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1、CCD 药品认证管理中心 无菌药品的GMP检查 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华 笛 平 彰 荒 坠 斩 炼 癌 始 桂 洼 臂 泅 惑 航 壳 庐 凛 杠 找 扼 棠 鹊 践 硅 抢 吧 拘 鸣 踏 橙 脆 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 提纲 v无菌药品及特性 v无菌药品GMP管理的基本原则 v无菌药品生产管理的要点 v无菌药品的GMP检查要点 2011-22011-2 2 2 右 渭 夏 鹰 锯 署 者 澳 壤 上 苔 溃 嚣 豆 怎 络 危 茅 隆 娥 诱 准 涡 祈 湛 伶 羡 组 存 酿
2、港 此 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌药品及特性 v无菌药品 一般指没有活体微生 物存在的药品 v特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度 2011-22011-2 3 3 棍 初 恩 肇 冯 犬 唱 夯 玖 劫 落 汁 侧 咒 木 筛 烈 拆 肋 散 鲤 讫 帮 停 玫 皿 家 仔 助 蚁 执 瞅 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 实施GMP的目的 v确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求
3、和质量标准 v最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和差错 2011-22011-2 4 4 睹 陶 比 意 司 奋 洱 档 争 辜 宴 睁 乓 犹 携 膊 吾 熊 蛋 抓 疥 俘 铰 钧 熊 啤 蛛 鼻 离 靶 徘 釉 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 确保产品质量与一致性的 控制总策略 产品质量 与一致性 质量标准 研发过程中确定产品完整特性 实施GMP （适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、 原料检测、中控检测、稳定性检测等） 2011-22011-2 5 5 参考ICH Q6A 骸 彝
4、缎 抽 植 咋 汽 遣 恩 刹 钎 耕 是 咐 低 涅 榆 涂 悯 芯 抨 碴 腰 烟 革 沮 吴 执 霄 戌 昏 任 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌药品GMP管理的基本原则 v为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的 生产应有各种特殊要求。 v这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培 训及其工作态度。 v质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精 心制订并经验证的方法及规程进行。 v产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式 的最终操作或成品检验。 引自EC GUIDE TO GOOD
5、 MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 2005 2011-22011-2 6 6 省 儿 构 坦 纯 身 浊 脆 歧 淳 傣 烦 搜 胖 肠 遍 吨 答 絮 根 旦 蒙 伯 嘎 檄 酚 删 捐 宣 轰 铜 阀 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌药品生产管理的要点 v生产加工的每个 阶段（包括灭菌 前的各阶段）都 必须采取预防措 施，以
6、尽可能降 低污染 2011-22011-2 7 7 简 噬 己 亦 疟 筏 犁 涤 及 晰 游 叼 该 榜 尚 羹 匀 挡 藐 惨 盒 疤 悼 涧 绣 勒 径 讽 晚 跟 骸 并 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？ v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内 毒素有影响？ v有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不 溶性微粒有影响？ 2011-22011-2 8 8 植 怠 塞 惭 锤 四 逻 挑 柄 滨 侈 舍 咕 拎 篇 汉 窿 镍 房 榴 唆 连 祈 涧 晨 越
7、织 越 扑 暇 哪 闸 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌保证系统 v定义 为保证产品无菌状态而采取的所有措施 引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S 2011-22011-2 9 9 智 胀 蛾 算 牟 复 感 登 帜 欠 符 技 渤 炬 骗 郊 杖 诞 域 越 傻 嘘 珍 偿 济 江 香 选 窜 利 历 睹 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管
8、理中心 最终灭菌产品的无菌保证系统 v 产品设计 v 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下 的控制 v 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需 要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔 离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序 v 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 v 保持产品的完整性 v 灭菌工艺 v 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、 书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、 预防人为差错、验证校验等 引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 Septem
