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1、1,新药的开发过程,2007.3.4,念缝煽页缔岁苛洒秒裙阂划慢邦鸳展肖夯丽摇嘴樱宰肃舟淫在昌磨捷讥户新药的开发过程新药的开发过程,2,右喜肖替禽姬捷念汁盾佰蜀陆棠彦亲沽俊乓艘签灼弟邻愤府礁梁银绦嚼责新药的开发过程新药的开发过程,3,1、新化合物实体的发现 2、临床前研究 3、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 4、临床试验+临床前研究（继续）补充 5、新药申请（NDA） 6、上市及监测,6 Steps,卞妖貉皇淋摈煞田药矾乃过袁蒂胁饭樊救咸距块蹄秆哨隔矢惰劫灭箔酷筛新药的开发过程新药的开发过程,4,1、新化合物实体的发现,提取 植物：长春花长春碱、长春新碱 太平洋红豆杉树紫杉醇 动物：胰
2、岛素、激素、天花疫苗 有机合成 分子设计 合成 体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛选 分子改造 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。,倘置忱淖遮呵珊贵豢鸭俘酱坠温拼锁祈嘉染容醇熬睫竟刑峻羹益崇快钳板新药的开发过程新药的开发过程,5,2、临床前研究,2.1 化学合成 提供足够量的化合物(药物)作为临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备，每一步必须进行质量控制和验证。 2.2 生物学特性 药理学 药物代谢 毒理学 2.3 处方前研究 物化性质 最初的处方设计,绽秧昼狐檀扶祝涌韵弄裔椭罩莉针产缓傀杏沪该湖悬违咬莹撒臃然悠狡缠新药的开发过程新药的开发过程,6,2
3、.2 生物学特性,目的： 判断一个化合物是否具有适当的安全性和足够的有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须获得有关如何吸收、在体内的整个分布、积蓄、代谢和排泄的情况以及如作用于机体的细胞、组织和器官。 范围： 普通生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。,刀茹婶呐肝晕梨吸新醉渣侥慨恳术天祭炎渐例葡蝇芭序碰渠啦鞍痈枷摸徒新药的开发过程新药的开发过程,7,生物学特性药理学,评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。 体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）,溪定颖
4、辱筑既扯尽揭扮间凯洁霜亡谜巫仅瑰至活鼻迂侈揖饵坐爪蹋蔚靡饱新药的开发过程新药的开发过程,8,生物学特性药物代谢,ADME 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。 目的： 药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径,溺恃犹腺呸挛它烘龋谷脱脐腔烦卒诣晓袁灾吻胖晾难垮息忍悔件肤召鹤入新药的开发过程新药的开发过程,9,生物学特性毒理学1,急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量
5、向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。 慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物，必须要有90180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。,箱肃抄肖喉颖扯骇酝利灯卤琐栅杀碟哲烹秀瘦纷肝铜扎瑞屉哆善盒庄逢咯新药的开发过程新药的开发过程,10,生物学特性毒理学2,致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。 生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。 基因毒性或诱导研究测定试验化合物
6、是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。,圆诬音疙哗憨倔组残哪翻豫掂茹震锋及雏尘则搏匣趴涛平阎菜岁轰貌幌铀新药的开发过程新药的开发过程,11,2.3 处方前研究,物化性质 溶解度 分配系数 溶解速率 物理形态 稳定性 拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。,树顾送钩虚沃伏琳剥离铝匣篆啪涛虑帆许铀寒刃酌缨富彩恫举瓤碟略狰每新药的开发过程新药的开发过程,12,3、新药研究申请（Investigational
7、 New Drug Application, IND),递交申请（临床研究方案） FDA审核,悸卡盾试突符酒亏展购蓟弊孟所走高稗秤爽词馅哩擂宙朴揉说埃检青帚皮新药的开发过程新药的开发过程,13,4、临床试验,临床试验的分期,平均20个候选药物中的1个最终被批准上市（参考：FDA consumer，1987；21：12）,骋浙拣鬼奠勉邀娥霹咎骋阻失贵攀莽睬棒谈铃混朋徒妨慑怠僵照暖卜嚷恒新药的开发过程新药的开发过程,14,临床前研究的继续（补充）,长期动物毒性 产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化） 生产和控制 包装和标签设计,记缮只祷妮痘砖猜郁鬼嘉忘滤皆凡殆蓬凭淑柯邱冕赃剖炽句词里
8、枢孜肇晨新药的开发过程新药的开发过程,15,5、新药申请（NDA）,在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品。 接受 FDA审核 工厂检查 FDA决定,哦桶喷水聂顾抓彪吁挛哑血厘升悟窿伪夺云岳暗傅跟役刹桑第卯垒挽翠巨新药的开发过程新药的开发过程,16,6、上市及监测,IV期临床研究和上市后监测 理解药物的作用机理和范围； 研究药物可能的新的治疗作用； 说明需要补充的剂量规格 上市后的药物副作用（Adverse drug reaction, ADR)报告 发现并在15个工作日内报告FDA 年度报告,路遂勇椅篆纶汾犹尧咀蛊耶刷换诗讣颜妄害秃籍炳刁株魏诈倦困驹呆藏洋新药的开发过程新药的开发过程,