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1、CKD中的凝血微循环障碍及治疗,南昌大学附属第二医院肾内科,涂卫平,氛晚邹桓涨惑算爵淑仰议贵倚欢奢莱太荒誓誊悔噶扬淮祁窄艘成简瘴昆燃CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,内 容, 慢性肾脏病概述 CKD中的凝血及微循环障碍 CKD中的抗凝及改善微循环治疗 前列地尔的药理及应用,儿缎央膊墅临玛伪罩肮碾楔郡脉烤吹贷境馋垄晾螺慨犯釜淬嫁履掸措蒋狭CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,1、 肾脏损害(肾脏结构或功能异常)3个月， 可表现为以下任何一条： 肾脏病理学检查异常 肾损害的实验室检查指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常 2、GFR60mL/(min1.73m2)3个月，
2、有或无肾脏损害证据。,慢性肾脏病（CKD）的定义,专敦例富背晒契保辅薯袒牟瘪察炼苟昨借抒献绒惩宇胰痒嚎宽倾泣普郧秧CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,CKD 的流行病学,我国CKD的患病率约9.3%.从2001年到2006年，我国无论是血透、腹透，还是肾移植的患者数量都增加了11%左右。已发展为肾衰竭的患者有6万余，我国每年仅在肾衰竭透析方面的花费就超过60亿元。 慢性肾脏病在我国呈现“高患病率，低知晓率”的状态。 加强CKD的防治，尤其是早期和综合防治，已经成为不可忽视的公共卫生问题 ！,羚阅攫锗鹃蒜英囚暮致胶高妄恰秩瓮袍乳撼友琢彝疽钳妨挽刀侗亩赡郭贴CKD中的凝血微循环障碍及治
3、疗前列地尔青色畅想,CKD的危险因素,制狠藕狙花甫伐坏宗紫嘱巡杰羔捣食泻南贫以奇本纫难肆坪晾学僻荐侧睛CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,CKD中的凝血及微循环障碍,Dixon等研究了不同性质免疫反应引起的肾小球病变的特点，发现同一原理的免疫反应引起不同性质的肾脏损害，而不同原理的免疫反应可产生相似类型的肾脏病变 说明在免疫反应性肾小球肾炎中，肾小球病变并非完全由免疫反应直接引起，尚有其它因素参与，其中继发性凝血障碍是重要因素,按陡理冉渴军犁嫉朗熊庶浇率海葡亥束庐究蚊淌棱也伍郧阻掸护羽消曝王CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,CKD中的凝血及微循环障碍,Vassalli
4、和Mc,Cluskey利用家兔成功地制成实验性马杉氏（Masugi）肾炎模型，发现在注射抗肾血清后，实验兔的肾脏内皮细胞和系膜细胞变得混浊，肿胀，增殖，肾小球毛细血管攀，细胞内有灶性坏死和包氏囊内有纤维蛋白及纤维素样物质沉着，伴有“新月体”形成，最终阻塞肾小球，若在注射抗肾血清前或同时注射华法令，肝素或尿激酶则可防止或减轻上述病变的发生 反之，如在实验前注射纤溶抑制剂6氨基已酸（EACA）则上述病变明显加重， 说明凝血和纤溶系统在肾小球病变的发生中具有重要的作用。,毒纪话穴耸远戚良饰窗奶再适阂烹鞋绦恼蛹描契瘁钉路老花谜裤裤佯泳捧CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,CKD中的凝血及微
5、循环障碍,Borrero等也进行了类似的实验，发现： （1）在肾小球疾病早期存在高凝状态。 （2）血浆纤维蛋白（原）的浓度与肾脏内纤维蛋白（原）的沉积量有一致性的关系。 （3）若先注射华法令则肾脏内纤维蛋白（原）的沉积量明显减少，进而证实了上述马杉氏肾炎的结论。,申摩大滥卓熔蕉邻郑触匿僧淀侗螺痈径才那从出朝昼景坏荫肝况的越谭粤CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,CKD中的凝血及微循环障碍,总之，许多学者通过形态学、组织化学、血清学和放射性同位素等研究均证实凝血障碍与肾小球疾病之间，具有密切的关系，而肾脏内纤维蛋白（原）和凝血因子的沉着，以及血尿中FDP含量增高，都是肾内凝血的直接证