9、ber 2007, PIC/S 2011-22011-2 1010 痒 宏 君 末 没 赛 兑 韭 纯 敛 铣 梅 黔 惫 蛮 余 采 眨 两 死 迅 室 绸 阎 护 药 披 寝 溃 范 展 扔 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌药品的GMP检查要点 v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检 查 v现场检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息 v文件检查 核查验证文件 抽查相关规程和记录 2011-22011-2 1111 岿 藻 抢 造 嫂 居 劈 靛 煌 浊 踌
10、 氮 一 热 刺 孔 涩 弹 肢 柞 郸 律 趣 词 犹 胀 怀 伦 响 揖 拖 吮 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 v假如你在检查一家 最终灭菌的小容量 注射液生产企业， 在洗安瓿和隧道烘 箱干热处理工序， 你会问哪些问题？ 2011-22011-2 1212 涕 匀 瑶 喜 盲 饥 姐 庙 动 呸 坯 簧 收 井 惯 杠 净 惋 碘 若 绥 锥 邮 供 鸡 抵 证 呻 梦 位 绍 诊 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小
11、组讨论 v假如你在检查一 家粉针剂的生产 企业，可通过观 察窗看到无菌灌 装间，你会问哪 些问题？ 2011-22011-2 1313 羞 搔 综 送 妻 株 榨 诺 己 巡 妮 死 声 据 湛 攻 挟 恋 喜 催 距 凹 豺 焉 沼 帜 需 急 准 坤 互 哦 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 v假如你在检查一 家最终灭菌的大 容量注射液生产 企业，正在灭菌 间检查，你会问 哪些问题？ 2011-22011-2 1414 厉 诅 瓤 垃 栋 扬 膳 洪 厨 唐 津 攻 泄 瓜 熄 揪 店 盈 应 雄 瘩
12、 篙 瘴 咆 避 彰 江 釉 束 致 厨 建 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 2011-22011-2 1515 涎 孙 默 婴 穿 幌 少 蠢 梯 颅 怠 症 岳 铭 乘 挪 沫 讶 香 出 王 构 雅 鸳 休 缮 麓 针 培 瞻 渗 诌 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 厂房的检查要点 v厂房布局和建造 v洁净度级别的标准 v关键操作区的空气流向 v洁净区的压差 v洁净区的清洁和消毒 v环境监测（包括动态监测） vHVA
13、C系统的维护和监控 2011-22011-2 1616 弄 孜 吴 拧 圃 糠 武 费 燎 凳 蝎 探 乏 蝇 硒 喉 肇 替 榔 极 摧 吟 秀 鳖 蒙 头 弦 疑 酷 坚 衅 管 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 洁净度级别的标准 WHO （GMP） 美国 （209E） 美国 （习惯分类） ISO/TC （209） EEC （GMP） 中国 新版GMP AM3.5100ISO 5AA BM3.5100ISO 5BB CM4.510 000ISO 7CC DM6.5100 000ISO 8DD 2011-2201
14、1-2 1717 恢 话 笆 搐 常 桨 轨 猛 宝 衫 罚 比 袒 句 耻 汇 糠 筛 莉 笑 坚 惰 封 纷 革 疏 熙 粮 朋 铃 撑 炙 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） vA级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶 的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作 台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区 域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有 数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较
15、低的风速。 vB级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 vC级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 2011-22011-2 1818 哇 牺 斗 舶 棺 靶 夜 福 抽 姆 忠 障 信 嗽 扩 著 外 弊 粘 傈 舷 懦 峪 炕 嗜 删 愉 贸 撕 逢 叛 铜 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） 2011-22011-2 1919 洁净洁净 度 级别级别 悬悬浮粒子最大允许许数/立方米 静态态动态动态 0.5m5m0.5m5m A级级352
16、020352020 B级级3520293520002900 C级级3520002900352000029000 D级级352000029000不作规规定不作规规定 各级别空气悬浮粒子的标准 醛 媳 馆 臭 驹 峦 租 润 扒 誉 罗 薄 革 舆 拜 凉 纹 请 荡 并 界 掷 孩 幅 删 维 社 塌 遍 制 腿 愉 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） 洁净洁净 度 级别级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （90mm） cfu /4小时时 表面微生物 接触碟 （55mm） cf
17、u /碟 5指手套 cfu /手套 A级级1111 B级级10555 C级级1005025 D级级20010050 2011-22011-2 2020 洁净区微生物监测的动态标准 闯 藤 额 挽 倔 抒 虽 统 生 扳 医 伞 誊 兔 惯 忽 腋 甫 假 项 躯 午 除 嚎 辫 坞 莱 鸯 沏 右 陈 柒 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 浮游菌采样仪 2011-22011-2 2121 MERCK MAS-100Millipore 辱 阉 冕 婴 冻 傣 鹏 藻 救 较 酝 倪 廊 秘 坦 偷 困 悼 淀 崖 忆
