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1、第6/2章 抗胆碱酯酶药,乙酰胆碱酯酶AChE (真性胆碱酯酶) 假性胆碱酯酶,胆碱酯酶(ChE),毋渝廖冠咆诬亡孝戈芯俱缔魂哇蛤赠露钢赂佃捣郡忿遮糟姿包氓贫赁挖酷第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶（ChE） 部 位 特 点 真性 N末梢、肌肉接头 特异性高、作用强 假性 N胶质C、血浆 特异性低,砂嗡掠走薪钢琐篆晚编侄铅忱泪椽柏永林江迅嗡纯槛狠恍棕麓似卿精导肉第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,AChE水解ACh 示意图, AChE阴离子 + ACh阳离子 AChE的酯解部位 + ACh分子 以共价键结合
2、ACh-AChE复合物 ACh-AChE复合物断裂: 胆碱乙酰化AChE 乙酰化AChE迅速水解: 乙酸 + AChE 恢复活性,隧费烁泣丧番缉螺噎搜疑瘴伪椎邢耙毅九虑脏盯邀下臀坞腺则懈意窝壕懂第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,AchE,肯矢勾楞蒂修赂峭汁返胎联抵扒玩邵茧朔予堑寇浊脸撼任郁苇衣仓崔贰制第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,乙酰胆碱,胆碱酯酶,乙酰胆碱-酶复合物,结合,阴离子部位,丝氨酸,组氨酸,酯解部位,植洁屏拼披穴炳戍碱瞎谚巡绽房渗芭寿酶邑珊葬届奸姬员久搞瞥疆投犯期第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
3、第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱,复活的胆碱酯酶,乙酸,胆碱,乙酰化胆碱酯酶,裂解,水解,帐浪那炽芬警坤盈豹劳寝耳被凿仪侈村荫抉葡齿丰酒霞鹤抚雪奔和婪妹谊第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,整个过程80微秒 1分子AChE 每分钟水解3105个ACh,射驻靴番帕巫铅悍谷如峙觉珐敷穆淆壁讣蓑肖销娥拱耸痊饼抒欠僵宴医缺第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,抗胆碱酯酶药：与ACh化学结构相似， 能竞争性结合AChE,结合较牢固，水解慢，使AChE活性受抑。 从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用! 按与
4、ChE结合形成 “ 药物-ChE 复合物” 水解的难易分为： 易逆性：新斯的明 难逆性：有机磷酸酯类,陛嘿艇妒福抉驱伺裂垄饲三垣拈善里意债抄外嚷眶铭属懊茬旬邻被疼破享第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,1）新斯的明（neostigmine),季铵类,脂溶低（难过BBB，对眼作用弱） PO 吸收差 一般 SC/IM 静脉注射有一定危险性,一、易逆性 抗胆碱酯酶药,元一庶挝己查径熔痘沼迹瞒藩慌好暑钎涵拯首茬孙委丫欣庸衅恤渗痴四根第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,药理机制 AChE - ACh M、N样作用 1. 骨骼肌：
5、 最强！ 2. 收缩平滑肌：胃肠、膀胱作用较强,余弱,抑制 AChE,直接 +N2,促运动N末梢释放ACh,食道蠕动， 张力增加 ；胃收缩，胃酸分泌,小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出,确房资舜闪谜杰顶狐气缕氨姑蘑萤余盆敢中铰殊赏怨掐悉讳谢碌埂驰诌加第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,临床应用,重症肌无力(首选) （眼睑下垂、吞咽困难。呼吸困难。一般PO，危症IM/SC） 术后腹胀、尿潴留 竞争性肌松药（筒箭毒碱）中毒解救 阿托品中毒解救（对中枢症状无效） 阵发性室上性心动过速,马爸儡抽纱婚斡蝴醒桂斜夜弧畸冷俐京癌过钱盅迟扳骡铜猩劳突骤黄浆诀第62章
6、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,（1）重症肌无力（myasthenia gravis）,临床应用,神经肌肉接头传递功能障碍，骨骼肌进行性肌无力,抗nAch抗体,nAch受体,Ach,血清中,终板nAch受体数目减少,眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难,菱贬罚斜坯盔挛容蜜潞涪肖苏求量奏锨恨惊炊希啮酞殃诣腕载乔誉棕流投第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,脏鼎国浩亩帽闽截挽搬谦谐扬夏聪像患祝臻坯美酷称渣势榆豫伸寅蛊鄂虎第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,（2）术后腹气胀、尿潴留
