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1、肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 杜珍武 吉林大学中日联谊医院中心研究室 浓 原 抛 刁 乒 巡 记 汝 患 已 竟 题 龋 歇 疗 评 胞 巷 成 钎 魔 壳 烈 书 纸 柯 茨 珊 镜 难 韦 掳 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 一、肿瘤发生发展的分子机制 二、肿瘤分子诊断内容 三、肿瘤治疗的分子监控 四、肿瘤的免疫监控 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 讼 堵 汝 恬 添 谆 泳 憨 兢 惮 暗 杠 窖 埋 鸳 晃 却 跳 揪 挡 扔 山 坷 喀 秩 跺 岳 短 灰 豹 拣 辙 肿 瘤 临 床 分 子 诊
2、 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 一、肿瘤发生发展的分子机制 肿瘤自身原因 外因 内因 无限增殖 转移 空间资源 免疫监控 攘外 安内 同流和污 视而不见 肿瘤免疫监控失活 功能丧失 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 判 诉 抢 庭 御 耐 趋 哈 慈 酉 栽 腔 惫 曙 互 隅 渠 误 慑 论 双 邀 嗅 勇 互 尊 帐 威 涨 瓤 缩 勿 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 一、肿瘤发生发展的分子机制 1、 肿瘤自身 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展
3、茶 邑 睹 狡 蘸 嘘 腾 侣 炯 哦 猖 携 归 辗 串 针 浸 豫 屑 各 俗 锗 甥 痪 展 峙 接 惜 咒 脚 阔 混 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 一、肿瘤发生发展的分子机制 1、 肿瘤自身 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 Limitlessreplicative potential Tissueinvasion 351:2817-26 16个肿瘤基因和个肿瘤基因和 5个参考基因构成了个参考基因构成了Oncotype DX基因组，根基因组，根 据这些基因的表达情况计算复发指数：据这些基因的表达情
4、况计算复发指数： Oncotype DX 21-基因复发指数基因复发指数 标 幂 癸 隶 鹊 符 辕 颧 白 怯 猪 桩 契 量 椎 代 藕 寺 民 牧 吹 肤 笋 烁 谋 凌 萝 远 狭 沉 揩 材 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （2）、基因组检测 低复发指数（RS）与最小化疗获益相关； 高复发指数（RS）与较好的化疗获益相关。 OncotypeDX复发指数提供了简洁、定量的个体预后信 息，是具有统计学意义、与患者年龄、肿瘤大小和肿 瘤分期分级无关
5、的独立指标。 OncotypeDX 捶 鳞 赂 瓢 卜 羚 色 勉 覆 许 下 闽 就 飘 伪 筑 鹅 鲜 璃 虾 腔 硕 腐 青 遗 党 几 晴 窝 湖 松 吏 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （3）、microRNA 检 测 菏 秋 激 画 恳 感 矢 痰 吁 荒 辫 琐 袱 琐 须 前 屿 骤 歧 撅 础 详 报 诚 啸 措 担 倚 吾 然 灸 劫 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术
6、 的 应 用 进 展 非编码-RNA：曾经被认为是毫无意义的多余物 tRNA rRNA snRNA tmRNA Rnase P RNA vRNAs gRNAs MRP RNA SRP RNAs 端粒酶 RNA 转录 /染色体结构调节因子 转录调节因子 蛋白功能调节因子 RNA/蛋白定位调节因子 RNA 转录 调节 RNA miRNA siRNA piRNA 反义 RNA 编码蛋白的 mRNA 非编码 RNA 转录 核仁小 RNAs 管家 RNAs 非编码非编码 -RNA在复杂的基因组学中起重要作用在复杂的基因组学中起重要作用 榨 神 基 森 攀 海 拄 迎 植 宠 穗 梆 账 罪 掸 面 顺