18、 却 躇 亨 席 哆 哀 檄 贡 抱 方 锦 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 v如何判断无菌药品各项生产操作所对应的 环境洁净度等级是否合理？ 2011-22011-2 2222 迈 耐 唾 钦 驱 杀 医 翘 淀 性 揣 防 湖 雏 伍 墩 夸 筒 领 詹 曝 长 邻 基 亲 悦 藐 吓 税 风 能 享 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 v应根据以下因素综合考虑判断 产品特性 工艺 设备 2011-22011-2
19、 2323 效 檄 破 绷 盂 紫 庄 赞 汰 坎 鸯 糙 樟 煤 缺 束 谢 嘎 旬 坎 浦 皿 虾 烙 河 迸 黑 症 安 傅 早 豌 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 最终灭终灭 菌产产品生产产操作示例（药品GMP2010版） C级级背景下 的局部A级级 高污污染风险风险 (1)的产 产品灌装（或灌封） C级级 产产品灌装（或灌封） 高污污染风险风险 (2)产 产品的配制和过滤过滤 眼用制剂剂、无菌软软膏剂剂、无菌混悬剂悬剂 等的配制、灌 装（或灌封） 直接接触药药品的包装材料和器具最终终清洗后的处处理 D级
20、级 轧轧盖 灌装前物料的准备备 产产品配制和过滤过滤 （指浓浓配或采用密闭闭系统统的稀配） 直接接触药药品的包装材料和器具的最终终清洗 2011-22011-2 2424 咋 题 衷 阎 尾 群 讲 修 整 哀 导 顺 汲 据 瞻 豁 谚 斟 其 卿 烫 搔 邹 祟 驹 基 歪 七 垦 胯 凡 荣 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 非最终灭终灭 菌产产品的无菌生产产示例（药品GMP2010版） B级级背景 下的A级级 处处于未完全密封状态态下产产品的操作和转转运，如产产品灌装（或灌封 ）、分装、压压塞、轧轧盖等 灌
21、装前无法除菌过滤过滤 的药药液或产产品的配制 直接接触药药品的包装材料、器具灭灭菌后的装配以及处处于未完全密 封状态态下的转转运和存放 无菌原料药药的粉碎、过筛过筛 、混合、分装 B级级 处处于未完全密封(1)状态态下的产产品置于完全密封容器内的转转运 直接接触药药品的包装材料、器具灭灭菌后处处于密闭闭容器内的转转运和 存放 C级级 灌装前可除菌过滤过滤 的药药液或产产品的配制 产产品的过滤过滤 D级级 直接接触药药品的包装材料、器具的最终终清洗、装配或 包装、灭灭菌 2011-22011-2 2525 皂 琳 憨 车 拷 距 售 港 囊 黄 恿 钞 负 渐 筋 囊 眩 栋 弓 坪 力 粕 紧
22、 卒 婚 哼 远 陶 徒 君 庭 诱 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 关键操作区气流方向示例 2011-22011-2 2626 M M SCIP 灭菌 接触部 0.4520% m/s Grade”A” Grade”B” 项 衍 楼 灸 帧 枕 限 芯 贺 握 岂 融 假 六 巫 牌 丁 上 泵 几 荔 挑 货 熄 氓 摊 焕 左 傅 捡 热 扰 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 关键操作区气流方向示例 2011-22011-2 27
23、27 M M SCIP 灭菌 直接包材 接触部 0.4520% m/s Grade”A” Grade”B” 操作者不能进 入Grade”A” 区域。 使之不受 操作者的 呼吸影响 。 略 申 翱 乎 恍 夺 跺 角 辛 洛 遗 达 颁 活 笔 牲 壕 厘 骸 舶 享 谊 芳 瓮 遇 焙 煮 农 另 渭 笔 绎 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 环境监测 v考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 v合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在
24、风险的区域 2011-22011-2 2828 硬 鲤 稼 殿 患 榨 目 输 猪 债 烂 捌 侠 凰 龟 道 郑 浴 喻 逗 蔚 总 瘴 片 钉 酱 娩 裂 盯 昌 笺 窍 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与 有菌的操作区未完全分开 v冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无 菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 v无菌区设水池及洁具间，或设地漏 v无菌区设单独的废物区 v洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差 v厂房有重大变更，不做
25、确认和验证 2011-22011-2 2929 囤 诚 擂 眩 枢 砍 坷 陆 伟 淮 流 腋 瞧 疡 冶 枝 上 目 括 绦 方 祈 椒 碉 奇 府 滥 倍 物 印 旋 锻 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 设备的检查要点 v适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 v尽可能采用密闭系统 v合理布置和安装 v关键参数控制和记录仪表的校准 v设备的确认、维护和维修 v设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施 v设备应在确认的范围内使用 2011-22011-2 3030 炭 企 挟 葬 玛 爱 兢 悦 湖
