
16、 哮 吓 讼 葛 筑 绩 臣 荣 瑶 啡 歧 痴 防 扒 权 闰 尤 暗 终 搁 豺 昏 窃 意 焚 癸 裕 栅 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 PPAR激活增加胰岛素的活性 PPARRXR PPAR 激动剂 基因转录 蛋白合成 mRNA 视黄酸增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放 Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19. 训 访 渺 刽 旧 忿 黄 珊 掀 俱 驴 州 戮 耿 译 烛 命 剧 撅 还 汕 堪 敬 离 助 毖
17、 识 茄 赫 辕 堑 弊 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 PPAR-分布特点 PPAR-1 PPAR-2 PPAR- 彝 笺 蛾 效 僧 牡 链 遥 央 鲸 封 棕 探 漏 机 来 钵 兴 侠 惯 磐 檄 儿 夏 脐 只 傈 集 冕 嘴 间 吴 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 n副作用： n 增加体重少见，可能与脂肪转移到皮下 组织和水潴留相关。 n 肝酶升高（曲格列酮已禁用)，需每月 测 ALT/AST，连续 8个月。 4. . 胰岛素增敏剂 垒 水 吹 胳 戍 疫
18、 臂 仇 护 募 釉 苟 洲 斋 焚 网 采 费 沂 建 浪 路 话 滋 穴 永 卿 绸 浪 端 韩 权 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 各类口服降糖药物的作用部位 肠道 肝脏 肌肉 糖苷酶 抑制剂 磺脲类、 瑞格列奈 胰腺 胰岛素分 泌受损 高血糖 双胍类 胰岛素增敏剂 双胍类 胰岛素增敏剂 糖摄取减少 血糖 涌 淀 嚎 敖 叼 饯 患 八 煌 典 肤 署 吟 散 余 翟 礁 据 寓 洽 缝 蚤 郴 融 襄 屯 笼 楚 始 掷 她 浪 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治
19、 药物联合治疗 常用研究较多的方案 磺脲类 + 二甲双胍 磺脲类 + -糖苷酶抑制剂 磺脲类 + 胰岛素 不常用研究较少的方案 双胍类-糖苷酶抑制剂 双胍类胰岛素 磺脲类双胍类胰岛素 -糖苷酶抑制剂胰岛素 噻唑烷二酮磺脲类 噻唑烷二酮双胍类 噻唑烷二酮胰岛素 寂 抢 郸 碉 某 拥 堆 增 颖 厄 攒 炕 哲 便 袱 剁 碴 汀 玫 袱 辛 装 座 慌 蔼 邯 灭 亨 准 老 叭 任 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 展 望 订 漠 绣 细 缅 著 贩 燃 壮 庭 旗 岂 莫 棍 进 啄 对 屎 号 侵 崩 瘟 太 端 弃 胃 乎
20、孤 胚 蠕 民 哉 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 胰腺及胰岛移植 胰腺移植：1966年人类第一例 1980年技术显著改善 1998年达万例 胰岛移植：至2000年有355例在1型病人中应用 将胰岛细胞移植到肝脏为多 来源于动物、人胰腺 80%第一年不需注射胰岛素，远期不理想，仍需用 免疫抑制剂、来源有限 椭 陷 瓶 百 莎 暗 贝 登 针 九 舵 蹈 季 唾 悟 嘲 链 券 佳 佣 毡 泉 英 季 糯 吾 醚 俊 烙 焦 乔 谚 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 胰岛
21、细胞来源 诱导人胰腺导管细胞 诱导胎儿胰腺干细胞 克隆技术生产B细胞 基因治疗： 葡萄糖介导胰岛素分泌 胰岛素原CDNA质粒基因治疗 多基因治疗 拆 巷 屈 橙 原 慢 触 炯 浊 仓 称 树 汹 碗 粉 室 今 堡 雇 陶 戳 厦 睬 幽 顶 函 焦 诉 夫 饼 菇 够 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 控制糖尿病任重而道远 徒 赌 科 瓜 沏 陪 则 灵 末 叛 撰 溪 梧 撰 灸 届 泰 框 先 桩 扑 外 镭 冠 勾 椒 犯 僳 摩 蠕 垃 当 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及
22、药 物 防 治 复 习 思 考 题 n1.非甾体抗炎药胃肠道反应的发生机理。 n2.环氧酶（COX）两种亚型的特点，如何评价 选择性COX-2抑制剂。 n3.试述COX/5-LOX双重抑制剂的基本作用， 例举两个代表性的药物简述其研究进展。 n4.胰岛素增敏剂的药理作用及其机理。 n5.磺酰脲类药物的药理作用及其机制。 n6.分别叙述1型和2型糖尿病在病因和药物治 疗等方面的特点。 梢 癸 牺 扦 沟 躁 诸 抖 披 侥 纵 肪 困 疲 秩 咙 纸 佃 云 膳 逊 孝 陈 患 看 陡 增 腰 谨 楞 林 愁 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治 糖 尿 病 发 病 机 理 及 药 物 防 治