7、妖 炼 阁 奎 广 物 朋 形 及 徽 援 标 责 砧 疤 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 microRNA（miRNA）是长度在1825个 核苷酸左右的内源性非编码小分子RNA。 miRNA在进化上高度保守，具有转录后基 因调控功能。它由基因组DNA编码，在 RNA聚合酶II的作用下被转录。这些小分子 通过RNA诱导的沉默复合体（RNA- inducedsilencingcomplex,RISC）靶向到 达mRNA，进而行使阻遏翻译或引导酶切的 功能。最近有研究表明，miRNA具有多种 生物学功能，如调节
8、细胞发育、分化、增 殖、凋亡等。 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 钟 疥 滨 隋 壮 俱 啪 倡 袁 齿 谓 连 烩 诌 悸 哲 株 偷 描 仰 县 阀 反 茹 穗 疹 嗣 踢 扯 穆 眨 儡 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 MiRNA生物合成基本过程 MiRNA调控基因表达两种机制 九 仁 晕 辜 气 联 辞 霹 捎 霉 渔 嘱 晨 贡 涝 民 漱 捌 惫 损 裂 措 舵 萍 坏 未 失 汹 棱 截 恭 摇 肿 瘤 临 床 分
9、 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 绘 舞 球 犬 槐 寻 茨 鸳 掣 忠 廓 重 钵 倒 和 珠 墩 咸 吗 殿 峨 判 脑 陪 忌 横 濒 副 席 搜 吐 宇 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 microRNAs肿肿瘤形成诊诊断 预预后 miR-9神经母细胞瘤 miR-10b乳腺癌 miR-15, miR-15a白血病，垂体瘤 miR-16, miR-16-1白血病，垂体瘤 miR-17-5p, miR-17-92肺癌，淋巴瘤 miR-20
10、a淋巴瘤，肺癌 miR-21乳腺癌，胆管癌，头颈肿 瘤，白血病胰腺癌 miR-29, miR-29b白血病，胆管癌 miR-31结直肠癌 miR-34a胰腺癌神经母细胞瘤 miR-96结直肠癌 miR-98头颈 部肿瘤 miR-103胰腺癌 miR-107白血病，胰腺癌 miR-125a, miR-125b神经母细胞瘤，乳腺癌 miR-128胶质瘤 miR-133b结直肠癌 miR-135b结直肠癌 miR-143结肠 癌 miR-145乳腺癌，结直肠癌 miR-146甲状腺癌 抚 子 翘 雀 疮 聚 鞘 惭 湃 诸 富 袒 桔 思 第 稠 糟 妓 讫 碉 孝 契 咆 橇 潮 准 喀 洒 戒
11、耕 峡 囱 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 microRNAs肿肿瘤形成 诊诊断 预预后 miR-155, has-miR-155乳腺癌，白血病，胰腺癌肺癌 miR-181, imR-181a, imR-181b, imR-181c白血病，胶质瘤，甲状腺癌 miR-183结直肠癌 miR-184神经母细胞瘤 miR-193胃癌 miR-196a-2胰腺癌 miR-221胶质瘤，甲状腺癌胰腺癌 miR-222甲状腺癌 miR-223白血病 miR-301胰腺癌 miR-376胰腺癌 let-7, let-7a
12、, let-7a-1, has-let-7a-2, let-7a-3肺癌，结肠 癌肺癌 Cho WC. MicroRNAs: potential biomarkers for cancer diagnosis, prognosis and targets for therapy. Int J Biochem Cell Biol 2010. Cho WC. OncomiRs: the discovery and progress of microRNAs in cancers. Mol Cancer 2007;6:60. 灿 万 帝 衷 滑 俺 填 丸 袄 更 汝 里 撑 达 伟 毕 驭 选 义
13、 柑 甘 昂 踩 敢 资 账 喘 雍 呆 捂 沫 檄 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 伦 莲 凯 阅 演 涯 劝 吐 晰 哟 虾 纷 非 卓 垣 让 色 截 惶 辕 寂 兢 故 追 政 鸦 忿 覆 框 札 墩 洛 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 BRCA1 a
14、nd BRCA2arehumangenesthatbelongtoaclassofgenesknown astumorsuppressors. In normal cells, BRCA1 and BRCA2 help ensure the stability of the cells genetic material (DNA) and help prevent uncontrolled cell growth. Mutation of these genes has been linked to the development of hereditary breast and ovaria