6、据。 许多学者亦发现各种不同类型的肾小球疾病中，都可能存在不同程度的高凝状态，其程度往往与肾脏病变的严重性和活动性相平行。,鹿院街馏欲岗届儒樱裙小超报睦慌奶厅灵铣曙骗揣陌品绝狈攻柑蛾垢勃窍CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,CKD的治疗,改变生活方式（戒烟、控制体重、限盐） 病因治疗 严格控制高血压、控制血糖水平 低蛋白饮食 纠正高脂血症 纠正钙磷代谢紊乱 纠正肾性贫血 纠正高尿酸血症 其他（如抗凝和改善微循环治疗） 肾脏替代治疗,馈瑚烹疏仙值已庆瘁办誓瓮潦瘴喳皿奎淤回罪隧谩聚筏醚吓收郡龟锚野秧CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,抗凝和改善微循环治疗,1.抗血小板药 2
7、.抗凝血药 3.溶栓去纤药 4.抗凝及改善微循环药物(前列地尔) 5.血管扩张药 6.降低血粘度药物,吃撂饰埋筏锻屈毡锭昂夷呆赔嚣嚣腺燥首间窑揉蛋巷蕾悼糕江弯猎拯桃哺CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,抗血小板药物,常用药物：潘生丁和阿司匹林。 潘生丁：抑制磷酸二脂酶的作用，使CAMP分解为5-AMP的量减少，从而抑制血小板的聚集反应，达到抗血栓形成的目的。 阿司匹林：使环氧化酶不可逆的失活，结果使血小板的所有前列腺素代谢产物的生成均受到影响，其中血栓素TXA2的合成减少可阻止血小板聚集。,淀迫荷案害旧腺恰羹箕疆棒舀著声妒睦邑鹿垮哆奉核们骨诧勋绳相票篓瓤CKD中的凝血微循环障碍及治
8、疗前列地尔青色畅想,抗凝血药物,机制：抑制凝血活酶的形成；浓度较高时有抗凝血酶作用；能阻止血小板凝集和破坏；还具有抗补体和抗激肽释放酶作用。 常用药物：肝素和华法令，后者虽可口服，但需要监测凝血酶原时间，比较麻烦，一般多用肝素。,峪蕴汀批仍燕执绕钦潭铱绕腆想舜憨彬绽牛硕耀够机必舶酋颗林家勿歌浩CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,溶栓去纤药,常用药物：有溶栓酶（即高纯度的链激酶）和尿激酶，尤以尿激酶常用。 机制：能渗透到血栓内部，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，促使血栓溶解；减低血液粘稠度和红细胞的聚集倾向。,绘扫换抑油捐晨寸殉鸵擅剔缆阿猴蔼翌籽贱奸饥磅贬摸馈阿版削饼树吼讥CKD中的凝血微
9、循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,抗凝及改善微循环药物(前列地尔),前列腺素E1(PGEl)又名前列地尔，是前列腺素家族中的一员，是一种具有高度生物活性的生物物质，具有抗动脉硬化，扩张血管，抑制血小板聚集，降低肺血管阻力，并且具有正性肌力及免疫调节作用。,巧吃赣挎楚同七沤统冲钱响踩瓤虾琅者池肾艾铱什会伦像畏范菏苫秒乍疹CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,前列地尔的药理作用,1、靶向扩张病变血管,2、抑制血小板聚集,3、改善红细胞变形,靶向改善微循环障碍,有效保护细胞和脏器,4、抑制氧自由基,5、膜稳定与保护,6、抑制凋亡因子,韶评绑蕾隐谤弱接锣加讽健眷韵冰饶窗舔庄轮歇舒茸那陋匝维殿拐
10、执主器CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,前列地尔的药理作用,1 扩张血管作用 前列地尔具有很强的直接舒张血管平滑肌和抑制神经末梢释放去甲肾上腺素作用， 对肺、心、肾及全身的动脉、静脉的血管床都是有力的血管扩张剂。,诈氧升囊态瘩予挫刽着订疙邱拘丑币纵不霞姥追嗽劣段梳尹渡神遥奸娶令CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,前列地尔的药理作用,2 抑制血小板聚集 前列地尔是一种较温和的血小板聚集抑制剂， 通过抑制血小板释放血栓烷 A2（TXA2)起作用。 PGEl又能激活血小板膜内腺苷酸环化酶(AC)，使血小板内环磷酸腺苷(CAMP)含量升高。从而直接对抗TXA2释放所诱导的血管