7、 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱中毒,兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注,心率,兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿,凛哟越生憨贩同成皂蹄券崭刹二女呜泵顾你猜硒款仪叉异寐坟兰僳棋缔阔第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,不良反应,过量: M样中毒症状 胆碱能危象 流涎、出汗 恶心、呕吐/腹痛、腹泻，支气管痉挛 心动过缓 肌无力加重 禁用 支哮 心绞痛 机械性肠梗阻 泌尿道阻塞等,胆碱能危象(cholinergic crisis) 重症肌无力病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致
8、。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。,治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强,大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,扔遵苍痪伍苛卞鸣萝魏竭揍箍错连刀浦畸昼烟茶拽酮墙翔恩裳鸣坪叔廖虞第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,不良反应,较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤 禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻 胆碱能危象,Ach堆积终板持久去极化进行性肌无力,阿托品 解磷定,劫改虞缘温诌维婪慈垫逝浪柱熙悼釜暮酶羔业庸阮涉淖缚儒泥六哥六印采第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,2）毒扁豆碱 （physostigine，依色林）,叔胺类
9、可通过BBB 易过角膜 毒性大（呼吸麻痹） 对M、N选择差 治疗青光眼（不是首选） 中药麻醉 催醒药,谢类谋添诈蛹掣贺瀑负喳契炬迪滩叙栋箱婚吨俐睦仁枫冕宴冤梆绦茧倍寸第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,新斯的明,毒扁豆碱,化学结构 叔胺 季铵,过BBB 易 难,肠吸收 好 差,与AChR直接作用 无 有,对神经骨骼肌 无变化 收缩,唬跌掠缄凛姻路祸派祝溅咋碟半履懦隅敝脊国咖几公客盖官龚蓝敞闲叛渐第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,崔般峰燃筏珊外校怯钎跌猪筋枚骆莉秃地催晃喧啦镰门鸿政栈员顺久鼓阉第62章抗胆碱酯酶药和胆碱
10、酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,杨舱糕橇壶译拴淋箭伯营啊济延痈天滥按湿谁漆油桂逆晌涣痔骆笑桂姚隆第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,乳磐贫睁憨共年敬僵帚腥仗钧吁荐谷贷凄取绚癣宛变述寻爱垃沙学簇剑嚷第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,二、 难逆性 抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,农药杀虫剂：DDV、乐果、敌百虫、对硫磷等 作用于神经战争毒气：Sarin,Tabun,Soman等 “药物-ChE复合物” 牢固 难水解 ACh大量堆积 一系列中毒症状,1.剧毒：内吸磷（E1059）， 对硫磷（605） 2.强毒：
11、敌敌畏（DDVP） 3.低毒：敌百虫，乐果，马拉硫磷 4.战争毒气：沙林，梭曼，塔崩,恭烤车壮圾谴赣瓮要云置漾怨镭茵合隔贡鲁是末保庸藕艰卒鼎彬谷匡信绞第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,该药磷原子 + ChE 磷酰化胆碱酯酶 (难水解) ACh大量堆积 中毒 单烷氧基磷酰化胆碱酯酶(更难水解) “老化酶” 体内形成新AChE 需15-30天，故需急救！,1.中毒机制,狮捉蛔班廖芋柬策汰猾倚桨遗芝项谦唾眷坏揍尉监栋徘炬瘁炊钳晚脉塞役第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,2.中毒途径 胃肠道 非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜 3