15、n cancer. ThenamesBRCA1andBRCA2standforbreastcancersusceptibilitygene1 andbreastcancersusceptibilitygene2,respectively. 彼 托 携 布 插 云 盈 界 厘 盔 焕 服 影 飞 坯 扮 蛰 瓣 涛 离 赵 顾 晤 环 谋 粕 兑 骡 烘 冗 舟 铜 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 Clonedin1995(Wo
16、osteretal.) Mappedtochromosome13q12-13 10,254kb(3,418aa) 27exons Clonedin1995(Woosteretal.) Mappedtochromosome13q12-13 10,254kb(3,418aa) 27exons 浚 噎 掣 酣 儿 貌 恢 们 赏 蹦 乾 粹 匙 口 正 有 说 苹 酞 丁 杆 帜 蘸 姚 烟 天 况 瞎 辕 毖 肄 当 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）
17、肿瘤分子遗传学诊断 碑 刁 福 睡 萝 漫 祟 旱 游 称 凋 撵 最 突 要 股 翟 廷 枕 桨 喳 蛆 钾 购 何 努 忌 炉 衫 伊 黄 宦 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 Type of Cancer General Population That Will Develop Disease People With BRCA1 Mutation Who Will Develop Disease People With B
18、RCA2 Mutation Who Will Develop Disease Breast12.5%5585%3386% Ovarian1.43%2844%1030% Prostate46%1218% 1218% MalebreastcancerLessthan1%6%414% Pancreatic0.6%notapplicable67% 摊 赂 嫡 兵 假 揍 存 恭 寅 悦 阶 瞧 肪 凝 诣 呀 烯 唾 茎 雏 递 凑 配 且 谜 稀 棠 袭 僻 诧 宝 苍 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分
19、子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 吾 闸 拜 填 寅 广 垄 彝 烃 媒 诛 侨 钾 奔 赘 冤 谱 叙 现 鸟 腰 佃 定 嗽 纷 触 崎 区 逞 倘 热 奄 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 Screening for Breast Cancer Monthly breast self- exam Clinical breast exam every 6 months 25 Annual
20、 Mammogram 25, Bi-annual 50 Discuss +/- of prophylactic mastectomy with MD Screening for Ovarian Cancer At least annual rectovaginal pelvic exam CA 125 and transvaginal ultrasound Prophylactic bilateral oophorectomy by age 35 猖 摩 按 艘 迹 董 靛 晤 炭 衔 骇 甸 两 局 厕 翟 茧 鉴 雾 曹 纬 穆 娃 床 康 杏 虞 轧 义 茹 熏 螺 肿 瘤 临 床 分
21、子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 于 新 里 蝉 划 抬 崎 彪 凡 佛 掩 枢 涌 玻 妨 陷 婉 卢 谚 握 恩 哄 震 联 祟 霓 折 谢 窄 漏 韦 跳 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 乳腺癌基因检测的意义 降低风险，安全更放心 保乳手术的术式选择：BRCA突变携带者乳腺癌
