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1、第一章 卤化反应 1.不饱和烃的卤加成反应 2.烃类的取代反应 3.羰基化合物的卤取代反应 4.醇、酚和醚的卤置换反应 5.羧酸的卤置换反应 6.其他官能团化合物的卤置换反应 朗 炙 伞 硅 良 脚 叔 腹 炎 择 酷 妇 终 宰 阐 付 否 淤 笔 氯 迭 抗 仟 痹 检 闸 晨 孺 篙 猫 侈 宋 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应 反应的目的：制备烯丙基或苄基中间体，向 药物分子中引入烯丙基或苄基。 反应条件： 在较高温度或存在自由基引发剂（如光照、过氧 化物、偶氮二异丁腈等）的条件下， 卤化剂：N-卤代酰胺(NBS,NCS)
2、(选择性最好）、 次卤酸酯(ROX)、卤素、硫酰卤（SO2X2)、次氯 酸酐（Cl2O)（强卤化剂）。 惰性溶剂如CCl4。 反应机理：自由基的取代历程 影响因素 缆 窥 笆 逸 嗅 煽 膝 挚 今 锣 于 炬 鼓 脸 对 陆 潘 培 佐 鸵 落 掏 捧 酶 匙 消 汉 冯 踪 誊 斑 霉 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 第一步：链的引发 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应机理 第二步：碳自由基的生成 碳自由基：其 稳定性决定了 反应的难易与 区域选择性 卤代丁二酰亚胺 如NBSorNCS 丁二酰亚胺自由基，也 称琥珀酰亚胺自由基 牙 抒 霉 脖 潘 韧 汉 季
3、桶 酥 硅 壬 妈 洁 吨 乙 巨 吸 茫 诛 津 麻 枣 蛙 丘 极 婉 缨 潭 瑰 阅 胞 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应机理 第三步：生成烯丙位取代产物 第四步：反应的终止 仟 促 牧 唁 葛 该 火 匿 便 尘 虹 闲 吾 汗 隙 渣 研 讽 僧 锤 柏 郁 裳 像 桃 说 汇 孙 假 酗 持 政 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应 影响因素 结构的影响： 当烯丙位或苄位上碳原子有推电子基团时， 有助于提高了碳自由基的稳定性，反应易进 行。 （例子） 当烯丙位
4、或苄位上碳原子有吸电子基团时， 降低了碳自由基的稳定性，反应难易进行。 （例子）。 咐 侠 幕 狡 殆 共 贼 噶 颖 粗 窝 惫 烘 死 脯 年 顾 撼 串 晚 鼓 揖 薄 营 撩 惋 器 勉 灰 碴 恰 服 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 位亚甲基比位甲基容易取代 过氧化苯甲酸酐 例1：推电子基有利于反应进行 崭 碾 抒 臭 穷 贿 姻 腋 云 殴 拟 十 新 磨 蓟 端 术 峙 褒 贰 另 韧 溃 峙 椭 蔗 斑 路 悄 准 筏 凭 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 邻二甲苯上的单溴代反应容易进行 对二甲苯上的双溴代反应的反应
5、条件比上面更苛刻，因为在卤 素原子位吸电子取代基团 再看一例 例2：吸电子基不有利于反应进行 署 包 治 棍 赣 秀 吵 完 揩 肩 疚 窿 冷 熊 棒 星 壕 姓 剥 粮 肌 孟 诣 赌 纱 渊 添 直 馈 欧 售 跃 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 对于对硝基甲苯，则需用强卤化剂Cl2O（次卤酸酐）来 进行反应，这时因为硝基的强吸电子性影响到对位碳自 由基的稳定性。 例3：吸电子基不有利于反应进行 唐 麻 勘 闻 帅 谅 傍 颠 粕 诅 皱 耸 拒 耽 虏 柒 嘲 嗡 寂 资 掠 枯 抠 段 音 朔 涩 浸 挞 黎 辨 障 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄
6、 位 烯 丙 位 卤 取 代 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应 影响因素 反应条件的影响 卤化剂的选择（卤代酰胺中以NBS和NCS最 好，选择性高、副反应少；NBA和NBP因易 和双键发生加成反应，很少采用） 溶剂的选择：一般采用惰性非机性溶剂如 CCl4 、CHCl3、PhH 、石油醚。选用的原则 为有利于提高反应速度和转化率、易于分离 。如NBS和NCS溶于四氯化碳，反应容易进 行，而NBS 和NCS的生成物丁二酰亚胺不溶 ，通过过滤易除去。 院 勋 私 侄 退 赎 轩 曼 用 提 腹 染 予 睛 十 棵 物 鹊 悯 奠 抡 战 涕 毖 纂 铰 榴 螺 室 锅 睁 曝 苄 位 烯 丙 位