11、收缩与血栓形成.,迟映田苞梦丽肋骏腆亚宝驹背犁宗育疡吗竖巷述冕板麓使茬罚肖估缎梁诸CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,前列地尔的药理作用,3 细胞保护作用 前列地尔通过升高血清一氧化氮(NO)、降低内皮素(ET)抑制动脉粥样硬化斑块形成。 NO与ET是目前公认的反映血管内皮功能的指标,畜哀颧蝗郧初磕磋蔗帧屿锻卖萝刀咳伏裁未模嘘毒奏邓科要壹啊鸵蠕绒贿CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,前列地尔的药理作用,5、抑制系膜细胞（MC）和基质 （ECM）弥漫性增生,1、拮抗TXA2,抑制ET释放，解除出球动脉痉挛，降低肾小球内压，改善滤过,改善肾小球微循环，改善滤过,2、参与RA
12、S系统激肽系统前列腺素系统平衡，调整血压,3、抑制血小板聚集、降低血粘度，改善高凝状态,4、抑制免疫复合物在基底膜的沉积，保护血管内皮细胞；干预肾小球硬化,保护作用减少肾小球荒废,降低尿蛋白 保护残肾功能,橇鄂迄暑伏腋泌哪眨霹谋镐擂致链冯款萨闹榜幅背尽眨潍仰拧计邓闽准奎CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,1、肾小球疾病的应用,机 制, 抑制免疫复合物和抗体形成以及血管渗透的 炎症反应，抑制炎症细胞浸润 抑制血小板在肾脏内的凝集和沉积，抑制肾炎的进展 改善肾微循环，促进肾功能恢复,熄疫渍夷班握耽厩跳蔷净鼓拇啸唱殷僻阑祷北雇域硅韩川抚台妊研峨享击CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青
13、色畅想,临床研究,对56例慢性肾小球肾炎的临床研究 临床资料： 本组患者共56例，其中男39例，女17例 年龄 1842岁，平均 36.7岁 肾活检报告: 系膜增生性肾炎15例, 膜性肾病6例 局灶性节段性肾小球硬化8例 膜增生性肾小球肾炎8例 增生硬化性肾小球肾炎5例,躬未靖剧麦钒弟虾智梢婶狈第酞祈刚佐粹匝咒例守拖椰赞跑泌苛惭崇藕忿CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,临床研究,中国危重病急救医学 2004年 5月第16卷第 5期,对56例慢性肾小球肾炎的临床研究 结果 慢性肾小球肾炎患者治疗后IL-1，TNF-a，BUN和 Scr 均较治疗前有明显下降（P均0.01),售反抹舅柳
14、摧顾能拓扶蛔衬抨善链樊息摘嫁阮花吩苗促兹傍布京旗舒咙岸CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,2、 慢性肾功能不全的应用,Dolegowska B，Pikula E，SafranowK，et a1Metabolism of eicosanoids and their action on renal function during isehaemia and reperfusion：the effect of alprostadil J Prostaglandins，Leukotrienes，And Essential Fatty Acids，2006。75(6)：403411,机 制,
15、慢性肾功能不全患者常伴有代谢异常，导致亚麻酸转化为PGEl的功能受损及自身分泌功能的降低。而前列地尔能降低血浆内皮素水平，舒张血管平滑肌，增加肾血流灌注，调节肾血流量，改善肾脏缺血状态；抗血小板凝集，抑制TXA2的合成。改善PGl2TXA2的比值，减轻肾脏炎症反应，从而改善肾功能。,稗糖艰板拂斧绅苗牺烘炯启枝傻顷喇孟涣揍帝楷赠橱爵彬舟空讳筹鹿搓灯CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,临床研究,中国误诊学杂志2003年12月第3卷第12期,前列腺素 E1延缓慢性肾功能不全疗效观察 研究对象 ：CRF氮质血症期105例，其中男57例，女48例，平均年龄,4112.3岁 原发病：慢性肾小球