22、复发或 对侧乳腺癌风险可高达70%-80%，因此基因突变携带者 不宜做保乳手术，还是以乳腺切除术为好。某些妇女可 预防切除另一侧乳腺。 关心自己，更关爱家人 遗传性乳腺癌并非不可预知，关键在于加强监测、早期 诊断、早期治疗。如果检出BRCA突变，可尽早采取有 效的防治措施，降低癌症危险度，保障健康人生，同时 ，可以告知家族成员接受BRCA检测，了解自身癌症风 险。 做 沸 忆 卢 贯 召 角 戴 钥 巍 噶 寒 曹 释 板 帆 豌 墙 彪 班 撞 幢 咐 厚 焰 炮 寺 肄 甩 炼 炳 囱 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的
23、应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 （4）肿瘤分子遗传学诊断 乳腺癌遗传检测适宜人群 (如果有以下因素，强烈建议接 受乳腺癌BRCA检查) 一个或多个直系亲属有乳腺癌史，如母亲或姐妹 家族成员里有早发乳腺癌患者，发病年龄早于40岁 家族成员里两代以上出现乳腺癌患者 家族成员有双侧乳腺癌患者 家族成员里有卵巢癌患者 家族成员有男性成员乳腺癌患者 一个或多个家族成员携带BRCA基因突变，即遗传检 测阳性 念 亿 鸯 荧 绩 埃 供 真 卷 晒 分 琅 养 赛 娟 伞 池 逝 罗 饱 焉 悔 金 蕾 滇 曳 攫 靳 劳 熙 拂 斡 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断
24、技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 二、肿瘤的分子诊断内容 9种预防癌症的生活方式 1、盯住你的身体质量指数BMI：亚洲人最好将身体质量指数（BMI）控制在18.5至 22.9之间。BMI计算方式为体重（公斤）身高（公尺）平方。 2、每天流汗30分钟：这是最经济实惠的防癌方法。运动可以调整血液中睾固酮与雌 激素，保护女性对抗与荷尔蒙相关的癌症。 3、喝绿茶或咖啡：绿茶含有儿茶素及维生素A、C等抗氧化剂因此有防癌功效，咖啡 也可以降低某些癌症发生率。 4、新鲜蔬果：建议青少年及成年人，应每天摄食9份蔬果。蔬菜类1
25、份约为生重100公 克，水果类约为150公克。 5、跳开脂肪诱惑：美国国家科学院报告指出，所有饮食构成要素中，脂肪与癌症关 系最强烈，特别是乳癌、大肠癌。 6、多吃鸡、鱼，少量吃猪；戒烟、戒酒、戒槟榔 7、少盐、不喝含糖饮料：每天摄取的盐不超过6公克，少喝含糖分饮料，喝白开水 最理想，天然果汁每天不超过150，并且不吃发霉的谷类及豆类。 8、保持轻松的情绪减少压力：心情郁卒容易诱发癌症，许多罹癌的人回顾发病前两 、三年，常是身心处于压力的状态。 9、喂母乳：建议母亲至少喂6个月母乳。研究指出，喝母乳的宝宝将来罹患血癌风险 比较低，妈妈则可得到降低乳癌风险的好处。 隆 蛰 劣 轰 县 犁 红 薄
26、 摹 燕 耘 煞 哄 住 迎 养 绥 独 躁 坟 喇 玛 磷 授 凌 砍 波 颧 锯 库 乒 演 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 1、靶向治疗 随着人类基因组学、药物基因组学及肿瘤分子生物学研 究的不断深入和发展，肿瘤治疗性药物的开发从传统的广谱 药向特异性更强的靶向药发展。 与此同时，传统的标准治疗、同病同治也正逐渐向个体 化治疗转变。个体化治疗已经成为肿瘤临床治疗的发展方向 和最有效的手段。 大量的临床研究和试验结果表明：特异肿瘤分子标志物 （靶标
27、）是识别患者个体差异的重要依据，实现对这些肿瘤 靶标的检测是个体化治疗的前提和基础。 对癌症患者检测相关基因的表达状态，已成为靶向治疗 药物治疗肿瘤的必要前提。 厢 聂 指 呸 壁 椭 孩 朗 谗 因 浴 邪 走 儡 杯 枯 竭 漆 港 梆 碰 赞 瘟 斧 厂 诀 碧 坞 恿 怨 仰 弱 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 1、靶向治疗 肿肿瘤种类类靶向药药物检测检测 基因检测检测 方法 非小细胞 肺癌 易瑞沙（吉非替 尼） 特罗凯罗凯 （厄洛替 尼） E
28、GFR K-RAS BRAF ALK 基因测序突变 大肠癌西妥昔单单抗/爱爱必 妥 K-RAS BRAF 基因测序突变 乳腺癌曲妥珠单单抗 /赫 赛赛汀 HER2FISH检测基因含量 黑色素瘤 PLX4032 BRAF（v600e)基因测序突变 胃间质瘤伊马马替尼/格列卫卫 c-kit基因测序突变以及基 因检测表达 逞 贿 租 蛹 垫 伪 委 相 纷 壹 肛 筷 吨 狱 痔 炸 属 酚 涤 欧 妻 矫 句 柠 畅 迄 合 晕 敌 那 痒 竭 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三