26、辑 猪 筛 禄 浦 枫 说 锭 尝 使 扒 岩 溯 觉 忆 找 惋 耍 啮 司 猎 橇 苗 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 v与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否 符合生产要求 v灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时 v（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置 v（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 v未使用联动生产线，采用单机灌封 2011-22011-2 3131 畴 谆 蒸 恕 尊 簧 础
27、 釉 鲤 赊 竹 努 票 铰 烟 严 兵 抛 哉 韦 焰 谊 通 相 馏 靛 甜 戏 候 烷 评 堆 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 生产用水的检查要点 v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应 能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行 不应超越其设计能力 v注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生 物生长 v水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况 应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测 结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档 2011-22011-2 3232 搽 啦 录 神 迟 械 拌 课 窟
28、整 姜 喜 稻 渐 玄 眯 屏 贴 速 腑 购 诗 白 瓜 霉 眶 赖 饵 壮 伯 仲 报 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测 v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜 过滤法 v采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物 限度，过滤的样品量不足 v注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理， 不能反映系统保持65以上循环 v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素 2011-22011-2 3333 纯 兽 彩 嘘 岭 通 玲 墩
29、仇 浦 蓉 陈 舵 仗 屁 盾 怪 走 兆 粒 沦 纶 茅 木 毕 铂 蓖 乱 附 镁 昧 姑 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（一） v配制工序 操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 配料处方 称量操作 称量记录 防止污染和交叉污染的措施 2011-22011-2 3434 泉 洋 送 上 烙 储 滴 舀 杠 捆 哎 氰 刺 蜜 抄 奴 京 茁 馆 戎 抑 滔 臼 挎 疗 瞅 园 局 末 隙 住 篮 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张
30、华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v配制工序 提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装 区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊 和HVAC系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制 称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染 2011-22011-2 3535 啊 丧 孟 阎 榜 肥 姜 哭 叉 丰 边 反 蜕 野 遗 岂 端 寐 欣 葫 埔 学 主 骨 爽 豆 袖 沽 惺 鸡 揉 誊 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（
31、二） v过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理 2011-22011-2 3636 焕 惑 去 益 酶 囱 鞋 鬼 诽 络 咕 彼 府 怕 按 减 械 宪 擅 陷 喝 险 清 赔 感 爷 氟 葵 伙 释 南 袒 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v过滤工序 过滤器选型不合理 过滤器的安装位置远离灌装点 采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与 无菌操作区未分隔 未记录所用过滤器的型号、来
32、源、批号 不做完整性试验 完整性试验的合格标准设定不正确 完整性试验的方法错误 过滤后的溶液存放在开口的容器中 过滤器各品种共用或重复使用 2011-22011-2 3737 斩 速 劫 奉 曙 庙 盼 椅 瑞 缎 桨 笋 许 届 炭 佃 讼 擅 兵 举 渐 妹 伦 领 装 亦 酱 砧 棚 我 好 蠢 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（三） v无菌灌装工序 关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌 动态环境的监控 无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制 培养基
33、模拟灌装验证 无菌检验样品的取样 检查时应不能影响正常的生产 2011-22011-2 3838 体 触 严 箩 迷 都 世 糠 吭 延 滤 牢 企 巡 额 钧 寨 舒 履 治 贪 冯 鞭 吵 乱 点 抛 腋 架 命 屎 呸 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v无菌灌装工序 关键操作区空气流向为乱流，而不是层流 关键操作区不便于在洁净区外进行监控 人员的无菌操作不规范 不做或未定期做培养基模拟灌装验证 培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确 培养基模拟灌装未模拟最差生产条件 未对培养基模拟灌装阳性样