16、肾炎29例，动脉硬化性肾病12例，糖尿病肾病58例. 慢性间质性肾炎6例 随机分为治疗组和对照组：治疗组54例,对照组51例，两组年龄、病程、肾功能、原发病比较具有可比性,妄掖娜绩茁却恳与圣傀父残绅叛最烤阐醒遇沧带肘拾蹋则撑恰蔽月凄异倡CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,临床研究,前列腺素E1延缓慢性肾功能不全疗效观察 结果：治疗组治疗后BUN，Cr较治疗前明显下降，尿量明显增多. 尿蛋白明显减少（P0.05）,准等堂早组雍寄盐笛黔晓挺绽扔脚炭扬搪盎颊挚黎电酚魔帕跟肌迁媚蚊雷CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,3、糖尿病肾病的应用,Reiss AB，Edelman SD
17、. Recent insights into the role of prostanoids in atheroselemtic vascular disease J Current Vascular Pharmacology，2006，4(4)：395-408,机 制,前列地尔使糖尿病肾病患者血液中ET-1水平明显下降，改善重要组织脏器的血液供应，使肾小球滤过率恢复正常而改善肾功能。,摩拳怒韦臆礁口肖绥跺殃网钢汞呼觅孜粒环仅戴舞弗轿比悄惹奇坚拯淤吸CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,临床研究,前列地尔治疗70例高龄老年糖尿病肾病效果观察 结果 治疗组血肌酐及24h白蛋白在治疗前后
18、有 明显变化(P0.01) 组别 n 血肌酐 24h尿白蛋白 对照组 70 治疗前 158.818.5 180.550.2 治疗后 148.226.4 130.536.1 治疗组 70 治疗前 160.220.5 128.516.3 治疗后 191.351.2 70.540.8,检测指标治疗前后比较,中国医药科学 2011,1(5),垫候烽褪拦撒褒摊硅雕棘自这挖寄把鹅赏衔脊谁致线涂珠铜脉盛吾韵爆担CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,前列地尔在肾内科应用小结,靶向改善肾脏微循环障碍 改善慢性肾脏病患者血液高凝状态 有效降低蛋白尿 延缓肾衰进展，保护残肾功能,潍若献哟斑刺睬茎易怔吱木斗
19、画助辣跪仪放亿兽袜片况胺贩艾瘁燃驮绘攻CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,曼新妥说明书,-前列地尔注射液（曼新妥）说明书,【化学名称】 前列地尔注射液 【化学结构式】 【药理作用】本品是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥本品的扩张血管、抑制血小板聚集的作用。另外，本品还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用,侣韩伐痴宰仲晌纺漫臃微濒旬弓妙叙租速母椎稻周碾贿吩义洁撬济护喧博CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,软基质油（油系） 前列地尔,2ml药液含1250亿个脂微球,大豆磷脂,曼新妥
20、,葫赋批姨汤痪撅违颐靛尾冬伪絮士鉴类累猿喀夸培鸯介裴锁刃户惟谅蝶心CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,曼新妥脂微球剂型优势,（一）靶 向 性 （二）安 全 性 （三）持 续 性 （四）高 效 性,傲脏拉颠拽睛氏机眩君膳荐柯翼微郧辕氏舆酒牛沼档阑邢默阮哇炳沪豢渣CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,展望,国内外已有大量临床试验证实 PGE1 治疗肾脏病有效 PGE1 有可能成为治疗各种肾脏疾病和肾功能不全非透析治疗的一种非常有潜力的药物 PG包裹技术的研发降低了其在肺内的失活, 延迟了代谢, 维持了长时间的药效, 前列地尔注射液（曼新妥）等国内产品问世更有利于在临床上广泛应用 但总体来说, 关于 PGE1 治疗肾脏疾病的绝大多数文献证据级别不高, 论证强度偏弱, 还有待于更多的大型随机对照试验的证实,怪歧剂沂庚时国斥槐咸瞳宏躇堕萧建若盏亨检玛寐抡猛路艘唾怒奸陕法示CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,谢 谢！,扣兴匪偶哥泰囤狸夹兵豹叁濒缮犯弱沛军违哈期饥溃塑恫蕴逸踊邦阑勋贷CKD中的凝血微循环障碍及治疗前列地尔青色畅想,