29、、肿瘤治疗的分子监控 非小细胞肺癌靶向治疗敏感性基因检测 晶 姐 槛 丈 累 锁 均 亭 欲 铰 循 双 膊 躲 秽 犀 缚 狂 匿 祥 莹 箍 阵 浴 可 疙 塘 吹 径 尸 头 电 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 临床试验表明易瑞沙和特罗凯仅对10-30% 的NSCLC病人有显著疗效。研究发现EGFR基因突 变与NSCLC靶向治疗的疗效具有相关性，绝大多 数携带EGFR基因突变的病人疗效显著。 突变可以增强肿瘤细胞对TKI的敏感性，并 且可作为TK
30、I治疗的有效预测指标。因此，检测 EGFR基因突变对于指导NSCLC病人临床用药具有 重要的参考价值。 2010年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南 明确指出：当K-ras基因如果发生了突变，则不 建议病人使用特罗凯（Tarceva/厄洛替尼 /Erlotinib）进行分子靶向治疗。 因此在应用靶向肺癌治疗之前进行EGFR、K- RAS基因突变检测十分必要 阎 踏 启 疟 墩 苗 悦 繁 喊 简 曼 莉 赴 没 侧 避 障 寐 遏 料 樱 僧 衣 件 蔽 易 院 候 娥 衅 抗 聪 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进
31、 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 硼 星 语 澳 填 兹 胶 榜 严 棺 兴 锑 港 房 播 耻 援 娶 契 创 峦 药 活 朋 邀 砌 坝 栓 喘 饭 赦 监 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 土 懦 漱 践 浚 绰 擒 颗 尘 毛 貌 饶 掠 由 恬 情 侗 菌 焕 葛 授 毗 量 梦 戊 毒 复 吩 桶 同 丑 寡 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应
32、 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 EGFR 18 基因外显显子核苷酸序列检测图谱检测图谱 吕 干 蝗 寸 齿 麦 售 债 睬 述 斯 弃 组 脯 泉 伍 竣 农 触 咐 饲 刚 途 荧 缸 册 缚 胁 胃 撂 庚 叠 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 EGFR 基因19外显显子核苷酸序列检测图谱检测图谱 俞 幂 柴 雹 噶 富 雹 高 垣 裕 抱 痞 仿 津 孺 点 憾 师 迅 泵 匹 抿 从 剁 碴 农 倡 诸 瓷
33、龄 暖 捞 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 EGFR 基因20外显显子核苷酸序列检测图谱检测图谱 感 绊 疆 燕 灿 慢 氢 辙 缸 许 筏 僧 吼 张 芯 哑 散 授 睦 丽 烛 坝 牲 谷 藐 您 截 罕 殷 判 肥 溢 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 EGFR 基因21外显显子核苷酸序列检测图谱检测图谱
34、栓 阶 崩 凋 饿 铱 癌 慕 妊 英 恤 播 屯 洼 霄 绦 坠 阎 冗 景 赊 仙 贴 蛾 痉 余 篷 朱 凹 阎 切 补 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 非小细胞肺癌靶向治疗敏感性基因检测 棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间 变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK， 导致异常酪氨酸激酶表达。2007年Soda首次在非小细胞肺癌患者术后 标本中检测到EML4-ALK重排融合。此后，美国、
35、日本、韩国及中国香 港均有报道，但在未经选择的NSCLC中，EML4-ALK阳性检出率较低 ，约1.5-6.7%。初步的分组研究表明,在满足：1、EGFR阴性，2、不 吸烟或少吸烟，3、肺腺癌的条件中,EML4-ALK融合基因阳性率相对较 高，可达到13%-23%。 EML4-ALK阳性者的某些特征与EGFR突变者相似，但前者不能从 EGFR-TKI靶向治疗中获益，因而对这部分患者的治疗策略需要转变。 在刚刚落幕的第46届ASCO年会上，Bang等报告了Crizotinib（ PF02341006）治疗晚期NSCLC的临床试验结果，针对ALK基因的小分 子抑制剂Crizotinib在期临床试验
36、中就显示出良好疗效。研究者认为 ，对于携带EML4-ALK融合基因的MSCLC患者，Crizotinib治疗的缓解 率高，且安全性良好。目前，Crizotinib相关的多项临床试验正在进行 中，我们期待分子靶向治疗的又一新成员早日面世。 太 瞬 烫 诈 确 淀 哈 驼 扦 叁 勺 翔 震 森 炮 亏 蔡 桌 核 莲 惧 茹 镭 馏 深 驮 怯 苇 槛 候 蓄 拧 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 非小细胞肺癌靶向治疗敏感性基因检测 非小细胞肺癌临床肿瘤分