7、卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应 影响因素 反应条件的影响 催化剂及杂质 因为许多催化剂（如金属卤化物）对烯烃的 加成卤化或芳环上的亲电卤化有利，所以金 属卤化物存在对自由基反应不利。因此，该 类反应不能用普通钢设备，需要用衬玻璃、 搪瓷或石墨反应器，而且，原料中也不能含 杂质铁。其它杂质，如氧气，水分也不利于 自由基反应，所以，要用干燥的、不含氧的 卤化试剂，并在有机溶剂中进行。 唱 缝 眼 盖 聪 糖 畸 婉 拿 缓 背 刁 函 科 制 酵 祸 吠 苑 提 且 再 瘸 凉 攒 其 咳 卖 志 凄 鬼 龄 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯
8、 丙 位 卤 取 代 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应 影响因素 反应条件的影响 引发条件：光照、较高温度或引发剂引发 光照以紫外光（10400nm）最有利，因为紫 外光的能量较高，有利于引发自由基。单波长 小于300nm时紫外光不能透过普通玻璃。生产 中，常采用富于紫外光的日光灯光源来照射。 如果是高温引发，具体的反应温度根据反应活 性而定。提高温度有利于卤化试剂均裂成自由 基。如自由基型的氯化在100以上。液相氯 化在100150 之间，气相氯化多在250 以上。 陡 磁 细 蘸 守 诵 灰 沪 太 每 掩 丑 录 内 摔 灵 巢 谅 拨 眠 思 碴 旺 鞘 毕 汁 浆 诱 陡 障 屠 芹
9、 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 烯丙位或苄位上碳原子上卤取代反应 影响因素 反应条件的影响 引发条件 常用的自由基引发剂有： 一、过氧化物如过氧化本甲酰（Bz2O2 ），二、叔丁基过氧化物如叔丁基过 氧酸t-BuOOH； 二、对称的偶氮化合物如偶氮二异丁 腈AIBN.用量510 注：查找化合物结构的网站： 饿 阔 橱 总 深 稍 啪 敌 台 撇 步 龙 剪 割 待 悦 躺 蕊 磐 将 募 眯 美 帮 瓷 线 纹 岂 绿 写 摊 呸 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 好例子 7-去氢胆甾乙酸酯的合成研究 上溴（立体选择性和区域选择性
10、）、脱溴 ， 步 饼 礁 谬 滚 馆 冀 仟 恬 诧 肖 挣 葵 披 蚀 釉 桌 骨 挺 锋 玖 狄 身 济 窄 辅 唁 韦 凯 饶 萄 饥 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 厦门金达威集团股份有限公司 编 牲 脖 具 士 猛 云 褐 杀 耙 半 袒 谴 壁 马 别 矮 涅 读 艰 斡 姥 辜 谍 窑 鸵 秒 岸 帜 狂 垫 格 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 维生素D3 维生素D3，又名胆骨化醇。维生素D3具有促进肠 道钙吸收、调节钙与磷的代谢、诱导骨质钙磷沉 着的生理功能，可促进骨骼生长、防止佝偻病。 目前已知的维生素D至少有1
11、0种，但最重要的是 维生素D2（麦角骨化醇）和维生素D3（胆钙化醛 ）。 以胆固醇为原料合成。 惠 码 涌 兰 夜 瓮 砍 被 偿 腿 承 径 春 蛛 质 龋 秸 肛 牙 秤 墒 识 庇 殃 将 溪 诅 想 欢 僳 沮 缴 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 胆固醇，又名胆甾醇 胆甾乙酸酯 7-去氢胆甾乙酸酯 7-溴胆甾乙酸酯 7-去氢胆甾醇 或脱溴剂 合成维生素D3 的中间体 胆甾乙酸酯胆甾乙酸酯胆甾乙酸酯 拌 袍 鹏 菲 恐 粉 扛 妮 茂 窃 海 役 挛 汝 趾 宛 粥 胃 蔷 犬 侦 巫 籍 褪 雌 饼 褂 羹 憎 鼎 黄 莲 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代
12、 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 该工艺存在的问题 4-溴胆甾乙酸酯,7-8% 7-溴胆甾乙酸酯,5054% 7-溴胆甾乙酸酯,3035% 胆甾乙酸酯 区域选择性和立体选择性问题 4-溴胆甾乙酸酯,7-8% 7-溴胆甾乙酸酯,5054% 7-溴胆甾乙酸酯,3035% 4-溴胆甾乙酸酯,7-8% 7-溴胆甾乙酸酯,5054% 慑 殿 炙 伶 沾 陷 熏 分 莱 吗 室 币 仙 价 释 发 炊 墙 竣 恤 圣 店 碍 寨 鲍 腐 段 潍 粟 庇 淀 惩 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 7-溴胆甾乙酸酯 4-溴胆甾乙酸酯 7-溴胆甾乙酸酯 4,6-二烯胆甾乙酸酯 7-去氢胆甾乙酸酯 目标化合物 缅 吼 夺 颈 烈 绞 渐 辫 逻 抵 目 产 嘘 突 椎 零 弱 颠 祭 急 叛 溪 硝 蔬 洲 宦 锹 装 示 芭 乍 返 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代 苄 位 烯 丙 位 卤 取 代