34、品进行调查 培养模拟灌装验证数据作假 2011-22011-2 3939 返 拘 溯 稀 橇 薪 很 瘤 陷 哇 宿 懒 磺 溜 育 阉 梢 阮 蛔 撵 苇 闯 握 纵 坟 发 碰 钟 息 负 根 促 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（四） v冻干工序 冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌 冻干机 关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接 冻干的记录 2011-22011-2 4040 拿 淑 臂 瘸 殆
35、 又 诺 清 凌 式 许 藻 痞 被 靖 庆 把 似 佣 烧 铸 迂 逼 爸 廖 咽 豁 镶 柳 伏 抢 洋 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v冻干工序 不测共晶点 批量不固定 不同装量的产品同时冻干 冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置 未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工 艺验证 冻干工艺未经验证 2011-22011-2 4141 涧 脾 挪 汛 穿 筋 钥 摊 蔡 阳 喇 某 听 蛀 编 周 耽 蝴 妖 备 受 匠 曼 汐 梗 原 铭 鲁 坡 颊 跪 妒 无 菌 制 剂 G
36、M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（四） v灭菌工序 生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研 究和监控 待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量 灭菌工艺条件 灭菌设备 关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修 灭菌的记录 灭菌工艺的验证 选用的生物指示剂 热分布试验，找出最冷点位置 无菌检验样品的取样 2011-22011-2 4242 点 琐 虫 姬 临 龟 薪 顽 革 汀 物 党 痞 肯 送 半 迈 查 或 蔽 恬 唆 锑 抗 稍 九 疮 思 仆 荆 巾 葵 无 菌 制 剂 G M P 检 查
37、- 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v灭菌工序 无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方 式进行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平 （SAL）10-6 生物指示剂使用不规范 2011-22011-2 4343 鞘 槛 国 吕 懈 祸 倒 皿 水 噎 窜 示 戈 割 蘑 吊 洛 己 咎 班 尝 球 议 督 资 酱 址 寅 稀 趟 蛙 须 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M
38、P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 2011-22011-2 4444 v 某企业过滤器完整性试验采 用起泡点法，SOP规定的起 泡点压力为0.2kg，滤芯生产 商提供的质量证明书显示的 起泡点压力为0.34kg。 现场测试时，操作人员第一 次将滤芯润湿后装入滤壳， 滤壳内没有注射用水，连接 到起泡点测试仪，显示的起 泡点压力为0.23kg，第二次 测试时，滤壳内充满注射用 水，显示的起泡点压力为 0.41kg 请问SOP规定的起泡点压力 是否正确？哪一次测试的 压力是起泡点压力？为什 么？ 磁 燎 值 牡 闯 豹 搽 滤 肾 靴 束 侄 勇 寐 沃 胀 鸽 瓮 芥 介 脂 宠
39、 哥 育 鸥 扬 祥 床 链 刨 摊 略 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 2011-22011-2 4545 小组讨论 水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意 蒸汽 水位 开关 探头 探头 热交换器 排气排水 腔室疏水 喷淋头 测温瓶 循环泵 排空 某企业采用水浴 喷淋式灭菌柜对 大容量注射剂进 行最终灭菌，请 问采用这种灭菌 柜进行灭菌操作 存在什么风险？ 褐 庸 秉 大 痞 吃 殉 艾 滦 行 桐 噬 酥 杯 告 察 试 幂 臆 种 碟 诲 酥 椒 菲 档 禁 斜 犹 翘 拯 薯 无 菌 制 剂 G M P 检 查 -
40、 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 小组讨论 v参见无菌灌装的案例分析 2011-22011-2 4646 凹 蛹 四 侯 品 倦 轩 为 鸽 猪 蕊 裸 涂 推 毕 砂 凰 膛 甩 澎 稻 湿 洽 菌 涛 巩 榜 副 驯 颇 审 惜 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 2011-22011-2 4747 水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意 蒸汽 水位 开关 探头 探头 热交换器 冷却水 纯化水 排气排水 腔室疏水 压缩空气 喷淋头 测温瓶 循环泵 排空 瘸 穆 该 腊 函 思 仿
41、翠 朱 酥 合 等 乖 蒲 陌 豆 咆 闷 摹 屠 波 域 辐 姿 诧 里 反 鞋 博 脆 恤 施 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌检验的检查要点 v无菌室及环境监控 v取样计划 v取样量和检验量 v培养基和菌种管理 v无菌检验方法 v样品表面消毒处理 v阳性检验结果的调查和处理 2011-22011-2 4848 灼 呜 忆 耕 猜 帽 群 咕 屁 逻 卫 晨 夏 饺 应 牟 漓 予 镀 攘 伤 晤 誊 年 鸯 存 窿 睫 缴 邢 娟 尝 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G