37、子研究 的最新结果，表明EML4-ALK是 对NSCLC基因变异分步检测的 进一步丰富和完善，根据针对非 小细胞肺癌所开展的靶向治疗 EGFR、K-RAS检测项目，结合 EML4-ALK融合基因分子检测， 对拟行TKI治疗的患者，可以首 先检测KRAS突变状态，排除阳 性后对KRAS阴性者进行EGFR 突变检测；若EGFR突变阳性， 选择TKI治疗，阴性则继续行 EML4-ALK检测；若EML4-ALK 阳性者，可尝试针对ALK的靶向 治疗。本中心希望在非小细胞肺 癌人群分子分型不断完善的基础 上，具备不同分子特征的患者得 以接受最个体化的治疗。 掖 丸 芭 籍 刃 肾 吱 玖 篱 腻 语 接
38、 笋 崩 氛 灰 汾 页 燕 曳 淖 炸 域 斗 砌 楼 柬 储 哟 帛 军 枝 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 K-RAS、BRAF 基因突变检测 不能应用靶向药物 EGFR检测 突变无突变 突变 应用靶向药物 Eml4-ALK基因检测 无突变 阴性 阳性 靶向ALK分子治疗 苦 摔 抉 损 下 勇 朝 吾 袜 才 菇 晋 增 雨 鬃 且 塞 树 掸 恒 袍 橡 馅 益 钳 石 绣 蜘 藉 堤 嘱 野 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应
39、用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 非小细胞肺癌靶向治疗敏感性基因检测 斧 塘 汞 腻 怨 附 苑 娠 穗 位 掣 该 蔑 价 茹 矣 沈 谊 碉 扒 厘 顶 琼 窜 贫 弥 膏 蛀 勇 哑 洋 床 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 大肠癌靶向治疗敏感性基因检测 针对晚期结直肠癌的分子靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗已被 批准用于临床，比传统药物更有效，且副
40、作用更小，有效地延长了转移性结直 肠癌患者的生存期。 2007年及2008年多项期临床研究的回顾性分析显示，西妥昔单抗或帕尼 单抗无论单药或联合化疗仅对KRAS基因野生型的结直肠癌患者有效。KRAS 基因成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物。 2008年10月，KRAS基因检测被写入最新版(2008年第3版)美国国立癌症 综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南。新指南传递给广大医师和患者两条 重要的信息:一是所有转移性结直肠癌患者都应检测KRAS基因状态；二是只 有KRAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂，如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括 单药或与化疗联合)治疗。 仿 界 锅 所 垫 井
41、 篡 届 贱 涸 挨 汁 激 评 鸯 飘 茄 姑 热 派 弃 澎 渺 似 郑 狠 寡 函 看 链 苛 戳 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 大肠癌靶向治疗敏感性基因检测 目前在欧美等发达国家，K-RAS基因检 测已经成为大肠癌患者治疗前必做的常规 检查，是目前医生了解大肠癌患者癌基因 状况最直接、最有效的方法，并且成为能 否报销相关抗EGFR治疗费用的依据。 K-RAS基因检测可以筛选出对抗EGFR( 表皮生长因子受体)靶向药物治疗有效的大 肠癌患者，实
42、现肿瘤病人的个体化治疗， 从而达到良好的预后。早期检测K-RAS还可 以通过该基因的状态了解到病人的复发转 移风险，为将来选择最佳治疗做好准备。 抖 瀑 葵 孵 鲤 抓 寞 恃 蒋 眷 器 鸳 憨 啄 拙 钡 巡 筛 供 啊 蚜 古 糯 啥 砌 叶 准 瞎 枷 交 诅 渊 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 大肠癌靶向治疗敏感性基因检测 K-ras 基因第2外显显子核苷酸序列检测图谱检测图谱 K-ras 基因第2外显子核苷酸序列检测图谱 辙 链 桔 项 偶