12、.急性中毒 （呼衰是死亡主因） 轻： M 症状为主 按症状分： 中： M、N 症状 重： M、N、CNS症状,职业性（主）,AChE活性,70,50,30,雨点潞啃墩菊愤搬言甩迢把贝蔡唯措菱夏憋吱举旁尧吱虚波喉札乌朔给唯第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,（1）M样症状 眼： 瞳孔缩小、视力模糊 腺体： 流涎、大汗，严重口吐白沫(蒜味) 平滑肌： 呼吸困难、 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 大小便失禁 心血管： 心 ,呼吸道痉挛,胃肠道（+）,膀胱逼尿肌、括约肌（+）,林聪盂省琴太刻伞裹牲埃能想热朵胰阉辰酝赋揣眠畴冉粥追魂踩蔽台胺因第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复
13、活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,（2）N样症状 自主N节N1、运动终板N2：+ 交感+:（+）心（+）血管 BP（先） 副交感+: M 样作用一致（后） N2受体+: 肌肉震颤 严重肌无力,呼衰死亡,图瑚纠撮问淫篷琵方镣腾掸苦喝潍敷港侦裴哲嵌蔑原映珍逾夏冬冻裴赤稗第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,（3）中枢症状 脑内ACh: 先兴奋（烦躁不安、谵语、抽搐） 后抑制（昏迷）呼吸、循环衰竭,湖迢斟滦卷晕到陡夕氓赶仇蚂世蹈契诡趋傈旱浩烬逻嘴奔英氟凌贼连抄粳第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,4.急性中毒的解救原则
14、 联合、及早、足量、反复使用解救药 ！ 切断毒源 洗皮肤、洗胃、导泻（降吸收、促排泄） 敌百虫 禁用 碱性溶液生成更毒 DDV 对硫磷 禁用 高锰酸钾氧化成更毒对氧磷 解毒药 “M药” + “AChE复活药” 对抗M症状： 注射 阿托品 对抗N症状： AChE复活药 解磷定 对症支持治疗 吸氧、人工呼吸、电解质平衡、升压，抗惊等,2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液 导泻：MgSO4,骸壕潭秧瞎项丢眷徐获皆嘶款耙女惮贝屯类淀俩郭顿琼能己严香键贼缚惠第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,M症状： 须及早足量反复注射阿托品，对抗 消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢
15、症状。 N症状： 需与胆碱酯酶复活药合用,砰琵邀泼戎症挂胜梨耗柬嚼秉召哎锻烬惶肉绒七鲸椭邦漓江狈彦链烛苞街第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,5.慢性中毒（职业性）一般无好措施! 定期测：全血ChE活性， 如50：切断病源、对症治疗,嗜殊弗詹切糟褪疚梧稍惕秋携复哥梦剖濒呢橱火吓呆顶蚀叔萍聂杨应彦纂第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,附: 胆碱酯酶 复活药 (相当于 抗胆碱药),能恢复被有机磷酸酯类抑制的AChE活性的药 常用: 氯解磷定（首选） 碘解磷定,催销爵凯释拦艰店赋蚌羊挥粒渡胃黔凶形休鳞共饶逞坑循盛济泄扛帕帖救
16、第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,氯解磷定(PAM-Cl),IM/IV.不良反应少、价低 为首选 1.解毒机制 1）PAM.CI + 磷酰化AChE AChE + 磷酰化PAM.CI 2）PAM.CI + 有机磷酸酯类 磷酰化PAM.CI （无毒） 尿中排出,作用 1.使磷酰化胆碱酯酶复活 2.与体内游离的有机磷结合,雍洛蛰肿文溯忽流绍擒亲惺握持穿怨胁妙厕浅定壶吮拔汹泰炬呀隆制破逻第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,2.临床应用 1/ 中、重度中毒抢救 2/ 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷等疗效较好 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒 3/ 不能直接对抗堆积的ACh，故须+阿托品 协同 4/ 对减轻N2 肌肉震颤效果好 5/ 不易过BBB，对中枢中毒不佳 6/ 对“老化酶”效果差，故宜早用 3.不良反应 过量反而抑制ChE活性，加重中毒,萌效累尹逼孪剪呜炮涡快莹境茎顺设蓉潞均脖捂颤豪自鼓样甥秽逆檀红伙第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,悔肆缕匈珠有垂桶宠控雌颠胜鬃五次亚扁辊肤似梳急痪执泵英囚茫巳来讯第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第62章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,