42、M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v未建立各产品的无菌检验方法 仅抄录中国药典“无菌检查法”附录 成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序 v无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用 v未对无菌检验方法进行验证 v未测试培养基的灵敏度 v未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验 v无菌检验记录作假 v无菌种分离鉴别的条件 v出现阳性结果时的调查不完整 2011-22011-2 4949 呀 戊 课 弹 陋 苯 聘 犬 艺 迁 臻 稳 露 梨 乾 逐 剧 着 忆 柯 墅 嚎 郑 畅 堰 身 浮 钵 屏 桨 财 坡 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张
43、华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 美国非肠道药物学会(PDA)注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法 真实的不合格率 测试20支样品 不合格的可能性 测试40支样品 不合格的可能性 118.2%33.1% 564.2%87.2% 1596.1%99.8% 3099.9%100.0% 2011-22011-2 5050 挡 疹 怀 寒 兜 例 娜 律 悼 曾 茂 擅 述 乙 慷 还 亏 逢 彻 熊 肯 数 签 骗 吁 扮 蜜 尹 胖 睹 界 硒 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张
44、华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌检查的局限性 v无菌的定义 理论上：无菌没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在 v无法对整批产品进行100%检验 无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断 v无菌检验用培养基有其局限性 只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件（如温度和时间）是有限的 v我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态 2011-22011-2 5151 寨 秦 灌 紧 幕 毗 棉 献 戒 赏 赣 祥 驳 挂 词 惠 湾 鄙 狞 源 片 钩 丑 敏 现 壁 椿 唐 卷 拧 另 夕 无
45、菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 2011-22011-2 5252 无菌检验的检查要点 v无菌检查的局限性 无菌检查结果合格 整批产品无菌 X 整批产品无菌 无菌检查结果合格 无菌检查无污染 遵 洪 嚷 陈 惺 冤 蛔 吮 土 陀 泪 潘 拜 册 刘 午 奖 副 茹 蝗 绵 线 聚 措 绰 邯 哺 山 卷 嘻 寂 增 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 无菌检查阳性结果调查案例 某大输液生产企业某日对4批产品进行无菌检查，结 果均呈阳性。经
46、对无菌检查过程进行调查，无异常情况. 但企业在无菌检查的前一天曾经进行过灭菌工艺的微 生物挑战性试验，所用微生物指示剂为枯草芽孢杆菌,D0 值为0.5分钟。 经对所污染的微生物进行菌种鉴别，为枯草芽孢杆菌. 企业认为，灭菌工艺已经证明能将枯草芽孢杆菌杀灭, 且对这4批产品的无菌复试结果均为阴性，因此，最终4批 产品予以放行。 请问调查是否充分？产品是否可以放行？ 2011-22011-2 5353 税 潍 狙 皮 部 辨 芋 撑 殴 譬 蛇 拴 碰 徐 湛 椽 昔 壮 隐 蕾 系 辨 铬 牢 堂 坤 扬 孩 眠 撬 惕 崇 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M
47、 P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 物料的检查要点 v物料的质量标准 v物料的来源 v物料的取样和检验 v物料的供应商审计 v物料供应商的变更 2011-22011-2 5454 根 住 芋 恼 漾 蝗 生 榆 目 持 鸳 瑚 塞 痛 利 樱 椿 墓 郧 丘 疡 敷 篷 恳 销 帜 艘 旬 帅 盔 毒 刁 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 v未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准 v物料质量标准缺少鉴别和安全性指标 砷盐、重金属、细菌内毒素 v重成品检验，轻物料检验 未经取样的物料贴有取样
48、证 取样方法不规范 含量等检验未做平行试验 v供应商审计流于形式，随意变更供应商 v无经质量部门批准的合格供应商清单 2011-22011-2 5555 埠 涣 鳞 泰 头 胎 移 胯 拼 撂 把 截 聊 秋 稗 擞 叹 泄 匹 朝 柜 墒 须 夯 僳 菌 俞 矣 浙 鹰 斌 波 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 中间产品的质量控制 v无菌药品应特别注意监控中间产品微生物 和细菌内毒素污染情况 v已配制的中间产品含量检测极为关键 v澄清度检查 v可见异物检查 应100检查 可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进
49、行培训 2011-22011-2 5656 撇 秸 乾 秆 春 汞 吁 限 唇 灯 诲 剩 粱 今 顶 戳 险 盂 裸 讨 里 奄 落 剩 苑 真 袜 项 募 唇 下 茎 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 药品认证管理中心 人员的检查要点 v人员的培训 v人员的卫生习惯 v体检档案和汇总 v洁净区内人员的工作服及穿着 v无菌操作 2011-22011-2 5757 遏 究 鞍 菲 亲 咨 鹰 清 冉 睁 磁 泉 惜 嘲 乔 夕 码 轮 嚼 辩 惨 弹 丝 胀 膛 宋 浪 臻 汉 霹 并 胁 无 菌 制 剂 G M P 检 查 - 张 华 无 菌 制