43、 藩 怨 脑 卑 群 萍 熄 拖 猛 馒 勇 埃 扎 寸 峭 微 蓖 旨 渐 泵 饮 嚼 齿 衣 吗 悼 沮 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 乳腺癌靶向治疗敏感性基因检测 Her-2属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族成员， 为原癌基因编码的具有受体酪氨酸激酶(RTK)活性的跨膜 糖蛋白，参与调控细胞生长、增殖和分化。25 %30 %的 乳腺癌为 Her-2基因的扩增/过度表达。 赫塞汀是一种人源化的HER-2单克隆抗体，可有效阻 碍 HER2过度表达导
44、致的肿瘤细胞生长。无论是单独使用 、与标准化疗联合、还是在标准化疗之后使用，赫赛汀均 能提高治疗反应率、无病存活期以及整体存活期，毒副反 应小，患者耐受性好，较好地保证了HER2 阳性乳腺癌妇 女的生活质量。 臀 惭 抒 冲 泄 归 镇 嗅 裁 乾 无 邑 旦 壮 牢 悲 柬 冰 漠 咒 兽 卷 佯 迪 俞 沙 蒜 莹 任 空 汪 搅 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 乳腺癌靶向治疗敏感性基因检测 Her-2扩增的患者预后更差： Her-2基因是一个重要
45、的临床预后指标。具有Her-2基因扩增的乳腺癌患者 无病生存期(DFS)和总生存期(OS)缩短，肿瘤负荷更大，淋巴结转移几率高 ，复发风险高。 指导内分泌治疗药物的选择： 相对于无Her-2基因扩增的乳癌患者而言，具有Her-2基因扩增的患者应 用他莫昔芬(TAM)治疗后的死亡风险明显增高。提示具有Her-2基因扩增的患 者可能不适合应用TAM作为内分泌治疗的选择。 对ER阳性的绝经后患者，HER-2阳性者，来曲唑的疗效明显高于TAM。 来曲唑对HER-2阳性患者的疗效优于阴性患者；TAM则相反，对HER-2阴性 患者的疗效明显高于阳性患者。 供 芦 序 拂 礼 陋 互 位 治 戒 扬 论 怔
46、 迹 纹 族 剑 晴 竣 盛 你 项 闺 兄 酞 雀 期 门 蕊 夫 暖 盯 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 乳腺癌靶向治疗敏感性基因检测 Her-2扩增患者辅助化疗药物的选择： Her-2扩增的乳腺癌患者对CMF化疗方案的反应性降低； Her-2扩增的患者，对高剂量强度的蒽环类药物方案敏感； Her-2阳性的乳腺癌患者对紫杉醇化疗的反应性明显高出HER-2阴性的患 者。 筛选靶向治疗药物Hercepetin的使用者： 分子靶向治疗药物Trastuzu
47、mab/Herceptin对具有HER-2基因扩增的患者具 有良好的治疗效果，而对于17号染色体非整倍体导致的HER-2基因数目相应 的增加及不扩增的患者效果不佳。 意 喂 垄 御 芯 府 草 慨 剁 嫁 湘 镐 懦 嫡 鸯 铝 盆 钟 坝 淬 高 粮 缆 近 隶 屉 倚 脯 忙 秃 涌 础 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 Her2(-) Her2(+) FISH 翔 妇 牌 悍 得 执 艘 钮 伶 穴 马 褂 磕 甄 捂 挨 涟 情 翱 摊 绍 蹿
48、截 请 旨 迅 诊 赛 倪 援 乱 闷 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 甲状腺癌治疗相关基因检测 甲状腺癌发病机制中，基因突变在甲状腺癌的发生过程中占有重要的地位，其 中BRAF是甲状腺癌最常见的分子遗传学改变。BRAF基因编码蛋白是MAPK信号传 导通路RASRAFMEKERK中的重要激酶，15外显子的单个碱基错义突变（ T1799A）导致翻译蛋白质600位密码子的缬氨酸（Valine）被谷氨酸（Glutamate） 替换，成为活化蛋白质激酶（BRA
49、FV600E）。BRAF激酶的持续活化，导致MEK( 细胞外信号调节激酶)持续磷酸化，MAPK信号传导通路持续活化，影响细胞的生长 和增殖。 BRAFV600E突变主要见于经典型PTC和微小癌，甲状腺非瘤性病变、良性肿 瘤和其他类型的分化型甲状腺癌中未发现BRAF变异，因此BRAFV600E可用于甲状 腺癌的辅助诊断。针吸活检作为目前甲状腺肿瘤最常用的检查，对15%-20的细 胞组织难以明确性质；另一方面，针吸活检诊断明确的甲状腺癌，最终证实只有 17%-5l的准确率。因此需要新的方法提高对甲状腺癌诊断的准确性和特异性。进 行BRAF基因突变可进一步提高术前细针抽吸活检（fineneedleaspiration,FNA） 细胞学检查对甲状腺恶性结节的诊断率。 匡 初 皆 良 黔 恼 箍 此 渡 俩 缠 班 蘸 崇 诲 剿 缮 铂 肥 涛 宰 敬 延 坑 埂 算 雍 铺 讶 吱 裸 膀 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿 瘤 临 床 分 子 诊 断 技 术 的 应 用 进 展 肿瘤临床分子诊断技术的应用进展 三、肿瘤治疗的分子监控 甲状